Что такое перевозбуждение иммунитета

Аутоиммунные заболевания встречаются у женщин намного чаще, чем у мужчин, а изучены при этом сильно хуже — возможно, потому, что исторически на изучение рисков для женского здоровья выделялось меньше ресурсов. Но в последние годы картина меняется: технологии позволяют на недоступном ранее уровне изучать происходящее в организме человека, а исследователи наконец осознали важность проблемы аутоиммунных болезней и их лечения.

Известно, что иммунитет типично женского организма «сильнее» — он менее восприимчив к инфекциям и некоторым видам рака, чем типично мужской. При этом он же с большей вероятностью может восстать против собственных клеток. Примерно 80 % людей с аутоиммунными болезнями — женщины, да и с инфекциями всё неоднозначно: хотя риск заражения у женщин считается более низким, переносят тот же грипп они тяжелее; возможно, и в этом вина слишком сильной иммунной реакции. Восприимчивость самцов и самок разных видов животных, включая макак, мышей, плодовых мушек, ящериц и к разным болезням, и к эффектам лекарств и вакцин тоже не одинакова. Это даже привело к дискуссиям о том, что исследователи должны сообщать пол животных, на которых проводятся те или иные эксперименты. На вопрос, почему так происходит, однозначного ответа пока нет.

Долгое время причиной различий считали эффекты гормонов и чувствительности клеток к их воздействию: так, эстрогены подавляли размножение вируса гриппа в клетках эпителия носа женщин, но не мужчин. В другом исследовании самцы и самки мышей болели гриппом по-разному, но при удалении половых желёз и эти различия исчезали. Гормоны действительно влияют на работу иммунной системы, и различия между мужчинами и женщинами могут меняться в зависимости от возраста — например, воспалительные процессы более выражены у женщин в репродуктивном периоде, но не до пубертата или после менопаузы. 

Половые гормоны — одно из наиболее явных различий между типично мужской и типично женской физиологией, и с ними легко связать разную распространённость болезней, возникающих во взрослом возрасте. К примеру, после полового созревания мужчины становятся менее подвержены риску астмы — их защищает высокий уровень тестостерона. Известно и о прямом воздействии гормонов на те или иные иммунные клетки. Но в таком подходе есть очевидные пробелы: к примеру, ювенильный ревматоидный артрит возникает обычно задолго до пубертата, в раннем детстве, когда уровни эстрогенов и андрогенов низкие и несильно различаются у детей разного пола. Эта болезнь в три раза чаще развивается у девочек. Очевидно, что есть и другие факторы, кроме гормонов — и они могут быть внутренними или внешними. 

Компоненты иммунной системы мужчин и женщин работают неодинаково. Например, тучные клетки, которые одними из первых реагируют на инфекцию, у женщин вырабатывают и запасают больше веществ, провоцирующих воспаление (гистамина, серотонина, протеаз). Эти вещества отвечают, в частности, за такие симптомы, как заложенность носа, мигренозная головная боль, ощущение нехватки воздуха. Разница в работе тучных клеток — генетическая; выяснилось, что более 4 тысяч генов более активны в женских тучных клетках, чем в мужских. Это как раз гены, которые кодируют белки, участвующие в синтезе и хранении воспалительных веществ. 

Другой важный элемент иммунитета — так называемый главный комплекс гистосовместимости (ГКГС). Его белки есть во всех клетках организма; они распознают чужеродные молекулы, идентифицируют их и могут передавать другим иммунным компонентам сигналы о том, что пора действовать. Проще говоря, это важные регуляторы иммунных процессов. Важно, что белки ГКГС крайне разнообразны — они могут быть идентичными разве что у однояйцевых близнецов. В Университете Лунда было проведено исследование на певчих птицах, где выяснилось, что у самцов разнообразие белков ГКГС было недостаточно большим, а у самок, наоборот, чрезмерным — теоретически иммунная система последних могла расценивать слишком много молекул как чужеродные. Поскольку иммунитет разных позвоночных устроен схоже, это может стать шагом на пути к пониманию различий в его работе у мужчин и женщин. 

