Цитомегаловирус у ребенка с ослабленным иммунитетом

Цитомегаловирусная инфекция — что это значит? Возбудитель цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) относится к ДНК-содержащим вирусам и является одним из представителей семейства герпесвирусов. К последним также относятся простой герпес первого и второго типа, варицелла-зостер, герпес 6-го, 7-го и 8-го типов. Всех их объединяет генетическое сходство, структура вириона и способность вызывать острую и скрытую (латентную) инфекцию. Цитомегаловирус (ЦМВ) имеет самый большой геном из всех герпесвирусов и развивается только в клетках организма человека, лучше всего в фибробластах.

О заболевании

Инфицирование ЦМВ достигает 90% в группах высокого риска, в то время как около 60% населения встречались с возбудителем и имеют антитела. Возраст, в котором происходит первый контакт, варьирует. В развивающихся странах, инфицирование происходит чаще в детском возрасте, когда ребенок начинает активно посещать детский коллектив.

В то же время,  до 50% взрослых серонегативны (не имеют антител класса G) в отношении ЦМВ. Вероятность серопозитивной реакции повышается с возрастом и, по данным исследований в США, составляет около 36%  у детей в возрасте 6-11 лет, достигая 91% у жителей старше 80 лет. Частота выявления колеблется от 40 до 100% среди населения земного шара, встречается возбудитель повсеместно.

Цитомегаловирус передается только от человека к человеку при близком контакте, в случае выделения вируса носителем. Вирус передается с кровью, при трансплантации органов, сексуальных контактах, с грудным молоком. В группу высокого риска инфицирования входят:

1. Пациенты после гемотрансфузий и трансплантаций органов;
2. Лица, часто меняющие сексуальных партнеров;
3. Сотрудники, работающие в центрах по уходу за детьми, пожилыми людьми.

ЦМВ имеет множество различных штаммов. Инфицирование несколькими штаммами возможно и встречается у реципиентов органов. Кроме того, врожденную форму заболевания также связывают с инфицированием плода несколькими штаммами от серопозитивной матери.

Механизм возникновения

Механизм повреждающего действия цитомегаловируса на клетки организма человека продолжает изучаться. Известно, что возбудитель оказывает цитопатический эффект, что сопровождается увеличением клеток в размерах с формированием характерных включений – так называемых «совиных глаз» (рисунок 1).

Рисунок 1. Трансформация клетки, пораженной цитомегаловирусом

Первичное инфицирование приводит к поражению эпителиальных клеток слюнных желез. В результате развивается персистирующая инфекция и выделение вируса со слюной, поэтому иногда ЦМВИ называют «болезнью поцелуев».

При внедрении вируса в эпителиальные ткани мочевыводящего тракта пациенты активно выделяют вирус с мочой.

Стоит отметить, что течение инфекции в большинстве случаев бессимптомное. Первичным считается инфицирование, когда выявляют антитела к ЦМВ у ранее серонегативных пациентов.

Выявление острофазных антител класса М (IgM) происходит через 4-7 недель после первой встречи и сохраняется 16-20 недель. Более 50% антител вырабатываются к гликопротеину b вируса.

Цитомегаловирусная инфекция обладает иммуномодулирующим эффектом и может усугубить течение иммунных заболеваний. Тем не менее, наличие ДНК вируса в крови и вирурия (экскреция с мочой) часто наблюдается у здоровых детей и взрослых.

Естественный иммунитет, сформированный после контакта с вирусом, не обеспечивает защиту от реинфекции новым штаммом и не снижает продолжительность выделения ЦМВ в окружающую среду. Наиболее значимой защитой считается клеточный иммунитет, поэтому пациенты с подавленной иммунной системой намного чаще болеют острой, тяжелой формой ЦМВИ. Специфические CD4+ и CD8+ лимфоциты играют ключевую роль в контроле над ЦМВ.

Симптомы

Первичная встреча с возбудителем нередко проявляется как обычная вирусная респираторная инфекция, и часто похожа на клиническую картину при Эпштейн-Барр инфекции. После первичного контакта симптомы развиваются через 6-90 дней. При объективном обследовании выявляют:

1. Фарингит – пациент жалуется на болезненные ощущения в горле, выявляют покраснение при осмотре;
2. Лихорадку – иногда без каких-либо других симптомов;
3. Аускультативно в легких выслушивается хрипы;
4. Гепато-и спленомегалию;
5. Лимфоаденопатию.

Пациенты с нескомпрометированной, здоровой иммунной системой в большинстве случаев не имеют тяжелых последствий после встречи с вирусом, даже если они перенесли болезнь в острой форме.

Важно! ЦМВИ крайне опасна для пациентов с ВИЧ-инфекцией, онкологических больных, пациентов, проходящих химиотерапию, а также для детей с врожденной формой инфекции.

Клиническая реализация ЦМВИ у пациентов с подавленной иммунной системой разнообразна, может происходить поражение практически любого органа или системы. Наиболее часто встречаются:

1. Пневмония;
2. Гепатит;
3. Энцефалит;
4. Колиты;
5. Увеиты и ретиниты;
6. Нейропатии.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией наиболее часто развивается ретинит, также происходит поражение вирусом пищеварительного тракта.

