Для иммунитета от рака

Фото: Getty Images

У рака зловещая репутация. Есть на свете болезни и более смертельные (хоть и редкие), однако эвфемизм «страшный диагноз» закрепился в ХХ веке именно за онкологическими заболеваниями. Формированию такого имиджа послужил еще и тот факт, что не только симптомы болезни, но и способы лечения были весьма мучительными.

Человеку, оказавшемуся беспомощным в сложной жизненной ситуации, свойственно цепляться за самые эфемерные надежды. Время от времени распространялись слухи о необъяснимых исцелениях — вопреки прогнозам врачей, почти чудесным образом опухоль исчезала. Эти редчайшие случаи как бы намекали, что человек все же не полностью беззащитен перед болезнью. Есть в его распоряжении какая-то сила, неизвестная и неподконтрольная медицине.

В сущности, так и оказалось. Сила эта действительно была тогда не слишком хорошо изучена, хотя в целом и известна, и называлась она «системой приобретенного иммунитета». И когда настал XXI век, именно в этом направлении произошли главные прорывы.

Как устроен иммунитет

Об иммунной системе наш читатель знает все, что ему следует знать: это теперь проходят в средней школе. Исключение, возможно, составляет та прослойка населения, которая верит, что иммунитет можно «активировать» с помощью определенных брендов йогурта. В рамках компромисса между интересами этих двух групп вкратце (и с неизбежным элементом грубой профанации) напомним, как там все устроено.

Ключевой игрок — лимфоциты. В этих кровяных клетках происходят случайные перестройки особых генов, в результате чего в каждом лимфоците вырабатывается белок-иммуноглобулин, способный узнавать какую-то специфическую загогулину на других белковых молекулах. Когда такая загогулина — например, в составе оболочки зловредного вируса — появляется в поле зрения лимфоцита, он получает сигнал на размножение, производя множество потомков, готовых атаковать этот белок.

Проблема в том, что и сам человеческий организм — это совокупность десятков тысяч белков. Если дать лимфоцитам волю, они в считаные часы убьют собственного хозяина, атаковав его белки. На этот случай предусмотрен механизм, позволяющий отличать те белки, что подлежат атаке, от собственных белков-союзников. Финальный этап атаки лимфоцитов подчиняется принципу «все или ничего»: иммунная система, приняв решение о том, свой перед ней белок или чужой, либо бросает в бой все силы, либо поднимает белый флаг.

Этой точкой баланса управляет особый регуляторный механизм. Если немножко разладить его в одну сторону, организм начнет атаковать собственные клетки: это называется «аутоиммунными заболеваниями». Сдвиг в другую сторону — и организм беспомощен перед чужеродным вторжением.

Злокачественная опухоль — одно из самых опасных вторжений. Но беда в том, что опухоль состоит из собственных клеток организма, и в ней нет других белков, кроме тех, что закодированы в своем собственном геноме. Эволюция иммунной системы кое-как приспособила ее к тому, чтобы все же как-то убивать злокачественные клетки. Однако строгий механизм контроля все время ее одергивает: «Посмотри внимательно! Это же твой собственный белок! Ты действительно настолько его ненавидишь?»

Тем не менее иммунной системе можно помочь — подтолкнуть ее к правильному выбору, слегка подрегулировать контрольные механизмы в сторону чуть меньшей толерантности, чуть большей ксенофобии. На этой идее и основаны методы иммунотерапии рака, которые начали развиваться в начале этого столетия.

Нобелевский прорыв

Несмотря на исключительную важность проблемы рака для человечества и потраченные на эту проблему миллиарды, за победы в этой борьбе присуждено не так уж много Нобелевских премий. За вычетом тех, которыми были отмечены открытия по вирусной природе некоторых онкозаболеваний, их было всего три. Две из них присуждены за последнее десятилетие, и обе — за разные варианты иммунотерапии.

