Есть ли иммунитет к вирусам
Несмотря на то, что пандемия коронавируса нового типа постепенно сдает свои позиции, загадок вокруг этого возбудителя не становится меньше.
Откуда он взялся, уйдет ли в небытие или останется с нами надолго, чем вызваны его поражающие даже ученых свойства? Обо всем этом «РГ» беседует с научным руководителем Института фундаментальной и клинической иммунологии Сибирского отделения РАН, академиком Владимиром Козловым.
Владимир Александрович, врачи и ученые уже много рассказали обществу о клинических аспектах коронавирусной инфекции. Но хотелось бы поговорить и о фундаментальных вопросах. И первый из них — чем вызвано такое «утяжеление» свойств этого вируса, с сезонными вариантами которого мы встречаемся постоянно?
Владимир Козлов: Думаю, что пока ответа на этот вопрос нет. Впрочем, как идо сих пор не разгадано, откуда взялась «испанка» в начале прошлого века, которая унесла миллионы жизней в мире. Вирусы очень быстро мутируют или могут быть искусственно изменены,в результате они и приобретают новые свойства.
Значит, вы все-таки не отметаете вероятность искусственного происхождения коронавируса нового типа?
Владимир Козлов: Со стопроцентной уверенностью это утверждать нельзя, потому что создать вирус с новыми свойствами вполне можно. Но думаю, мы с вами этого никогда не узнаем. Но иметь это в виду стоит.
Обращает на себя внимание разница в реакциях людей на новый коронавирус: многие заражения им даже не замечают, у других реакция иммунитета бурная. О чем это говорит?
Владимир Козлов: Прежде всего, о том, что иммунная система у всех людей разная, в разные периоды жизни и при разных условиях она находится в разных состояниях. Это зависит и от образа жизни, и от имеющихся заболеваний, и от нагрузки, а самый значимый фактор для нее — стресс. После развала СССР у нас резко выросла статистика заболеваемости во всех возрастных группах. Потому что резкие перемены в жизни, социальный стресс повлиял на иммунную систему миллионов людей. Мы вообще в последние годы живем в состоянии перманентного стресса, каждый год что-то случается неприятное, телевидение показывает почти исключительно негативные и тревожные новости — и чего же вы хотите? Человеку нужны позитивные новости, радостные эмоции — тогда его здоровая иммунная система способна справиться с любыми антигенами.
Врачи наблюдают у пациентов с тяжелой формой коронавирусной пневмонииреакции, похожие на те, что возникают при аутоиммунных заболеваниях. Мы все выучили словосочетание «цитокиновый шторм», но мало что про него понимаем. Расскажите, что же это за явление? В чем его опасность?
Владимир Козлов: Когда в организм проникает антиген, то есть нечто чужеродное, будь то бактерия, вирус, токсин и т.д., иммунная система начинает вырабатывать антитела — клетки, которые должны уничтожать»пришельца». Но кроме этого многие клетки организма, не только иммунные, в борьбе с вирусом выделяют особые вещества — цитокины. Это низкомолекулярные белки, которые обеспечивают межклеточные взаимодействия. К цитокинам, в частности, относятся интерфероны, интерлейкины, хемокины, факторы некроза опухоли и т. д. Избыток цитокинов в организме вызывает неконтролируемое воспаление, которое повреждает многие внутренние органы. Цитокиновый шторм нередко возникает при заболевании гриппом, например. Он проявляется лихорадкой, рвотой, диареей, слабостью, болями в различных частях тела и снижением уровня кислорода в крови.Это тяжелая реакция, с которой довольно сложно бороться.
Вы много лет изучали клетки-макрофаги, которые умеют уничтожать вирусы. Почему же сейчас у многих зараженных они не справляются со своей задачей?
