Формирование иммунитета гепатиту в
Комментарии
Опубликовано в журнале:
Медицина для всех
№ 1, 2001 — »» МИР БЕЗ ГЕПАТИТОВ В НОВОМ ВЕКЕ
JANGU BANATVALA1, PIERRE VAN DAMME2, STEPHAN OEHEN3
1Department of Microbiology, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK
2Centre for Evaluation of Vaccination, Department of Epidemiology, University of Antwerp, Antwerp, Belgium
3University Hospital Zurich, Institute for Experimental Immunology, Zurich, Switzerland Продолжительный иммунитет к НВV-инфекции — в этом заинтересован каждый человек, врачи и медицинский персонал, занимающиеся вакцинацией, менеджеры, органы управления здравоохранением.
Продолжительный иммунитет означает, что в популяции будет поддерживаться иммунная защита от инфекции на достаточно высоком уровне, а также отпадет необходимость в проведении каких-либо промежуточных бустерных вакцинаций. В результате снижения заболеваемости и смертности от HBV-инфекции, снижения расходов на лечение заболевания и, конечно, снижения стоимости бустерных вакцинаций значительно возрастает экономическая выгода, связанная с существованием длительного иммунитета к инфекции.
Благодаря тому, что общедоступными становятся результаты долговременных исследований эффективности НВ-вакцин, а также накапливаются данные о взаимосвязи между иммуногенными свойствами вакцины, клеточным иммунитетом и иммунологической памятью, появилась возможность идентифицировать факторы, которые влияют на формирование иммунологической памяти к HBV-инфекции.
Иммуногенность первичной вакцинации позволяет прогнозировать и первичный и вторичный, анамнестический, ответ на НВ. Возможно, это имеет отношение и к иммунологической памяти и, как следствие, эффективности долговременной защиты от инфекции. Таким образом, напрашивается вывод, что использование высокоиммуногенных НВ вакцин создаст оптимальные условия для полноценного формирования иммунологической памяти и продолжительного иммунитета к HBV-инфекции.
Положение с НВ-вакцинацией в настоящее время
Финансовые проблемы заметно ограничивают использование НВ-вакцин. Несмотря на то, что снижение цены на НВ-вакцину в развивающихся странах с 20 USD до 3,0-5,0 USD за одну дозу сделало возможным массовое использование этой вакцины в детских иммунизационных программах, она по-прежнему остается дороже большинства других вакцин. В настоящее время во многих странах рекомендуется проводить периодические бустерные вакцинации даже иммунокомпетентных лиц, кроме того, бустерные дозы предусмотрены для иммунокопромитированных субъектов в случае снижения титра антител против поверхностного антигена HBV (анти-HBs) ниже 10 mlU/ml. Однако результаты научных исследований не подтверждают необходимости рутинной бустерной вакцинации для поддержания долговременной иммунологической защиты в этих популяциях. Как следствие были предложены новые рекомендации, суммированные в таблице 1. Они ограничивают круг лиц, нуждающихся в бустерной НВ-вакцинации, до иммунокомпромитированных групп риска, таких как пациенты, которым проводится гемодиализ, страдающие хронической почечной недостаточностью или заболеваниями печени и ВИЧ-позитивные субъекты. Повсеместное распространение новой концепции приведет к существенной экономии средств и в развитых, и, что наиболее важно, в развивающихся странах. Однако наряду с признанием отсутствия необходимости в бустерной вакцинации важно учитывать и те соображения, которые позволят оптимизировать первичный курс вакцинации.
Существуют также данные о возможности снижения числа доз первичного курса иммунизации с трех до двух без какого-либо ослабления эффективности НВ вакцинации. Такое сокращение количества доз, наряду с экономией, связанной с повышением доступности комбинированных вакцин, включающих НВ, окажет важнейшее влияние на расширение охвата прививками населения, необходимого для достижения цели глобального искоренения HBV-инфекции.
Таблица 1.
| Группы, в которых традиционно проводится бустерная НВ-вакцинация | Группы, в которых бустерная вакцинация предусмотрена новыми рекомендациями |
| Иммунокомпетентные лица Иммунокомпромитированные лица Медицинские работники и другие служащие с профессиональным риском заражения Путешественники Группы повышенного риска Иммунокомпромитированные лица | |
Что означает иммунитет к HBV?
Важно провести разграничение между защитой от субклинической и клинически выраженной инфекции. Клинически выраженная инфекция, которая может быть идентифицирована путем определения HBsAg и приводящая к клиническому заболеванию, после вакцинации не наблюдалась. Так называемая скрытая, или субклиническая, инфекция приводит к сероконверсии с появлением анти-HBs (антитела к ядерному НВ-антигену), протекает с транзиторной виремией и без выраженных симптомов, а также без заболевания. У индивидуумов, которые были ранее вакцинированы, но содержание анти-HBs значительно снизилось (до неопределяемого уровня), может произойти анамнестическое повышение содержания специфических антител за период менее 4 дней с момента вирусной «атаки». В то время, когда инфекция еще ограничивается небольшим количеством гепатоцитов, быстрое образование антител В-клетками памяти позволяет предотвратить распространение вируса и пресекает инфекцию до того, как появляется риск развития хронического вирусоносительства.
Иммунный ответ при естественном заражении HBV
Течение HBV-инфекции определяется сложным взаимодействием между различными составляющими антивирусного иммунного ответа хозяина. Гуморальный иммунный ответ, в ходе которого появляются нейтрализующие антитела к поверхностному антигену HBV (HBsAg), является необходимым условием эффективного клиренса вируса. Нейтрализующие антитела синтезируются активированными В-клетками. После заражения HBV невакцинированного человека протективные антитела появляются на 50-150-й день, в то время как цитопатические вирусы вызывают более быструю ответную реакцию (6-14-й день).