Цитомегаловирусная инфекция при беременности

Одной из наиболее опасных форм инфекции является врожденная, при которой происходит трансплацентарная передача вируса от матери, впервые в жизни переболевшей острой формой инфекции во время беременности. В США врожденная ЦМВИ является причиной неврологических нарушений и глухоты у 8000 новорожденных ежегодно.

Возбудитель входит в группу TORCH-инфекций, вместе с возбудителями токсоплазмоза, краснухи, вирусами простого герпеса и другими инфекциями, включая бледную трепонему. Все перечисленные инфекции несут опасность для развития и здоровья развивающего плода в том случае, если произошла внутриутробная трансмиссия от матери к плоду.

К самым частым проявлениям врожденной ЦМВИ относятся:

1. Петехии на коже – в 71% случаев.
2. Желтуха – у 67% новорожденных.
3. Микроцефалия – у 53%.
4. Небольшой вес и рост новорожденного, не соответствующие сроку гестации – в 50% случаев.
5. Лихорадка неясного генеза.

Лабораторные тесты выявляют гипербилирубинемию – у 81%, высокие показатели печеночных ферментов – у 83%, тромбоцитопению – у 77% и CSF протеина – до 77%. Исследования показали, что бессимптомное течение инфекции у детей с неврологическими расстройствами ассоциируется с присутствием антител класса М к ЦМВ.

Нарушениями слуха у детей связывают с перенесенной цитомегаловирусной инфекцией. Дети, не имеющие никаких симптомов, могут активно выделять вирус со слюной и мочой, инфицируя контактных с ними лиц.

Считается, что у ЦМВ-серопозитивных до беременности женщин, значительно снижается риск инфицирования плода по сравнению с теми, кто никогда не контактировал с вирусом до наступления беременности. В связи с этим, рекомендуется выяснение иммунного статуса у женщин для определения риска инфицирования плода с последующим развитием заболевания.

Важно! Один из десяти случаев острой ЦМВИ во время беременности приводит к развитию врожденной формы инфекции.

Диагностика

Цитомегаловирусную инфекцию выявляют с помощью:

1. Серологических тестов – определение антител класса М и G.
2. Полимеразной цепной реакции (ПЦР) – качественной и количественной.
3. Культуральным методом – как правило, используют культуры фибробластов.
4. Определения антигена рр65 вируса в лейкоцитах.

Определение высоких концентраций IgM позволяет поставить диагноз острой инфекции, присутствие IgG указывает на перенесенную в прошлом инфекцию. Ложноположительные результаты антител M к ЦМВ встречаются у пациентов с вирусом Эпштейн-Барр, герпесом 6-го типа и высоким ревматоидным фактором. Качественная ПЦР используется для определения ЦМВ в крови и образцах тканей. Количественная — позволяет выявить число копий ДНК возбудителя в разных биологических жидкостях.

Лечение

Здоровые инфицированные цитомегаловирусом лица, не имеющие серьезных заболеваний, поражающих иммунную систему, и не имеющие никаких симптомов, в лечении не нуждаются. Противовирусная терапия используется только у пациентов с ослабленным иммунитетом, ЦМВ-ассоциированным ретинитом и у новорожденных детей с тяжелой формой острой инфекции. У реципиентов органов для предупреждения ЦМВИ препаратом выбора является валганцикловир. Также используют препараты второй линии терапии:

• Фоскарнет;
• Цидофовир;
• Марибавир.

Также используют ганцикловир, который ингибирует синтез ДНК возбудителя. Специфическая противовирусная терапия имеет побочные эффекты, такие как нейтропению, лихорадку, диарею и кожные высыпания.

Основные заблуждения и мифы

Несмотря на прогресс научной медицины, по-прежнему встречаются популярные мифы в отношении диагностики и лечения ЦМВИ. Наиболее популярные из них:

1. Если обнаружен цитомегаловирус в крови, слюне, моче или других биологических жидкостях – его надо лечить. Это не так! Медицинская наука подтверждает, что здоровые дети и взрослые, не имеющие никаких жалоб, не нуждаются в терапии.
2. Выявление антител G к ЦМВ в крови требует лечения. Данный маркер свидетельствует лишь о встрече с вирусом или о перенесенной ранее инфекции. Лечить антитела не надо!
3. Выявление в слюне, моче ДНК ЦМВ с помощью ПЦР требует лечения. Не надо. Бессимптомное выделение ЦМВ у здоровых детей и взрослых возможно и представляет опасность только для беременных женщин никогда ранее не контактировавших с возбудителем.
4. Лечение противовирусными средствами (такими, как Виферон, Протефлазид и другие) необходимо для профилактики серьезных осложнений. Это не так, указанные препараты не имеют отношения к лечению ЦМВИ.

В соответствии с международными рекомендациями, лечение проводится только при острых формах инфекции.