Владимир Козлов: Да, я одним из первых начал подробно исследовать макрофаги и их роль в иммунной системе, за что коллеги и прозвали меня «Козлофагом» (смеется). Сейчас они уже довольно хорошо изучены, и на самом деле у макрофагов несколько другая роль — они больше уничтожают не антигены, а продукты распада любых клеток, неслучайно Мечников называл их «мусорщиками». В борьбе с вирусами я бы поставил на первое место так называемые дендритные клетки — это особые «дозорные» клетки врожденного и адаптивного иммунитета, которые распознают вирусы и запускают реакцию на их проникновение, активизируют Т-киллеры, убивающие клетки, зараженные вирусом.
Известно, что наш иммунитет состоит из нескольких «эшелонов» защиты. Какие из них не справляются со своей функцией при встрече с коронавирусом?
Владимир Козлов: Иммунитет врожденный реагирует на проникновение любых чужеродных веществ, а затем вступает в действие иммунитет адаптивный, который вырабатывает специфические антитела, способные связать «чужака», и цитотоксические лимфоциты для его уничтожения. Сейчас наблюдается, напротив, слишком бурная реакция иммунитета на коронавирус.
Я это связываю еще и с тем, что эти вирусы обладают, по-видимому, некоей защитой от иммунных клеток. Я об этом говорил и писал в самом начале пандемии, еще когда у нас почти не было зараженных, но по информации из Китая можно было предположить, что это именно так. На поверхности вируса, вероятно, есть некие пептиды (короткоцепочечные белки. — Ред.), которые обладают способностью подавлятьклетки иммунной системы. И тем самым как бы маскируют его. Возможно, другие пептиды сразу же индуцируют мощный ответ со стороны и врожденного, и адаптивного иммунитета, и вирус не добирается до своих клеток-мишеней. Можно думать, что именно этим вызваны бессимптомные формы заболевания — у некоторых людей со сверхсильным иммунитетом к данному вирусу.
На первом этапе предполагалось, что вирус наиболее опасен для пожилых людей, у которых иммунитет ослаблен в силу возраста. Загадка нынешней пандемии — тяжелые реакции и смерть сравнительно молодых людей, например, врачей. Что, по вашему мнению, может быть причиной?
Владимир Козлов: Причин может быть много. Во-первых, развитие заболевания зависит от количества вирусных частиц, попавших в организм. Одно дело, если их две,другое — если их несколько десятков. Потом, молодые люди тоже имеют хронические заболевания, могут перенести тяжелый стресс, быть переутомлены — все это сказывается на иммунной системе.
На протяжении последних 30-50 лет человечество неоднократно получало «встряску» от вирусов различной этиологии, начиная с ВИЧ и заканчивая вирусами Эбола, лихорадки Западного Нила и т.д. Можно ли, на ваш взгляд, прогнозироватьпоявление следующего опасного вируса?
Владимир Козлов: Думаю, что в принципе это возможно. Можно выделить характерные фрагменты особо патогенных вирусов и на их основе создать чувствительные тест-системы. Если постоянно проводить скрининговые исследования репрезентативных групп населения в регионах потенциального возникновения пандемий, то, вероятно, можно будет предпринимать упреждающие меры. По крайней мере, ужесточать санитарно-гигиенические режимы.
И без вакцинации никакой другой защиты от возможных вирусных эпидемий наука предложить не может?
Владимир Козлов: Почему же? Вакцинация — это специфическая иммунопрофилактика. А я считаю, что если бы своевременно, в самом начале эпидемии в Китае, у нас были приняты меры неспецифической иммунопрофилактики, удалось бы серьезно снизить и числотяжелых форм заболевания, и количество жертв.
Какие именно меры вы имеете в виду?
Владимир Козлов: Они хорошо известны: здоровый образ жизни, витамины, растительные препараты — например, отвары из трав типа курильского чая, иван-чая. Только применять их надо не за два-три дня до эпидемии, а за два-три месяца — практика показывает, что в этом случае люди гораздо меньше подвержены респираторным и вообще инфекционным заболеваниям. Только многим кажется, что это чересчур просто. А за этими методиками — вековая практика. Например, казаки в прежние времена всегда использовали травяные чаи, гимнастику, единоборства — и это были здоровяки, каких поискать.
Правда ли, что тот, кто переболел COVID-19, не сможет заразиться повторно и заразить других.