В 2011 году премию решили присудить Ральфу Штайнману, который разработал одну из самых сложных и дорогих методик иммунотерапии — дендритные вакцины. По воле судьбы именно эта терапия продлила его собственную жизнь на пару лет, которых едва хватило на то, чтобы номинироваться на премию (хотя присуждена она была через два дня после его смерти).

А следующая и (пока) последняя Нобелевка за иммунотерапию присуждена в этом году. Ее получили Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё, работавшие в 1990-х каждый со своим компонентом системы «балансировки» иммунного ответа.

Тасуку Хондзё прославился исследованиями белка PD-1. Аббревиатура PD зловеща, и означает она Programmed Death — программируемую смерть. При хорошем варианте развития событий это вовсе не смерть пациента, а напротив, его благополучие. В конце 1990-х Хондзё и его коллеги из Токийского университета получили линию мышей, у которых белка PD-1 не было. Мышки эти были довольно несчастными: ужасно страдали от целого букета аутоиммунных расстройств. Стало быть, смекнули японцы, их белок как-то участвует в системе контроля иммунитета — тормозит иммунный ответ в тех ситуациях, когда он только все портит.

Сперва казалось, что PD-1 — ключ к аутоиммунным заболеваниям, но он оказался фрагментом еще одного пазла. Белок этот делает вот что: передает лимфоциту сигнал о том, что антитела, которые тот производит, никому не нужны, поскольку направлены на собственные клетки тела. А стало быть, такому лимфоциту следует немедленно совершить сеппуку, что он послушно делает.

Раковые клетки умеют казаться своими: они показывают на своих мембранах белковые сигналы, которые побуждают белок PD-1 считать их друзьями. Но если этот белок удастся блокировать, их старания будут тщетны: T-лимфоциты разыщут их и убьют.

На этом фокусе и основан целый класс иммунотерапий — «чекпойнт-ингибиторы», которые начали развиваться в 2000-х годах и закономерно привели Хондзё к Нобелевской премии. Лекарством являются антитела к белку PD-1. Они находят его и блокируют, не позволяя передавать свой убийственный сигнал. В результате тонкий баланс иммунитета между «всё или ничего» смещается в сторону «всё»: лимфоциты начинают замечать раковые клетки и убивать их.

Одним из первых успешных препаратов, основанных на этом принципе, стал пембролизумаб (коммерческое название «кейтруда»). Окончание -аб у этой группы препаратов намекает на антитела (antibodies): все подобные лекарства — это антитела, блокирующие тот или иной «тормозящий» компонент иммунитета.

В отличие от большинства сложных индивидуализированных иммунотерапий, чекпойнт-ингибиторы на первый взгляд незатейливы: это просто лекарство, производимое промышленно и вводимое пациенту в форме капельницы. И используют они, в сущности, ту самую «опору на собственные силы» организма, с которой давно уже связывали самые безумные надежды на победу над раком.

Ближе к делу

Онколог Евгений Витальевич Ледин, к. м. н., руководитель Центра химиотерапии Клинической больницы МЕДСИ в Боткинском проезде, начал работать с чекпойнт-ингибиторами, а именно с пембролизумабом, еще на стадии клинических испытаний препарата. К нему мы и обратились за комментарием, чтобы он исправил наши ошибки и скорректировал (только, пожалуйста, не слишком!) наш чрезмерный оптимизм.

Ɔ. Скажите, результаты иммунотерапии похожи на то самое «чудо», которого ждут онкологические больные от медицины?

Я не могу отнести иммунотерапию к области чудес: это не более чем очередной шаг. Это появление дополнительных возможностей, которые никакого отношения к чудесам не имеют, лишь одна из опций, занимающая строго определенное место в общей системе лечения онкологических заболеваний.

Ɔ. А вообще бывают чудесные исцеления, когда вопреки прогнозам опухоль вдруг начинает сама собой исчезать?

