Алармины эндогенные активаторы воспаления и врожденного иммунитета

Б. В. Пинегин, М. И. Карсонова

ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, ГОУ ВПО
ММА им. И. М. Сеченова Росздрава

Информация для
контакта:

Пинегин Борис Владимирович — д-р мед. наук, проф., засл. врач РФ,
лауреат премии правительства РФ, зав. отд. иммунодиагностики и
иммунокоррекции; e-mail:bvpinegin@yandex.ru

АЛАРМИНЫ — ЭНДОГЕННЫЕ АКТИВАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

ЛИТЕРАТУРА1. Будихина А. С., Пинегин Б. В.
α-Дефенсины — антимикробные пептиды
нейтрофилов: свойства и функции // Иммунология. — 2008. — № 5. — С. 317—320.

2. Кетлинский
С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. — СПб., 2008.

3. Маянский
А. Н., Маянский Н. А. Поздний цитокин HMGB1: медиаторные функции и
перспективы // Иммунология. — 2009. — № 4. — С. 232—237.

4. Хаитов Р. М.,
Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Роль паттернраспознающих рецепторов во
врожденном и адаптивном иммунитете // Иммунология. — 2009. — № 1. —
С. 66—76.

5. Anderson U.,
Wang H., Palmblad K. et al. High mobility group 1 protein (HMG-1)
stimulates proinflammotory cytokine synthesis in human monocytes // J. Exp.
Med. — 2000. — Vol. 192. — P. 565—570.

6. Aruffo A.,
Stamenkovic I., Melnick M. et al. CD44 is principal cell surface
receptor for hyaluronate // Cell. — 1990. — Vol. 61. — P. 1303—1313.

7. Bals R.,
Wilson J. M. Cathelicidins-a family of multifunctional antimicrobial
peptides // Cell. Mol. Life Sci. — 2003. — Vol. 60. — P. 711—720.

8. Bartling B.,
Hofmann H. S., Weigle B. et al. Down-regulation of the receptors for
advanced glycation end-products (RAGE) supports non-small cell lung
carcinoma // Carcinogenesis. — 2005. — Vol. 26. — P. 293—301.

9. Berg S.
Hyaluronan turnover in relation to infection and sepsis // J. Intern. Med. —
1997. — Vol. 232. — P. 73—77.

10. Bianchi M. E.
DAMPs, PAPMs and alarmins: all we need to know about danger // J.
Leukocyte. Biol. — 2007. — Vol. 81. — P. 1—5.

11. Boulangar E.,
Wautier M. P., Wautier J. L. et al. AGEs bind to mesothelial cells via
RAGE and stimulate VCAM-1 expression // Kidney Int. — 2002. — Vol. 61. —
P. 148—156.

12. Cassel S. L.,
Eisenbarth S. C., Lyer S. S. et al. The Nalp3 inflammasome is essential
for the development of silicosis // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2008. —
Vol. 15. — P. 9035—9040.

13. Cassel S. L.,
Joly S., Sutterwala F. S. The NLRP3 inflammasome: A sensor of immune
danger signals // Semin. Immunol. — 2009. — Vol. 21. — P. 194—198.

14. Chen W.,
Syldath U., Bellmann K. et al. Human 60 kD heat shock protein: a danger
signal to the innate immune system // J. Immunol. — 1999. — Vol. 162. —
P. 3212—3219.

15. Chen X., Tao
Q., Zhang I., Gao X. Tumor cell membrane-bound heat shock protein 70
elicits antitumor immunity // Immunol. Lett. — 2002. — Vol. 84. — P. 81—87.

16. Chavakis T.,
Bierhaus A., Al-Fakhri N. et al. The pattern recognition receptor (RAGE)
is a counter receptor for leukocyte integrins: a novel pathway for
inflammation and recruitment // J. Exp. Med. — 2003. — Vol. 198. —
P. 1507—1515.

17. Chavakis E.,
Hain A., Vinci M. et al. High-mobility group box 1 activates
integrin-dependent homing of endothelial progenitor cells // Circ. Res. —
2007. — Vol. 100. — P. 204—212.

18. De Mori R.,
Straino S., Di Carlo A. et al. Multiple effects of high mobility group
box protein 1 in skeletal muscle regeneration // Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol. — 2007. — Vol. 27. — P. 2377—2383.

19. De la Rossa
G., Yang D., Tewary P. et al. Lactoferrin acts as an alarmin to promote
the recruitment and activation of APCs and antigen-specific immune responses
// J. Immunol. — 2008. — Vol. 180. — P. 6868—6876.

20. Dinarello
C. A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1
family // Annu. Rev. Immunol. — 2009. — Vol. 27. — P. 519—550.

21. Dobaczewski
M., Gonzalez-Quesada C., Frangogiannis N. G. The extracellular matrix as
a modulator of the inflammatory and reparative response following myocardial
infarction // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2009. — Jul 23. in print.

22. Dostert C.,
Petrilli V., van Bruggen R. et al. Innate immune activation through
Nalp3 inflammasome sensing of asbestos and silica // Science. — 2008. —
Vol. 320. — P. 674—677.

23. Dostert C.,
Petrilli V., Van Bruggen R. et al. Innate immune activation through
Nalp3 inflammasone sensing of asbestos and silica // Science. — 2008. —
Vol. 320. — P. 674—677.

24. Duncan J. A.,
Bergstralh D. T., Wang Y. et al. Cryopyrin/NALP3 binds ATP/dATP, is an
ATPase, and requires ATP binding to mediate inflammatory signaling // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — Vol. 104. — P. 8041—8046.