N+1 — научно‑популярное издание о том, что происходит в науке, технике и технологиях прямо сейчас.
Сейчас некоторые государства задумываются о введении «иммунных паспортов» на основании результатов тестов на антитела к коронавирусу — чтобы позволить их обладателям передвигаться свободно. Эта идея основана на предположении, что тот, у кого есть антитела, уже переболел, не заразит никого другого и сам во второй раз не заболеет. Усилия иммунной системы действительно направлены на то, чтобы при вторичной встрече с возбудителем заболевания заражения не происходило, но далеко не во всех случаях всё идёт по плану. Разбираемся, что именно может пойти не так.
Начинай с начала
В конце апреля корейские медики сообщили о 263 пациентах, тесты на присутствие вирусных частиц которых вновь оказались положительными — уже после того как люди переболели коронавирусной инфекцией. Эти люди считались уже выздоровевшими, и предпоследнее тестирование не нашло вирус в их организме. Это не первая подобная новость: аналогичные сообщения уже поступали из Японии и Китая.
Объяснить это можно:
- реактивацией вируса,
- повторным заражением,
- ошибкой тестирования.
Начнём с последней — ошибка считается наиболее вероятной причиной произошедшего. Глава комитета корейского Центра по контролю и предотвращению заболеваний (KCDC) О Мён-дон (Oh Myoung-don) считает , что положительный результат тестов не связан с повторным заболеванием. Его объяснение — что тест обнаружил не полноценные вирусы, а их фрагменты, застрявшие в эпителии. Тест этой разницы не улавливает: он показывает присутствие вирусной РНК в пробе, но какому вирусу она принадлежит — способному к размножению или просто его «обломкам» — не может.
Есть и другие сбои тестовых систем: например, ложноотрицательные результаты — показывающие отсутствие вирусной РНК там, где она есть, и при большом объёме плохое качество тестов неизбежно станет заметно. На этапе выздоровления вирусных частиц в организме уже мало, и шансы «поймать» их тестом тоже падают.
Судя по накопленным данным, остатки вируса могут сохраняться в теле человека ещё долгое время после выздоровления. У некоторых пациентов вирус обнаруживается в мокроте и стуле в течение пары месяцев после появления симптомов. В случае с корейскими пациентами О Мён-дон указывает на то, что замена половины эпителия, которым выстланы наши дыхательные пути, происходит в среднем за три месяца, и предполагает, что РНК вируса вполне может попасть в пробу и через месяц после выздоровления.
Вирусные частицы SARS-CoV-2 / NIAID / flickr / CC BY 2.0
Против гипотезы реактивации вируса (грубо говоря, восстановления недолеченной болезни) говорит и то, что ни один из корейских пациентов впоследствии не был заразен, хотя у 44% проявились лёгкие симптомы болезни. Кроме того, когда корейские исследователи попытались выделить и культивировать вирусные частицы у нескольких таких пациентов, у них ничего не получилось. Это тоже говорит о том, что полноценных вирусных частиц в их организме уже не было. Так что лёгкие симптомы могли быть просто следствием того, что иммунитет добивал патогенные бактерии, которые активизировались в организме, истощённом борьбой с коронавирусом — или попросту ипохондрическим эпизодом.
А об однозначно подтверждённых случаях вторичного заражения коронавирусом пока не известно. Кроме того, учёные провели эксперимент, в котором попытались вторично заразить макак тем же SARS-CoV-2 на этапе выздоровления после первичной инфекции. У них ничего не получилось: приобретённый иммунитет сработал.
На этом основании стоит исходить из того, что иммунный ответ в случае с COVID-19 работает как надо: раз человек выздоровел, то в ближайшее время он застрахован от заражения тем же самым вирусом.
Но как долго приобретённый иммунитет к SARS-CoV-2 будет защищать организм, и может ли он не сработать спустя некоторое время, остается пока неизвестным. ВОЗ заняла в этом вопросе крайне аккуратную позицию и утверждает, что переболевшие люди с антителами не застрахованы от повторного заражения.