Я за свою практику видел несколько тысяч онкологических пациентов, но подобных «чудесных исцелений» не встречал, хотя и слышал от коллег, что такое бывает. Часто за чудо принимают некие биологические особенности опухоли: она развивается медленно, и человек живет долго, но это не чудесное излечение.

Ɔ. Как на практике происходит терапия? Есть ли побочные действия?

Сама процедура — это просто получасовая капельница, которая, как правило, хорошо переносится. Сутки пациент может находиться в стационаре. Что касается побочных эффектов, они бывают у любого препарата. Я в своей практике видел такие побочные эффекты при приеме анальгина, что это было пострашнее любой иммунотерапии. Но иммунотерапия хороша еще и тем, что побочные эффекты в ней по сути разделены на черное и белое: либо все хорошо, либо плохо. В химиотерапии много промежуточных серых тонов: кто-то полностью теряет дееспособность, а большая часть пациентов находится в среднем состоянии. В иммунотерапии очень большая доля пациентов вообще никак не ощущает лечение. А у тех, кто переносит терапию плохо, онкологи научились отслеживать эти побочные эффекты и вовремя их останавливать. В целом иммунотерапия значительно комфортнее, чем другие виды противоопухолевой  терапии.

Ɔ. Насколько чекпойнт-терапия близка к той самой «таблетке от рака», о которой мечтали в ХХ веке?

На самом деле в онкологии было несколько переломных моментов, когда казалось, что ключик найден и сейчас рак начнет отступать. В 1980-х некоторые онкологи говорили, что скоро хирурги будут нужны только для того, чтобы взять биопсию — все остальное сделает химиотерапия. Но видите: с тех пор прошло 40 лет, а хирурги не остались без работы. Пятнадцать лет назад журнал People назвал «таблеткой от рака» тарцеву — препарат таргетной терапии. Но оказалось, что он эффективен лишь у узкого круга пациентов.

То же самое с иммунотерапией: есть подтип опухолей, где работает данный механизм ускользания от иммунного ответа, и там чекпойнт-ингибиторы оказываются эффективны. Чаще это происходит при меланоме или, к примеру, при раке почки. На фоне прочих достижений это кажется чудесным: люди, которые раньше умирали в течение 6–8 месяцев, теперь стали долго жить: четверть пациентов переживают пятилетний рубеж, что в онкологии приравнивается к излечению. Но это не чудо: просто у этой четверти найденный ключик подходит к тому механизму, который лежит в основе их заболевания.

Но, конечно, такое открытие дает новую надежду пациентам и новую мотивацию онкологам. Когда я начинал работать, онкология была другой. Если сравнить ситуацию сейчас и 20 лет назад, то сейчас пациент в значительно более выгодном положении. Новых возможностей колоссальное количество.
Ɔ.

Еще в 60-х годах прошлого века достоверно было установлено — рак и иммунитет имеют тесную взаимосвязь. Точнее, рак и ослабление защитных сил организма. С того времени повышение иммунитета при лечении многих видов онкологии приобрело одну из ключевых ролей в терапии рака.

Роль иммунной системы в онкопатологии

Между иммунной системой и развитием опухолей существует тесная связь, что доказывают следующие факторы:

• онкология особенно часто встречается у лиц с иммунодефицитными состояниями;
• иммунная система с возрастом становится менее активной и как раз в пожилом возрасте онкология встречается особенно часто;
• в экспериментах удавалось искусственно формировать иммунитет к опухолям у животных (к сожалению, только в экспериментах) и, наоборот, удавалось провоцировать опухоли подавляя иммунитет.

Принято считать, что с самого рождения практически ежедневно в человеческом организме появляются клетки, имеющие признаки опухолевых. Но при этом они благополучно уничтожаются собственной иммунной системой человека. Это предположение привело, со временем, к формированию концепции об иммунологическом надзоре организма над опухолевыми клетками.