25. Eisenbarth
S. C., Colegio O. R., O’Connor W. et al. Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants //
Nature. — 2008. — Vol. 453. — P. 1122—1126.

26. Ehrchen
J. M., Sunderkotter C., Foell D. et al. The endogenous Toll-like
receptor 4 agonist S100A8/S100A9 (calprotectin) as innate amplifier,
autoimmunity, and cancer // J. Leukocyte Biol. — 2009. — Vol. 86. —
P. 557—566.

27. Elssner S.,
Duncan M., Gavrilin M., Wewers M. D. A novel P2X7 receptor activator,
the human cathelicidin-derived peptide LL37, induces IL-1β
processing and release // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172. — P. 4987—4994.

28. Faustin B.,
Lartigue L., Bruey J.-M. et al. Reconstituted NALP1 inflammasome reveals
two-step mechanism of caspase-1 activation // Mol. Cell. — 2007. — Vol. 25.
— P. 713—724.

29. Germani A.,
Limana F., Capogrossi M. C. Pivitol advance: High mobility group box 1
protein — a cytokine with a role in cardiac repair // J. Leukocyte Biol. —
2006. — Vol. 81. — P. 41—45.

30.
Goldbach-Mansky R., Kastner D. L. Autoinflammation: the prominent role
of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implication for common
illnesses // J. Allergy Clin. Immunol. — 2009. — Vol. 124. — P. 1141—1149.

31. Goova M. T.,
Li J., Kislinger T. et al. Blockade of receptor for advanced glycation
end products restores effective wound healing in diabetic mice // Am. J.
Pathol. — 2001. — Vol. 159. — P. 513—525.

32. Habich C.,
Kempe K., van Der Zee R. et al. Heat shock protein 60: specific binding
of lipopolysaccharide // J. Immunol. — 2005. — Vol. 174. — P. 1298—1305.

33. Halle A.,
Hornung V., Petzold C. C. et al. The NALP3 inflammasomeis involved in
the innate immune response to amyloid-β
// Nat. Immunol. — 2008. — Vol. 9. — P. 857—865.

34. Herr C.,
Shaykiev R., Bals R. The role of cathelicidin and defensins in pulmonary
inflammatory diseases // Expert Opin. Biol. Ther. — 2007. — Vol. 7. —
P. 1449—1461.

35. Hori O., Yan
S. D., Ogawa S. et al. The receptor of advanced glycation end products
(RAGE) is a cellular binding site for amphoterin // J. Biol. Chem. — 1995. —
Vol. 270. — P. 25752— 25761.

36. Hudson B. I.,
Carter A. M., Harja E. et al. Identification, classification, and
expression of RAGE gene splice variants // FASEB J. — 2008. — Vol. 22. —
P. 1572—1580.

37. Jaattela M.
Heat shock proteins as cellular lifeguards // Ann. Med. — 1999. —
Vol. 31. — P. 261—271.

38. Janeway C. A.
Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology //
Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. — 1989. — Vol. 54, Pt 1. — P. 1—13.

39. Jiang D.,
Liang J., Fan J. et al. Regulation of lung injuri and repair by
Toll-like receptors and hyaluronan // Nat. Med. — 2005. — Vol. 11. —
P. 1173—1179.

40. Kahlenberg
J. M., Dubyak G. R. Mechanisms of caspase-1 activation by P2X7
receptor-mediated K+ release // Am. J. Physiol. Cell Physiol. —
2004. — Vol. 286. — P. 1100—1108.

41. Kandler K.
et al. The anti-microbial peptide LL-37 inhibits the activation of
dendritic cells by TLR ligands // Int. Immunol. — 2006. — Vol. 18. —
P. 1729—1736.

42. Kanneganti
T.-D., Lamkanfi M., Kim Y.-G. et al. Pannexin-1-mediated recognition of
bacterial molecules activates the cryopyrin inflammosome independent of
Toll-like receptor singaling // Immunity. — 2007. — Vol. 26. — P. 433—443.

43. Kicic A.,
Hallstrand T. S., Sutanto E. N. et al. Decreased fibronectin production
significantly contributes to dysregulated repair of asthmatic epithelium //
Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2010 Jan 28. in print.

44. Khakh B. S.,
North R. A. P2X7 receptors as cell-surface ATP sensors in health and
disease // Nature. — 2006. — Vol. 442. — P. 527—532.

45. Kono H., Rock
K. L. How dying cells alert the immune system to danger // Annu. Rev.
Immun. — 2008. — Vol. 8. — P. 279— 289.

46. Lande R.,
Gregorio J., Facchinetti V. et al. Plasmacytoid dendritic cells sense
self-DNA coupled with antimicrobial peptide // Nature. — 2007. — Vol. 449. —
P. 564—569.

47. Lasarte
J. J., Casares N., Gorraiz M. et al. The extra domain A from fibronectin
targets antigen to TLR-4 expressing cells and induces cytotoxic T cell
responce in vivo // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178. — P. 748—756.

48. Lee L.-H.,
Jun H.-K., Lee H.-R. et al. Antibacterial and lipopolysaccharide
(LPS)-neutralising activity of human cationic antimicrobial peptides against
periodontopathogens // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2010. — Vol. 35. —
P. 138—145.

49. Li Z.,
Menoret A., Srivastova P. Roles of heat-shock proteins in antigen
presentation and cross-presentation // Curr. Opin. Immunol. — 2002. —
Vol. 14. — P. 45—51.