Как устроен иммунный ответ
Иммунный ответ на SARS-CoV 2 или любую другую инфекцию устроен следующим образом. В течение нескольких часов после инфицирования активируется врождённый иммунитет, который обеспечивает общую защиту. В целом он самостоятельно усмиряет подавляющее большинство инфекций в фоновом режиме, и мы даже не узнаем что кто-то пытался нас атаковать.
Параллельно организм принимается за разработку специфичного ответа, заточенного под конкретный недуг. Формирование такого приобретённого иммунитета занимает около недели. За это время организм подбирает лимфоциты, которые могут узнавать вирус, оптимизирует их и многократно клонирует.
Способов борьбы у такой армии много. Лимфоциты могут самостоятельно расправляться с заражёнными клетками, «науськивать» на вирус другие клетки или вырабатывать антитела, помечающие вирусные частицы для остальной иммунной системы и мешающие вирусу проникать в клетку. При этом часть лимфоцитов сохраняется про запас: из них формируются долгоживущие клетки иммунной памяти, которые могут оперативно сработать в случае вторичного заражения. Скорость и сила реакции в этом случае зависит во многом от количества и характеристик этих клеток и в частности от того, насколько хорошо они узнают патогена.
Тест на защиту
Узнать реакцию приобретённого иммунитета можно при помощи другого теста, который проверяет наличие в организме человека антител, производимых B-лимфоцитами. Этот способ широко применяется в случае со многими инфекциями. Именно такие тесты предполагается использовать в программе «иммунных паспортов».
Но строго говоря, положительный результат теста не всегда означает что человек переболел именно COVID-19 и его организм надёжно защищён. Причин этому может быть несколько.
Во-первых, возможна ситуация, когда положительный результат теста будет вызван антителами к другим коронавирусам. Помимо SARS-CoV-2, известно ещё шесть коронавирусов, способных заражать человека:
- первый SARS-CoV, с которым была связана эпидемия 2002–2003 годов в Азии;
- MERS, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома;
- четыре остальных (OC43, HKU1, 229E, NL63) вызывают обычную сезонную простуду.
Если человек уже встречался с ними и выработал к ним антитела, то из-за схожести коронавирусов они могут среагировать и на SARS-CoV-2 и дать положительный результат на тест. Так, например, антитела в плазме крови некоторых пациентов, переболевших SARS-CoV оказались способны нейтрализовать in vitro и SARS-CoV-2. Но при этом неясно, насколько хорошо они смогут бороться с новым коронавирусом in vivo.
Обратная ситуация, когда человек переболел COVID-19 и выработал иммунитет, но получил отрицательный результат при тестировании на антитела, тоже возможна. Это связано с недостаточной чувствительностью тестов, над улучшением которой сейчас работают многие разработчики. Так, вышедший на рынок буквально несколько дней назад тест компании Roche имеет заявленную специфичность 99,8% и чувствительность 100%. Следует учитывать, что последняя цифра получена для пациентов на 14-й день после подтверждения болезни, когда уровень антител высок , а насколько хорошо он «поймает» давнюю инфекцию, пока непонятно.
О чем говорят антитела
Антитела, наличие которых мы проверяем таким тестом, — не единственный, и возможно даже не самый главный участник ответа. Приобретённый иммунитет задействует сразу несколько типов «войск», а тест замечает только «снаряды», которыми одна из его частей — В-лимфоциты — бомбардирует противника. Кроме В-лимфоцитов в иммунном ответе задействованы Т-лимфоциты. Часть из них напрямую прицельно уничтожает заражённые иммунные клетки, а другие — Т-хелперы — помогают другим клеткам бороться с патогенами. При этом для пациента важно соотношение антител, B- и Т-клеток как для текущей борьбы, так и в перспективе.