Согласно ей, Т-лимфоциты организма умеют распознавать мутированные «неправильные» клетки и уничтожают их. Способность находить «плохие» клетки, в свою очередь, обусловлена наличием в них специфических структур (антигенов), которые и становятся целями Т-лимфоцитов. Теория была подтверждена экспериментально, но только в отношении опухолей, вызываемых вирусами (особенно Эпштейна-Барра) и химическими экзо- и эндогенными факторами.

В отношении спонтанно возникающих опухолей иммунная система имеет недостаточное влияние. Это связано в первую очередь с приобретением опухолью в процессе развития свойств, позволяющих ускользать от иммунной системы. Во-вторых, такие опухоли содержат слабовыраженные антигены, на которые Т-лимфоциты реагируют слабо, либо не реагируют вообще. И, наконец, в-третьих, раковые клетки могут иметь «иммунитет» к цитотоксинам, а иногда и сами способны провоцировать смерть иммунных клеток.

Почему при онкологии нарушается работа иммунной системы

Подавление иммунной системы опухолью в процессе ее роста доказано экспериментально. В первую очередь нарушается клеточный иммунитет. Это проявляется в снижении агрессивности Т-лимфоцитов к клеткам, имеющим признаки «чужеродности». Также отмечено снижение количества Т-лимфоцитов, либо сохранение количества, но снижение их функциональной способности (умения разрушать патологические клетки). Снижение количества обусловлено подавлением их роста и развития веществами, выделяемыми особо агрессивными опухолями. Такой тип иммунодефицита принято называть вторичным. То есть возникающим уже при наличии опухоли.

Обнаруживается также снижение первичного гуморального ответа — то есть снижена скорость и эффективность образования антител к опухоли. Это особенно явно выражено при опухолях нелимфоидной ткани.

Усиливают иммунодефицитное состояние применение лучевой- и химиотерапии.

Опасность пониженного иммунитета при онкологии

Существование зависимости между сниженной противоопухолевой защитой и частотой раковых новообразований делает поднятие иммунитета при любого рода онкологии важным аспектом лечения. На фоне все чаще встречающихся случаев резистентности опухолей даже к облучению и химиотерапии, онкология при пониженном иммунитете может стать приговором для больного.

Установлено, что в первые три года после базисной терапии погибают, в первую очередь, пациенты, у которых до или во время лечения были обнаружены значительные нарушения собственной противоопухолевой резистентности организма. Именно поэтому одновременно с хирургическими, химиотерапевтическими и лучевыми методами лечения ученые задумываются о том, как важно повысить иммунитет больных при онкологии. Если раньше иммунокоррекция считалась дополнением к основной терапии, то сейчас все чаще рассматривается как обязательный ее компонент .

Самыми эффективными средствами иммунотерапии при онкологии выступают:

• биологически активные вещества, в том числе витамины;
• соблюдение диеты;
• специфические препараты, повышающие иммунитет;
• аэротерапия;
• фитотерапия.

Биологически активные вещества

Среди биологически активных веществ особое место занимают антиоксиданты — витамины С, Е, В6, бета-каротин и биофлавоноиды. Наибольший эффект они оказывают при «натуральном» приеме — с пищей. Однако после курсов лучевой и химиотерапии степень усвоения витаминов в кишечнике значительно снижена, поэтому прием таблеток или инъекций может быть более предпочтительным.

Витамин С способствует восстановлению структур соединительной ткани, входящей в состав всех органов и систем, принимает непосредственное участие в образовании антител, стимулирует выработку гормонов зобной железы.

Витамин Е проявляет защитные свойства — оберегает иммунные клетки от воздействия свободных радикалов, в том числе образующихся при лучевой терапии, улучшает работу звеньев тканевого дыхания, участвует в синтезе иммуноглобулинов. Он просто необходим для воспроизведения клеток иммунной системы.

Витамины группы В — принимают участие в «рождении» иммунных клеток.

Бета каротин — предшественник витамина А, в который он превращается в печени путем окисления. В организме бета-каротин и витамин А повышают фагоцитарную активность лейкоцитов, то есть напрямую стимулируют иммунитет.