50. Lim S. Y.,
Raftery M. J., Goyette J. et al. Oxidative modifications of S100
proteins: functional regulation by redox // J. Leukocyte Biol. — 2009. —
Vol. 86. — P. 4577—4587.

51. Liu B., Dai
J., Zheng H. et al. Cell surface expression of an endoplasmic reticulum
resident heat shock protein gp96 triggers MyD88-dependent systemic
autoimmune disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100. —
P. 15824—15829.

52. Lotze M. T.,
Zeh H. J., Rubarrelli A. et al. The grateful death damage-associated
molecular pattern molecules and reduction/ oxidation regulate immunity //
Immunol. Rev. — 2007. — Vol. 220. — P. 60—81.

53. Lu C., Wang
A., Wang L. et al. Nucleotide binding to CARD12 and its role in
CARD12-mediated caspase-1 activation // Biochem. Biophys. Res. Commun. —
2005. — Vol. 331. — P. 1114—1119.

54.
Maillard-Lefebre H., Boulanger E., Daroux M. et al. Soluble receptor for
advanced glycation end products: a new biomarker in diagnosis and prognosis
in chronic inflammatory disease // Rheumatology. — 2009. — Vol. 48. —
P. 1190—1196.

55. Marina-Garcia
N., Franchi L., Kim Y.-G. et al. Pannexin-1-mediated intracellular
delivery of muramyl dipeptide induces caspase-1 activation via
cryopyrin/NLRP3 independently of NOD2 // J. Immunol. — 2008. — Vol. 180. —
P. 4050—4057.

56. Martinon F.,
Petrilli V., Major A. et al. Gout-associated uric acid crystals activate
NALP3 inflammasome // Nature. — 2006. — Vol. 440. — P. 237—241.

57. Martinon F.,
Mayor A., Tschopp J. The inflammasomes: guardians of the body // Annu.
Rev. Immunol. — 2009. — Vol. 27. — P. 229—265.

58. Matzinger P.
Tolerance, danger, and the extended family // Annu. Rev. Immunol. —
1994. — Vol. 12. — P. 991—1045.

59. Matzinger P.
The danger model: a renewed sense of self // Science. — 2002. —
Vol. 296. — P. 301—305.

60. Mayor A.,
Martinon F., De Smedt A. et al. A critical function of SGT1 and HSP90 in
inflammasome activity links mammalian and plant innate immune responses //
Nat. Immunol. — 2007. — Vol. 8. — P. 497—503.

61. Medzhitov R.
Recognition of microorganisms and activation of the immune response //
Nature. — 2007. — Vol. 449. — P. 819—826.

62. Meissner F.,
Molawi K., Zychlinsky A. Superoxide dismutase 1 regulate caspase-1 and
endotoxic shock // Nat. Immunol. — 2008. — Vol. 9. — P. 866—872.

63. Messmer D.,
Yang H., Telusma G. et al. High mobility group Box 1 protein: an
endogenous signal for dendritic cell maturation and TH1 polarization // J.
Immunol. — 2004. — Vol. 173. — P. 307—313.

64. Murakami M.,
Lopez-Garcia B., Braff M. et al. Postsecretory processing generates
multiple cathelicidins for enhanced topical antimicrobial defense // J.
Immunol. — 2004. — Vol. 172. — P. 3070—3077.

65. Muro A. F.,
Chauhan A. K., Gajovic S. et al. Regulated splicing of the fibronectin
EDA exon is essential for proper skin wound healing ad normal lifespan // J.
Cell Biol. — 2003. — Vol. 162. — P. 149—160.

66. Nagaoka I.,
Tamura H., Hirata M. An antimicrobial cathelicudin peptide, human
CAP18/LL37, suppresses neutrophil apoptosis via the activation of
formyl-peptide receptor-like 1 and P2X7 // J. Immunol. — 2006. — Vol. 176. —
P. 3044—3052.

67. Newton R. A.,
Hogg N. The human S100 protein MRP-14 is a novel activator of the
β2 integrin Mac-1 on neutrophils // J.
Immunol. — 1998. — Vol. 160. — P. 1427—1435.

68. Nice T. J.,
Coscoy L., Raulet D. H. Posttranslational regulation of the NKG2D ligand
Mult1 in response to cell stress // J. Exp. Med. — 2009. — Vol. 206. —
P. 287—298.

69. Nijnik A.,
Pistolic J., Wyatt A. et al. Human cathelicidin peptide LL-37 modulates
the effects of IFN-γ on APCs // J.
Immunol. — 2009. — Vol. 183. — P. 5788—5798.

70. Noble P. W.,
McKee C. M., Cowman M., Shin H. S. Hyaluronan fragments activate an
NF-kB/I-kBα autoregulatory loop in
murine macrophages // J. Exp. Med. — 1996. — Vol. 183. — P. 2373—2378.

71. Okamura Y.,
Watari M., Jerud E. S. et al. The extra domain A of fibronectin
activates Toll-receptors 4 // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. —
P. 10229—10233.

72. Oppenheim
J. J., Yang D. Alarmins: chemotactic activators of immune responses //
Curr. Opin. Immunol. — 2005. — Vol. 17. — P. 359—366.

73. Pedra
J. H. F., Cassel S. L., Sutterwalla F. S. Sensing pathogens and danger
signals by the inflammasome // Curr. Opin. Immunol. — 2009. — Vol. 21. —
P. 10—16.

74. Pelegrin P.,
Surprenant A. Pannexin-1 mediates large pore formation and interleukin-1
beta release by the ATP gated P2X7 receptors // EMBO J. — 2006. — Vol. 25. —
P. 5071—5082.