Постепенно накапливается информация о том, что высокий уровень антител для борьбы с коронавирусной инфекцией может быть и не очень полезен. Так у пациентов с MERS и обезьян , заражённых SARS-CoV тяжёлое течение болезни коррелировало с высоким уровнем антител. В сравнении 175 пациентов, переболевших COVID-19, подтвердился общий тренд, согласно которому антител больше у взрослых и пожилых людей, которые как раз сильно уязвимы перед вирусом. Одновременно с этим примерно у 30% пациентов, среди которых были люди всех возрастов, уровень антител оказался крайне низким. И это не обязательно значит, что их приобретённый иммунитет среагировал менее эффективно, чем иммунитет других выздоровевших людей.
Вирусная частица MERS / NIAID / flickr / CC BY 2.0
Это не противоречит «целебной» сущности антител: тяжёлое протекание COVID-19 как раз часто сопряжено с запоздалым и чрезмерным иммунным ответом, который заодно с вирусом калечит лёгочную ткань больного.
В то же время Т-лимфоциты зарекомендовали себя с хорошей стороны. Исследование 16 пациентов с COVID-19 показало, что нехватка и истощение Т-лимфоцитов скореллированы с тяжёлым ходом болезни.
И это тоже может быть быть причиной, по которой пожилые люди болеют тяжелее. Производство Т-клеток прекращается в юности, и к старости количество и разнообразие свободных Т-клеток, не занятых под память о других болезнях, падает. Это значит, что при встрече с неизвестной раньше инфекцией у пожилого организма может просто не найтись подходящих для борьбы Т-клеток, или их окажется недостаточно. Т-клетки обеспечивают точечное уничтожение патогена и способны правильно «построить» В-клетки и компоненты врождённого иммунитета, которые в их отсутствие теряют согласованность.
Классическая проверка иммунного ответа основана на тестировании антител, но теперь — когда стала очевидна неоднозначность их роли в патогенезе — тестирование Т-клеточного иммунного ответа может стать популярнее.
Надолго ли хватит защиты?
Длительность приобретённого иммунитета к разным инфекциям сильно отличается. Вирус кори организм может запомнить на всю жизнь, тогда как гриппом можно переболеть за один сезон несколько раз — заразившись разными штаммами.
Никаких долгосрочных наблюдений за иммунитетом к коронавирусу ещё не проводилось, и нельзя сказать с определённостью, где он находится на этой шкале.
Одна из причин «забывчивости» иммунитета к гриппу кроется в скорости эволюции и разнообразии сезонного гриппа: этот вирус очень изменчив, так что каждый год мы встречаем yжe новый штамм. После болезни наш иммунитет продолжает узнавать те детали вируса, которые помогли справиться с ним в первый раз. Если в распространившемся спустя несколько сезонов штамме эти детали изменятся или просто исчезнут, то приобретённый иммунитет сработает плохо.
Вирусная частица гриппа / Sanofi Pasteur / flickr / CC BY-NC-ND 2.0
SARS-CoV 2 относится к изменчивым РНК-вирусам, но по имеющимся данным , скорость, с которой он мутирует, в десятки раз ниже, чем у сезонного гриппа.
Аналогичные исследования по другим коронавирусам пока не позволяют спрогнозировать поведение SARS-CoV-2. Одна из самых старых работ говорит о том, что иммунитет к вызывающим сезонную простуду лёгким коронавирусам не держится долго. Это проверили на 15 добровольцах, которые позволили себя заразить и потом периодически сдавали кровь для проверки уровня антител. Спустя год их опять заразили тем же самым штаммом, и они снова заразились, хотя и симптомы были гораздо мягче.
В более новых работах по высокопатогенным штаммам коронавирусов приводятся примеры пациентов, у которых антитела и специфичные к инфекции Т-клетки можно было найти спустя несколько лет после заболевания. К сожалению, большинство таких работ также проводилось на маленьких выборках и никаких данных о повторных заражениях там нет.
Имеющиеся данные не позволяют спрогнозировать, насколько хватит коронавирусного иммунитета. Если иммунитет сохраняется надолго, то согласно результатам моделирования можно надеяться на то, что вирус исчезнет лет через пять. Если же нет, то COVID-19 станет сезонным заболеванием, аналогичным тем, что вызывают низкопатогенные родственники SARS-CoV-2. Как при этом изменится его патогенность — точно неизвестно.