Мы уже рассказывали про иммунные контрольные точки — молекулы, с помощью которых клетки злокачественных опухолей могут подавлять иммунную реакцию; именно за их обнаружение Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию. Это открытие позволило создать радикально новые онкологические лекарства, но не только: учёные говорят о возможных различиях в работе этих молекул у мужчин и женщин, что тоже может влиять на восприимчивость к разным заболеваниям. 

Разная восприимчивость к аутоиммунным процессам отчасти объясняется тем, у женщин две Х-хромосомы, которые содержат много генов, связанных с иммунной системой. В ряде исследований у мышей с хромосомами ХХ, в отличие от животных с ХY, был выше риск волчанки и аутоиммунного энцефаломиелита. Правда, в реальности далеко не все гены обеих
Х-хромосом активны: часть из них «выключается» таким образом, чтобы унаследованные от отца и матери гены работали примерно поровну. Но не всегда получается именно так, и активных генов может быть больше, чем нужно. Такая особенность обнаруживалась при ревматоидном артрите и аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Известно также, что риск аутоиммунных заболеваний повышается у людей с избыточной
Х-хромосомой (с набором ХХY или ХХХ). 

Есть и особенности, не связанные с половыми хромосомами. Недавно учёные обнаружили ген VGLL3, кодирующий одноимённый белок — теперь его называют «главным переключателем», то есть важным регулятором генов, связанных с иммунитетом. Гены, которые он регулирует, связаны с самыми разными болезнями, включая волчанку, склеродерму и синдром Шегрена. Как выяснилось, в коже и других тканях женщин VGLL3 намного больше, чем у мужчин; его также много в женских репродуктивных тканях. 

Внешние факторы тоже могут по-разному влиять на функционирование иммунной системы у мужчин и женщин. В их числе питание: так, в нескольких исследованиях был сделан вывод, что грудное вскармливание защищает девочек от инфекций дыхательных путей лучше, чем мальчиков. В Танзании было проведено исследование с участием почти тысячи женщин с ВИЧ-инфекцией, которые получали витамины В, С и Е до и после родов; среди рождённых ими девочек смертность была на 32 % ниже, чем среди мальчиков.

Другой фактор, которому сейчас уделяется всё больше внимания, — это состав микробиоты. Например, на модели у мышей с сахарным диабетом типа 1 при переносе кишечной флоры самцов самкам у последних происходили системные гормональные изменения и они оказывались защищены от болезни. У людей на микробиоту влияет множество факторов, и пол — один из них; возможно, в будущем и это будет использоваться для разработки новых методов лечения.

Пока одни учёные пытаются разобраться, какие механизмы отвечают за иммунные различия, другие выдвинули теорию о том, почему это вообще происходит. В опубликованной на днях в журнале Trends in Genetics статье говорится, что с эволюционной точки зрения иммунная система женщин адаптирована к частым беременностям и родам — а поскольку их число снизилось относительно недавно, примерно в последние сто лет, заново приспособиться она ещё не успела. Согласно этой теории, плацента может частично подавлять иммунную функцию, чтобы организм матери не атаковал плод, но оставался защищённым от инфекций. Когда регулярных беременностей не происходит, иммунная система остаётся активной, зачастую — слишком. 

В научном сообществе теорию восприняли спокойно: она не противоречит другим возможным объяснениям и, конечно, требует исследований, чтобы можно было её подтвердить и опровергнуть. Если окажется, что у женщин, которые рожали много раз, риск аутоиммунных болезней снижен, можно будет думать, как это использовать для их профилактики и лечения. В интервью Atlantic одна из авторов подчёркивает, что беременность тоже связана с рисками для здоровья, и по итогам её работы не стоит заключать, что все должны быть постоянно беременными. Речь лишь о том, чтобы выяснить, как именно плацента взаимодействует с иммунной системой, и научиться влиять на это взаимодействие.

ФОТОГРАФИИ: LIGHTFIELD STUDIOS — stock.adobe.com (1, 2)