75. Petrilli V.,
Papin S., Dostert C. et al. Activation of the NALP3 inflammasomes is
triggered by low intracellular potassium concentration // Cell Death Differ.
— 2007. — Vol. 14. — P. 1583— 1589.

76. Prudovsky I.,
Tarantini F., Landriscina M. et al. Secretion without Goldgi // J. Cell
Biochem. — 2008. — Vol. 103. — P. 1327— 1343.

77. Pulai J. I.,
Chen H., Im H. J. et al. NF-kappa B mediates the stimulation of cytokine
and chemokine expression by human articular chondrocytes in response to
fibronectin fragments // J. Immunol. — 2005. — Vol. 174. — P. 5781—5788.

78. Rakoff-Nahoum
S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Recognition of commensal
microflora by TOLL-like receptors is required for intestinal homeostasis //
Cell. — 2004. — Vol. 118. — P. 229—241.

79. Robinson
M. J., Tessier P., Poulsom R., Hogg N. The S100 family heterodimer,
MPR-8/14, binds with high affinity to heparin and heparin sulfate
glycosaminoglycans on endothelial cells // J. Biol. Chem. — 2002. —
Vol. 277. — P. 3658—3665.

80. Rock K. L.,
Kono H. The inflammatory response to cell death // Annu. Rev. Pathol. —
2008. — Vol. 3. — P. 99—126.

81. Rosenberg
H. F., Demachowske J. B. Eosinophils, eosinophil ribonucleses, and their
role in host defense against respiratory virus pathogens // J. Leukocyte
Biol. — 2001. — Vol. 70. — P. 691—698.

82. Rosenberg
H. F. Eosinophil-derived neurotoxin/RNase 2: connecting the past, the
present and the future // Curr. Pharmaceut. Biotechnol. — 2008. — Vol. 9. —
P. 135—140.

83. Scanzello
C. R., Plaas A., Crow M. K. Innate immune system activation in
osteoarthritis: is osteoarthritis a chronic wound // Curr. Opin. Rheumatol.
— 2008. — Vol. 20. — P. 565—572.

84. Sha Y.,
Zmijewski J., Xu Z., Abraham V. HMGB1 develops enhanced proinflammatory
activity by binding to cytokines // J. Immunol. — 2008. — Vol. 180. —
P. 2531—2537.

85. Schaefer L.,
Babelova A., Kiss E. et al. The matrix component biglycan is
proinflammatory and signals through Toll-like receptors 4 and 2 in
macrophages // J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115. — P. 2223—2233.

86. Schlueter C.,
Weber H., Meyer B. et al. Angiogenetic signaling through hypoxia: HMGB1:
an angiogenetic switch molecule // Am. J. Pathol. — 2005. — Vol. 166. —
P. 1259—1263.

87. Schmidt
A. M., Yan S. D., Yan S. F., Stem D. M. The multiligand receptor RAGE as
a progression factor amplifying immune and inflammatory responses // J.
Clin. Invest. — 2001. — Vol. 108. — P. 949—955.

88. Srikrishna
G., Freeze H. F. Endogenous damage-associated molecular pattern
molecules at the crossroads of inflammation and cancer // Neoplasia. — 2009.
— Vol. 11. — P. 615—628.

89. Srivastava
P. K. New jobs for ancient chaperones // Sci. Am. — 2008. — Vol. 299. —
P. 50—55.

90. Teder P.,
Vandivier R. W., Jiang D. et al. Resolution of lung inflammation by CD44
// Science. — 2002. — Vol. 296. — P. 155—158.

91. Termeer C.,
Hennies J., Voith U. et al. Oligosaccharides of hyaluronan are potent
activators of dendritic cells // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. —
P. 1863—1870.

92. Termeer C.,
Benedix F., Sleeman J. et al. Oligosaccharides of hyaluronan activate
dendritic cells via Toll-like receptors 4 // J. Exp. Med. — 2002. —
Vol. 195. — P. 99—111.

93. Thomas J. O.,
Travers A. A. HMGB1 and 2, and related «architectural» DNA-binding
proteins // Trends Biochem. Sci. — 2001. — Vol. 26. — P. 167—174.

94. Towago J.
et al. Oral administration of lactoferrin reduces colitis in rats via
modulation of the immune system and correction of cytokine production // J.
Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 17. — P. 1291—1298.

95. Tsan M.-F.,
Gao B. Heat shock proteins and immune system // J. Leukocyte. Biol. —
2009. — Vol. 85. — P. 505—510.

96. Tsung A.,
Zheng N., Jeyabalan C. et al. Increasing numbers of hepatic dendritic
cells promote HMGB1 mediated ischemia-reperfusion injuri // J. Leukocyte.
Biol. — 2007. — Vol. 81. — P. 119—128.

97. Urbonaviciute
V., Furnrohr B. G., Meister S. et al. Induction of inflammatory and
immunol responses by HMGB1-nucleosome complexes: implications for the
pathogenesis of SLE // J. Exp. Med. — 2008. — Vol. 205. — P. 3007—3018.

98. Van de
Veerdonk F. L., Smeekens S. P., Joosten L. A. et al. Reactive oxygen
species-independent activation of the IL-1beta inflammasome in cells from
patients with chronic granulomatous disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —
2010. — Vol. 107. — P. 3030—3033.

99. Venkataraman
C. M., Suciu D., Groh V. et al. Promoter region architecture and
transcriptional regulation of the genes for the MHC class I-related chain A
and B ligands of NKG2D // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178. — P. 961—969.