Диета

После лечения рака (хотя и в обыденной жизни тоже) важнейшее свойство употребляемой пищи — ее качество, а не количество. Чтобы максимально следовать этому принципу необходимо откорректировать диету с учетом следующих моментов:

• предпочтение стоит отдавать натуральным, минимально обработанным, местным сезонным продуктам питания;
• составить рацион по принципу 75/25 (75% продуктов растительного происхождения, 25% — животного происхождения);
• обеспечить максимальное разнообразие рациона;
• среди жиров отдать предпочтение рыбным жирам, семенам, орехам, растительным оливковым маслам;
• сахар полностью заменить употреблением сладких фруктов;
• хлебобулочные изделия стоит употреблять из необработанной муки, отрубей;
• из мяса предпочтительны нежирные сорта — рыба, птица, дичь;

Доказано положительное влияние на усвоение продуктов соблюдение режима приема пищи. В первую очередь еду желательно принимать в одно и то же время, малыми или средними порциями. Раз в месяц показаны «растительные» дни в количестве от 3 до 5.

Воду необходимо принимать в количестве не менее 1,5-2 литра в сутки. Желательно максимально отказаться от приемов крепкого чая и кофе. Исключение может составить зеленый чай, антиоксиданты и полифенолы которого доказанно снижают вероятность метастазов и помогают иммунной системе в борьбе с мелкими пролифератами (очагами онкоклеток).

Специфические препараты

Сюда можно включить препараты иммуномодулирующие и повышающие иммунитет при отдельных видах онкологии:

• Бевацизумаб и Патритумаб — при раке легких;
• ПростАтак и Прованж — при раке простаты;
• Герцептин и Тайгерп — при раке молочной железы;
• Эверолимус и Иматиниб при онкологии желудка.

Эти и подобные им препараты одни из самых дорогих иммуномодулирующих методов при онкологии. Вакцины и антитела против рака относятся, отчасти, к экспериментальным методам повышения иммунитета. В ряде случаев получены положительные результаты их использования.

Аэротерапия

Или лечение с помощью воздуха, а точнее воздуха с особым составом. Выделяют аэротерапию:

• горным воздухом;
• морским воздухом;
• ульевым воздухом;
• пещерным.

Воздушные ванны порой оказывают настолько выраженный эффект, что существуют определенные правила к их приему:

1. принимаются только по назначению врача;
2. имеют строгие дозировки по времени (ульевая и пещерная ванны);
3. температура ванн должна повышаться или понижаться постепенно.

Фитотерапия

Рассматривается как одно из самых эффективных дополнений к химиотерапии и облучению. Доказана эффективность ряда растительных препаратов, продуктов и компонентов в сдерживании развития раковых клеток во время и после основного лечения.

Фитопрепараты рекомендовано применять в виде экстрактов или в форме биологически активных добавок на период всего наблюдения за онкологическим больным после выписки из стационара.

Восстановление иммунитета после лечения

Ответ на вопрос, как в короткие сроки повысить иммунитет после химио- и лучевой терапии, учеными пока не найден.

Традиционное лечение не способно решить важнейшую задачу онкологии — борьбу с метастатическими поражениями, выявить которые на ранних стадиях попросту невозможно. В итоге удаление основного очага лишь номинально излечивает больного, поскольку со временем метастазы разрастаются, формируя новые «основные» очаги. Поэтому фито- и аэротерапия, препараты, диета и биологически активные вещества, назначаемые сразу после основной терапии — своеобразная «прививка», страховка от будущих рецидивов.

Следует отметить, что представления о состоянии иммунной системы у больных раком нельзя назвать полными — как у пациентов с выраженными симптомами, так и на ранних стадиях без клинических проявлений. Поэтому специфическую иммунотерапию следует применять осторожно, несмотря на ее эффективность. Решение о том, как и с помощью чего поднять иммунитет больного, не навредив ему, должен принимать специалист. Самолечению здесь не место!