Последствия

Если речь идет о врожденной ЦМВИ, риск развития неврологических нарушений, слуха и зрения существенно возрастает. Для здоровых детей и взрослых с бессимптомным течением на фоне лабораторно подтвержденного инфицирования ЦМВ, никаких последствий для здоровья нет.

Для пациентов с ослабленным иммунитетом, в частности, реципиентов костного мозга, развитие ЦМВ-ассоциированной пневмонии повышает риск летального исхода более 85%.

Около 90% инфицированных новорожденных детей не имеют отклонений в развитии при первичном осмотре, однако 15% из них страдают нарушениями слуха в дальнейшей жизни. Дети с бессимптомной формой врожденной инфекции в четыре раза чаще имеют нарушения слуха по сравнению с не инфицированными.

Нарушения слуха прогрессируют в подростковом возрасте и у 2% детей приводят к тяжелой тугоухости, что делает их кандидатами для кохлеарной имплантации в пять лет. В тоже время, если нарушения слуха не возникали до 5-ти лет жизни и течение было бессимптомным, риск развития тугоухости существенно снижается.

На сегодняшний день серьезной проблемой является отсутствие универсальных методов скрининга врожденной формы ЦМВИ, поэтому многие случаи бессимптомного течения врожденной инфекции не диагностируются.

Профилактика

Вакцина против цитомегаловирусной инфекции не разработана. Профилактические меры сводятся к соблюдению правил гигиены. Планирующим беременность и беременным женщинам рекомендуется определение антител к ЦМВ для понимания, был ли контакт с возбудителем. Если не определяются антитела к ЦМВ класса G у беременной, не рекомендуется длительное пребывание в детских колективах, где возрастает риск инфицирования от детей – бессимптомных носителей ЦМВ — активно его выделяющих.

Что нужно запомнить?

1. Цитомегаловирус относится к семейству герпесвирусов и является возбудителем острой формы инфекциия у определенных групп пациентов. По различным данным, от 60 до 90% земного шары имеют антитела ЦМВ.
2. Вирус способен поражать практически все ткани организма человека, однако тяжелое заболевание развивается редко. Цитопатическое действие приводит к значительному увеличению клетки в размерах и появлению включений внутри – «совиных глаз».
3. Острая, тяжелая форма инфекции чаще всего развивается у пациентов с ослабленным иммунитетом, онкологических больных и при внутриутробном заражении плода.
4. Маркером острой инфекции является присутствие высоких концентраций IgM в крови. Результаты могут быть ложноположительными при инфицировании другими герпесвирусами – 6, 1, 2 типов и другими.
5. Специфическая противовирусная терапия используется только при острой инфекции и не предназначена для бессимптомного носительства.
6. Врожденная инфекция может приводить к серьезным последствиям в виде различных неврологических нарушений, к потере слуха, снижению зрения у детей.

Литература

• Zhang LJ, Hanff P, Rutherford C, Churchill WH, Crumpacker CS. Detection of human cytomegalovirus DNA, RNA, and antibody in normal donor blood. J Infect Dis. 1995 Apr. 171(4):1002-6.
• Collier AC, Meyers JD, Corey L, Murphy VL, Roberts PL, Handsfield HH. Cytomegalovirus infection in homosexual men. Relationship to sexual practices, antibody to human immunodeficiency virus, and cell-mediated immunity. Am J Med. 1987 Mar 23. 82(3 Spec No):593-601.
• Guinan ME, Thomas PA, Pinsky PF, Goodrich JT, Selik RM, Jaffe HW. Heterosexual and homosexual patients with the acquired immunodeficiency syndrome. A comparison of surveillance, interview, and laboratory data. Ann Intern Med. 1984 Feb. 100(2):213-8.
• Hodson EM, Jones CA, Webster AC, Strippoli GF, Barclay PG, Kable K. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet. 2005 Jun 18-24. 365(9477):2105-15.
• Staras SA, Dollard SC, Radford KW, Flanders WD, Pass RF, Cannon MJ. Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988-1994. Clin Infect Dis. 2006 Nov 1. 43(9):1143-51.
• Bate SL, Dollard SC, Cannon MJ. Cytomegalovirus seroprevalence in the United States: the national health and nutrition examination surveys, 1988-2004. Clin Infect Dis. 2010 Jun 1. 50(11):1439-47.
• Ljungman P, Griffiths P, Paya C. Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients. Clin Infect Dis. 2002 Apr 15. 34(8):1094-7.
• Stagno S, Pass RF, Cloud G, Britt WJ, Henderson RE, Walton PD. Primary cytomegalovirus infection in pregnancy. Incidence, transmission to fetus, and clinical outcome. JAMA. 1986 Oct 10. 256(14):1904-8.
• Stagno S. Cytomegalovirus. Remington JS, Klein JO. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. Philadelphia: WB Saunders; 2001. 389-424.
• Arora N, Novak Z, Fowler KB, Boppana SB, Ross SA. Cytomegalovirus viruria and DNAemia in healthy seropositive women. J Infect Dis. 2010 Dec 15. 202(12):1800-3.