100. Viermann D.,
Barczyk K., Vogl T. et al. MRP8/MRP14 impairs endothelial integrity and
induces a caspase-dependent and — independent cell death program // Blood. —
2007. — Vol. 109. — P. 2453—2460.

101. Viassara H.,
Li Y. M., Imani F. et al. Identification of galectin-3 as a
high-affinity binding protein for advanced glycation products (AGE): a new
member of the AGE-receptor complex // Mol. Med. — 1995. — Vol. 1. —
P. 634—646.

102. Vogl T.,
Lidwig S., Goebeler M. et al. MRP8 and MRP14 control microtubule
reorganization during transendothelial migration of phagocytes // Blood. —
2004. — Vol. 104. — P. 4260—4269.

103. Wagner T.,
Hilf N., Rechtsteiner G. et al. Interaction of TLR2 and TLR4 ligands
with the N-terminal domain of Gp96 amplifies innate and adaptive immune
responses // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281. — P. 22545—22553.

104. Wang H.,
Bloom O., Zhang M. et al. HMG-1 as a late mediator of endotoxin
lethality in mice // Science. — 1999. — Vol. 285. — P. 248—251.

105. Wang H.,
Goldstein R., Tracey K. J., Sama A. E. HMGB1 as a potential therapeutic
target // Novartis Found. Symp. — 2007. — Vol. 280. — P. 73—85.

106. Williams
J. H., Ireland H. E. Sensing danger — Hsp72 and HMGB1 as a candidate
signals // J. Leukocyte Biol. — 2008. — Vol. 83. — P. 489—492.

107. Wong J. W.,
Gallant-Behm C., Wiebe C. et al. Wound healing in oral mucosa results in
reduced scar formation as compared with skin: evidence from the red Duroc
pig model and humans // Wound Repair Regen. — 2009. — Vol. 17. — P. 717—729.

108. Yamada S.,
Maruyama I. HMGB1, a novel inflammatory cytokine // Clin. Chim. Acta. —
2007. — Vol. 375. — P. 36—42.

109. Yang D.,
Chen Q., Chertov O., Oppenheim J. J. Human neutrophil defensins
selectively chemoattract naïve T and
immature dendritic cells // J. Leukocyte Biol. — 2000. — Vol. 68. — P. 9—14.

110. Yang D.,
Chen Q., Resenberg H. F. et al. Eosinophil-derived neurotoxin (EDN), an
antimicrobial protein with chemotactic activity for dendritic cells //
Blood. — 2003. — Vol. 102. — P. 3396—3406.

111. Yang D.,
Biragyn A., Hoover D. M. et al. Multiple roles of anti microbial
defensins, cathelicidins, and eosiniphil-derived neurotoxin in host defense
// Annu. Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 22. — P. 181—315.

112. Yang D.,
Rosenberg H. F., Chen Q. et al. Human ribonuclease A superfamily
members, eosinophil-derived neurotoxin and pancreatic ribonuclease, induce
dendritic cell maturation and activation // J. Immunol. — 2004. — Vol. 173.
— P. 6134—6142.

113. Yang D., De
la Rose G., Tewary P., Oppenheim J. J. Alarmins link neutrophils and
dendritic cells // Trends Immunol. — 2009. — Vol. 30. — P. 531—537.

114. Yang H.,
Wang H., Czura C. J., Tracey K. J. HMGB1 as a cytokine and therapeutic
target // J. Endotoxin Res. — 2002. — Vol. 8. — P. 469—472.

115. Yu J.,
Mookherjee N., Wee K. et al. Host defense peptide LL-37, in synergy with
inflammatory mediator IL-1β, augments
immune responses by multiple pathways // J. Immunol. — 2007. — Vol. 179. —
P. 7684—7691.

116. Zheng H.,
Dai J., Stoilova D., Li Z. Cell surface targeting of heat shock protein
gp96 induces dendritic cells maturation and antitumor immunity // J.
Immunol. — 2001. — Vol. 167. — P. 6731—6735.

1. Антигены и паттерны

2. Антиген

— клетка или вещество, несущие признак генетической
чужеродности и способные индуцировать иммунный
ответ в организме.

3. Виды антигенов

собственные клетки организма с генетическими
мутациями
отжившие клетки собственного организма
клетки организмов других видов, включая
микроорганизмы
пищевые продукты
белки организмов других видов
различные молекулы, измененные какими-то
факторами
полисахариды, чуждые данному организму
нуклеиновые кислоты

4. В практике понятие АГ имеет несколько значений

первое — это генетически чужеродное для данного
организма вещество или клетка
второе — это препарат, используемый для
диагностики (лабораторной или in vivo)
третье — это молекулы, находящиеся в данном
организме на разных клетках или в жидкостях
(гликопротеиды), которые могут при введении в
другой организм вызывать ИО, хотя в собственном
организме не обладают иммуногенной активностью
Вся поверхность любой клетки организма «покрыта»
этими антигенами — сайтами, которые обладают
иммуногенностью для других организмов

5. Свойства антигенов

Чужеродность — отличие данного АГ от АГ других
организмов. Это — главное условие антигенности
Иммуногенность АГ — способность индуцировать
специфический иммунный ответ, в результате чего
продуцируются АТ или иммунные лимфоциты
Антигены, не обладающие
иммуногенностью, носят
название гаптенов.
Специфичность АГ
определяется эпитопом
обуславливает
специфичность АТ и
эффекторных Тлимфоцитов при ИО

6. Антигены по способу распознавания

PAMP – патогенассоциированные молекулярные
паттерны (образы)
– распознаются клетками врожденного ИО
Антигенные детерминанты (эпитоп) высокомолекулярные соединения, стимулирующие
только лимфоидные клетки
– распознаются клетками адаптивного ИО
молекулы клеточного стресса — собственные
молекулы организма человека, сигнализирующие
об опасности эндогенного происхождения
— распознаются рецепторами NK, PAMP,
нейрональными рецепторами

7. Патогенассоциированные молекулярные паттерны

Образы патогенности, или
патогенассоциированные молекулярные паттерны
(Pathogen-associated molecular patterns— PAMP) —
группы молекул, как правило, отсутствующие в
организме-хозяине, но характерные для патогенов
(вирусов, бактерий, грибов, простейших,
паразитов).
Рецепторы для PAMP ( паттернраспознающие
—
рецепторы) PRR
малоспецифичны: один рецептор может
распознавать несколько PAMP
представлены на дендритных клетках, моноцитах,
макрофагах и др.

8. Рецепторы, распознающие патогены (PRR)

Наибольшее количество и наиболее широкий
спектр PRR экспрессируют миелоидные клетки
врожденного иммунитета.
Однако в той или иной степени эти рецепторы
присутствуют и на (или в) других клетках, включая
лимфоидные.
PRR обладают сродством к PAMP и некоторым
эндогенным образам опасности. Через эти
рецепторы в клетку поступают сигналы,
включающие «гены воспаления», что
обусловливает последующее развитие
воспалительного процесса и других реакций
врожденного иммунитета.

9. TLR (toll-like receptor)

патоген
PAMP
PRR
TLR

10. TLR (toll-like receptor)

PAMP
поверхности
микробов
микробы
PRR
Вирусная РНК
Двунитевая РНК
Однонитевая РНК
TLR3
TLR7,8
Бактериальная ДНК
ДНК
TLR9
Микобактерии
Липоарабиноманнан
TLR2
Грамположительные
бактерии
Пептидогликан
TLR2
Грамотрицательные
бактерии
Липопротеин
Липополисахарид
TLR2
TLR4,6
Жгутики бактерий
Белок жгутика
(флагеллин)
TLR5
Дрожжи и др. грибы
Маннан
Зимозан
TLR2,4,6

11. TLR (toll-like receptor)

липопепти
д
пептидо
гликан
липопол
исахарид
флагеллин
липопепти
д
Структура TLR
внеклеточный домен
цитоплазматический
домен (TIR)

12. Сигнальные пути TLR

13. Антигенные детерминанты

Высокомолекулярные соединения, способны
специфически стимулировать иммунокомпетентные
лимфоидные клетки и обеспечивать тем самым
развитие ИО.
Распознавание антигенов происходит
индивидуально (а не по группам, как в случае
PAMP).
АГ распознаются антигенспецифическими
рецепторами, представленными на клетках одного
типа — лимфоцитах.

14. Антигенраспознающие рецепторы (АRR)

представлены только на В- и Т-лимфоцитах. Важная
особенность этих рецепторов — гигантская
вариабельность их антигенраспознающих доменов
Все варианты антигенраспознающих рецепторов не
могут быть одновременно представлены на одной
клетке
Выделяют разновидности АRR:
В-клеточные рецепторы (BCR — B-cell reseptors),
Т-клеточные рецепторы(TCR — T-cell receptor)

15. В-клеточные рецепторы

На В-клетках представлены В-клеточные рецепторы
(BCR — B-cell reseptors), имеющие иммуноглобулиновую
природу
При дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические
клетки в ходе ИО эти рецепторы секретируются в
растворимой форме, называемой антителами
BCR распознают свободный и связанный с мембраной АГ
(точнее, фрагмент молекулы антигена) называемый
эпитопом
BCR обеспечивает специфическое связывание
антигена и обуславливант клональную
принадлежность В-клетки

16.

В –клеточный рецептор (ВСR)
Состоит из мембранного
иммуноглобулина (mIg) и
белковых молекул,
обеспечивающие
передачу сигнала внутрь
клетки.

17.

В –клеточный рецептор (ВСR)
mIg — специфический
маркер В-клеток,
экспрессирован на всех
зрелых В-лимфоцитах
• Преобладающий класс
mIg на наивных Вклетках — IgM.
• На зрелых наивных Вклетках наряду с IgM
присутствует IgD.

18.

Его главная часть –
молекула
иммуноглобулина,
встроенная в
мембрану – mIg и sIg

19.

• Концевые домены вариабельныe – V
доменами.
• При комбинации Vдоменов L и H-цепей
формируются
антигенсвязывающие
участки (активные
центры) – распознают
антигенные
детерминант

20.

• С -домены -константы
обеспечивают выполнение
биологических функция Ig
(связывание со спец.
рецепторами на клеточных
мембранах, с
компонентами
комплемента и т.д.).
• Обуславливают структурнофункциональные
особенности L и H – цепей,
определяющие изотип
цепей.

21.

• Fab фрагмент — содержит
антигенсвязывающие центры
и легкие цепи V и С1 домены
тяжелых цепей (L – цепь +
концевая половина Н – цепи)
• Fc фрагмент — хвостатая
часть, лишенная
антигенсвязывающей
функции и включающие
остальные константные
домены (концевые половины
Н- цепи)

22.

В –клеточный рецептор (ВСR)
1.
Два гетеродимера – CD79а и
b (IgαIgβ) – передача
сигнала и связывание
антигена внутри клетки
2.
Цитоплазматическая часть
CD79а и b связана с Scrтирозинкиназами (Fyn, Lyn и
BLK) – посредники между
иммунорецепторами и
компонентами
внутриклеточных сигнальных
цепей
3.
Корецепторы – СD19, CD21,
CD81 – усиливают активность
сигнала, генерируемого BCR

23.

В –клеточный рецептор (ВСR)
СD19 связаны с Scrтирозинкиназами Fyn и
Lyn, а также липидной
киназой Р13К –
обеспечение сигнальной
функции
2. CD21- рецептор
компонентов
комплемента С3b
(распознавание
комплексов АГ-АТ- С3b)
3. CD81 – четырехкратно
пронизывает мембрану ,
также связана с Scrкиназами
1.

24. Особенность ВСR

1.
рецепторы равномерно располагаются на
поверхности В-лимфоцитов;
2.
рецепторы обладают подвижностью и могут
перемещаться по поверхности В-лимфоцита
(присоединение антигена ведет к
концентрированию комплексов рецептор-антиген
на одном из полюсов клетки в виде шапочки с
последующим поглощением ее клеткой)
3.
характеризуются высокой специфичностью

25. Т-клеточные рецепторы

Т-клеточные рецепторы (TCR — T-cell receptor)
существуют в двух вариантах.
По названию входящих в их состав полипептидных
цепей: αβTCRи γδTCR.
Представлены на мембране двух различных типов
Т-клеток и не секретируются. αβTCR распознает
фрагмент АГ (эпитоп), презентируемый в составе
специализированных молекул главного комплекса
гистосовместимости— MHC (Major histocompatibility
complex), которые экспрессируются на поверхности
клеток (АПК).

26.

Основа TCR — белок,
состоящий из двух
субъединиц — α и β
функция распознавание АГ

27.

Мембрана
N-концевые домены являются
вариабельными (V) — отвечают
за связывание антигена,
презентируемого молекулами
MHC
Рецептор имеет
трансмембранный участок
(положительно заряженный)
и короткий
цитоплазматический участок
трансмембранный цитоплазматический
участок
участок

28.

Второй
домен
—
константный (C) и его
структура одинакова у
всех
субъединиц
данного типа

29. Т-клеточный рецептор (TCR)

• вспомогательные
молекулы для
передачи сигнала три димера – γε, δε,
ζζ.
• имеющиеся
дисульфидные
связи между γ- и ζцепями и δ- и ζцепями связаны
нековалентно

30.

Т-клеточный рецептор (TCR)
ITAM
В цитоплапазматической
части вспомогательных
цепей содержится ITAM
— ключевая структура
для передачи сигнала.
ITAM –использует
тирокиназу Fyn –
включение
активационных
сигналов

31. Т-клеточный рецептор

Комплекс CD3.
Функции:
экспрессия α- и β-цепей,
стабилизация
проведение сигнала
внутрь клетки

32. Т-клеточный рецептор

‣
‣
‣
‣
корецепторные молекулы CD4 или CD8
отсутствуют на клетках
несущих TCRγδ
на мембране TCRαβ – связь
устанавливается в процессе
презентации АГ
Функция: участвует в
проведении сигнала внутрь
клетки при распознавании АГ

33. Сравнение рецепторов В- и Т-клеток

34. Главный комплекс гистосовместимости (MHC)

MHC (Major histocompatibility complex) — главный
комплекс гистосовместимости
HLA ( Human leukocyte antigens) — комплекс
лейкоцитарных антигенов человека — MHC
человека
Т –ЛФ не распознают АГ эпитопы самостоятельно,
только встроенные в специализированные
молекулы MHC.
Выделяют 3 класса генов MHC— I, II и III.
В отторжении несовместимых трансплантатов и
презентации антигена Т-клеткам участвуют
продукты генов классов I и II.

35. Карта генов главного комплекса гистосовместимости

HLA человека на
хромосоме 6
Содержит гены 3-х
классов
HLA I класса
экспрессируются
на всех клетках
организма,
распознаются Т-ц,
при участии CD 8

36. Карта генов главного комплекса гистосовместимости

HLA II класса
экспрессируются на
антигенпредставляющих
клетках (макрофагах, ДК,
В-л), распознаются Т-х,
при участии корецептора
CD 4
Индуцируют реакцию
гуморального ответа

37. Карта генов главного комплекса гистосовместимости

HLA III класса
контролируют
некоторые компоненты
системы комплемента,
цитокины семейства
ФНО и стрессорные
белки, распознаваемые
NK — клетками участии
корецептора CD 4
Индуцируют реакцию
гумморального ответа

38. Строение молекул МНС

МНС I (α- цепь) содержит три
домена из которых 2 (α1 и α2)
формируют щель для
включения АГ-пептида.
α-Цепь имеет
трансмембранный и
короткий
цитоплазматический
участки, не обладающий
ферментативной
активностью и не связанный
с ферментами
Дополнительная цепь β2 –
микроглобулин с локусом не
связана

39. Строение молекул МНС

МНС II содержит две цепи (α и
β) по два домена цепи (α1 α2 и
β1 и β2)
щель для включения АГпептида сформирована
наружными цепями (α1 и β1)
имеют трансмембранные и
короткий цитоплазматический
участки.
Домены α2 и β2, прилежащие
к мембране, принадлежат к
суперсемейству
иммуноглобулинов

40. Процессинг молекул МНС I

Синтез молекул MHC-I и
встраивание пептида в
эндоплазматическом
ретикулуме
Белки цитозоля,
поступают в
протеасомы, в которых
расщепляются на
пептидные фрагменты

41. Процессинг молекул МНС I

Пептиды перемещаются
из цитозоля в ЭР с
помощью транспортных
систем ТАР (Transporter
associated with antigen
processing), кодируемых
MHC-генами ТАР1 и ТАР2
В ЭР происходит
непрерывный синтез
молекул МНС I .

42. Процессинг молекул МНС I

α-цепь молекулы
удерживается в нужной
конфигурации с помощью
шаперона калнексина.
После присоединения β2
– микроглобулина
калнексин перестает быть
связанным с молекулой и
к ней присоединяются
другие шапероны –
калретикулин и типазин.

43. Процессинг молекул МНС I

После встраивания
пептида шапероны
отделяются от
полностью собранной
молекулы
Молекула приобретает
стабильную форму
Готовая молекула в
составе мембраны
перемещается в аппарат
Гольджи и выносится на
поверхность клетки.

44. Процессинг молекул МНС II и экзогенных пептидов

Полипептидные цепи
молекул МНС II
синтезируются в ЭР
антигенпрезентирующей
клетки и встраиваются в
его мембрану
При сборке молекулы
для ее стабилизации
включается третья цепь –
Ii (Invariant сhain)
(инвариантная)

45. Процессинг молекул МНС II и экзогенных пептидов

Фрагмент мембраны
ретикулума, содержащий
эти молекулы
отшнуровывается и
образуется компартмент
молекулы МНС II — МIIС
(MHC class II compartment).
Параллельно формируются
эндосомы, за счет
эндоцитоза клеткой
молекул ее окружения
(среди них м.б. АГ)

46. Процессинг молекул МНС II и экзогенных пептидов

По мере превращения
ранней эндосомы в
позднюю (погружение
эндосомы внутрь клетки)
происходит закисление
его содержимого и
активация катепсинов
Катепсины расщепляют
поглощенные белки до
пептидных фрагментов

47. Процессинг молекул МНС II и экзогенных пептидов

Поздние эндосомы
сливаются с гранулами
МIIС, содержащими
молекулы МНС II
Катепсины расщепляют
белки, содержащиеся в
эндосоме, с образованием
пептидов.
Одновременно, катепсины
расщепляют Ii-цепь — в
составе молекулы остается
только фрагмент Ii-цепи,
встроенный в
пептидсвязывающую щель
— CLIP (Class II associated
invariant chain peptide).

48. Процессинг молекул МНС II и экзогенных пептидов

Пептиды, образующиеся
из экзогенных белков,
вытесняют CLIP из щели,
за счет инвариантной
молекулы HLA-DM
(продукт гена MHC класса
II), присутствующей в
везикуле.
HLA-DM катализирует
высвобождение CLIP из
щели и поступление в нее
антигенного пептида.

49. Процессинг молекул МНС II и экзогенных пептидов

Гранулы, содержащие
встроенные в мембрану
полностью собранные
МНС II, перемещаются к
поверхности клетки.
Содержимое гранул
выводится наружу, а
мембрана объединяется
с клеточной мембраной,
в результате чего
молекулы МНС II
оказываются на
поверхности клетки.

50. Суперантигены

Суперантигены — продукты патогенов (экзотоксины,
белковые компоненты вирусов)
распознаются Т-ЛФ с помощью TCR, но без участия
его активного центра.
АПК презентируют суперантигены Т-клеткам, но не
поглощают и не процессируют их.
Суперантигены обладают сродством к молекулам
MHC-II (но не MHC-I) и связываются с их «боковой»
поверхностью.
CD4 Т-лимфоциты распознают суперантигены при
помощи TCR, но во взаимодействие вовлекается
участок V-домена β-цепи, не связывающий антиген

51. Стерические основы распознавания Т-клетками комплекса МНС – антигенный пептид и суперантигенов

Стерические основы распознавания Тклетками комплекса МНС – антигенный
пептид и суперантигенов
Пространственное
соответствие м/у АГ
распознающим TCR и
молекулой МНС антигенпредставляющей клетки
CD 4 участвует в
распознавании,
взаимодействуя с МНС II,
к которой он обладает
сродством

52. Стерические основы распознавания Т-клетками комплекса МНС – антигенный пептид и суперантигенов

Стерические основы распознавания Тклетками комплекса МНС – антигенный
пептид и суперантигенов
Суперантиген не
встраивается в
пептидосвязывающую
щель, а соединяется с его
боковой поверхностью
Распознавание
рецептором CD4 за счет
сродства суперантигена с
β1 – цепью
Т.е. суперантиген
распознается целиком, а
нерасщепленный до
пептидов

53. MHC – ограничение (рестрикция) Т-клеточное распознование

Условием
распознования Тклеток является
сингенность
молекул МНС

54. Главный комплекс гистосовместимости (MHC)

Молекулы клеточного стресса
Собственные молекулы
организма экспрессируются при
клеточном стрессе
Предотвращают
необратимые повреждения
организма
Когда клетка гибнет, из неё
наружу выходят
специальные белки,
которые срабатывают как
дополнительные
активаторы иммунитета
Эндогенные сигнальные
молекулы повреждения
были названы аларминами
Алармины (М. Е. Bianchi, 2007)
SlOOs,
HDGF,
HSPs (белки теплового шока),
IL-la,
Кателицидины,
Дефенсины,
EDN,
Галектины,
Тимозины,
Нуклеолин,
Аннексины
Мочевая кислота;
Белок HMGBi.

55. Молекулы клеточного стресса

собственные молекулы организма,
экспрессируемые на мембране при клеточном
стрессе и сигнализирующие преимущественно об
опасности эндогенного происхождения.
Алармины – особая группа веществ запускающая
э