Клеточный иммунный ответ играет решающую роль в клиренсе HBV из инфицированных гепатоцитов. Вплоть до недавнего времени считалось, что это происходит исключительно в результате деструкции гепатоцитов цитотоксическими Т-клетками (CTL). Однако Т-хелперные клетки-индукторы вирус-специфических CTL играют еще и другую роль, состоящую в секреции нецитотоксических цитокинов: y-интерферона (IFNg) и фактора некроза опухолей-а (TNF-а), которые способны подавлять экспрессию вирусных генов и таким образом «лечить» инфицированные клетки.
Иммунный ответ, индуцированный НВ-вакцинацией
Большинство работ в этой области характеризует иммунный ответ на HBsAg, используемый в производстве рекомбинантных НВ-вакцин. Основные рекомбинантные НВ-вакцины, которые успешно используются с момента их внедрения в 1986 году, содержат дрожжевой HBsAg. Введение вакцины приводит к презентации HBsAg по классической схеме, то есть от антиген-презентирующих клеток (АПК) — Т-хелперным лимфоцитам (CD4), которые распознают антиген в комплексе с молекулами II класса МНС на АПК. Т-хелперные клетки запускают дифференцировку HBsAg-специфических В-лимфоцитов в быстро пролиферирующие анти-HBsAg иммуноглобулин (IgG)-продуцирующие клетки. Антиген-специфические В-клетки ответственны за продукцию анти-HBs (IgG). Вслед за первичным иммунным ответом образуются В- и Т-клетки памяти, которые способствуют стремительному протеканию последующих анамнестических реакций.
Влияние антигена на формирование иммунологической памяти:
- персистенция антигена играет важную роль в образовании антител-продуцирующих В-клеток памяти и, следовательно, в поддержания протективного уровня антител;
- персистенция антигена зависит от введенной дозы и возрастает с ее увеличением;
- нереплицирующиеся антигены с наиболее высоким числом повторов индуцируют наиболее сильный В-клеточный ответ
Взаимосвязь между гуморальным ответом и лимфопролиферацией
Зависимость гуморального иммунного ответа от Т-клеток привела к появлению работ, исследующих взаимосвязь между уровнем антител и лимфопролиферацией. Эксперименты с использование спот-фермент-связанного иммуносорбентного анализа (spot-ELISA), метода определения in vitro способности циркулирующих В-лимфоцитов продуцировать анти-HBs, продемонстрировали тесную корреляцию между продукцией анти-HBs IgG in vitro и иммунологической памятью (характеризуемой частотой В-клеток памяти). Статистически достоверная корреляция также была обнаружена между кинетикой и нарастанием содержания антител in vivo и Т-клеточным иммунным ответом in vitro.
Иммунологическая память
Механистической основой иммунологической памяти являются селективная экспансия и дифференцировка клонов антиген-специфических В- и Т-лимфоцитов. В то время как В-клеточный ответ — основной фактор иммунологической памяти, общепризнанным является факт, что наличие Т-клеток способствует В-клеточной персистенции и что «память» формируется в результате сложных взаимодействий В-, Т-, CTL-клеток памяти и комплексов антиген-антитело. Формирование иммунологической памяти — ключевая особенность специфического иммунного ответа, эту функцию выполняют В- и Т-лимфоциты памяти, синтезируемые в результате первичной антигенной стимуляции. Эти клетки сохраняют способность к быстрой пролиферации, дифференцировке и, в случае В-клеток памяти, быстрой продукции специфических антител при последующей встрече с идентичным антигеном. Иммунологическая память, таким образом, может рассматриваться как адаптивный иммунный ответ на антиген, который уже знаком иммунной системе. В обычных условиях вторичный иммунный ответ подразумевает продукцию сывороточных антител в более высокой концентрации и через более короткий промежуток времени по сравнению с первичным, кроме того, синтезируемые антитела обладают более высокой связывающей способностью. Для того чтобы понять, какие факторы оказывают воздействие на вакцин-индуцированную иммунологическую память, мы должны рассмотреть следующие иммунологические механизмы.
Персистенция иммунологической памяти к HBV
В то время как ответ CTL играет решающую роль в элиминации HBV из инфицированных гепатоцитов, гуморальный иммунный ответ ограничивает распространение инфекции путем нейтрализации вируса в крови, на слизистых и в экстраклеточном пространстве. Иммунологическая память к HBV, таким образом, фокусируется на быстром синтезе специфических антител. Имеющиеся данные говорят в пользу того, что иммунологическая память сохраняется после снижения содержания анти-HBs IgG ниже определяемого уровня. Действительно, анамнестический ответ, о котором судят по гуморальному ответу на бустерную вакцинацию, наблюдался у индивидуумов, у которых анти-HBs IgG не определялись на протяжении 28-31 месяца. Таким образом, снижение и практически исчезновение антител после первичной вакцинации не означает потери иммунитета, пока сохраняется иммунологическая память. Мощный Т-клеточный ответ также наблюдался спустя несколько лет после клинического разрешения острой HBV-инфекции.
В ходе испытания вакцин, а также в результате долговременных наблюдений за вакцинированными было показано, что иммунологическая память к НВ сохраняется в течение, по крайней мере, 5-12 лет.
Так как основная задача вакцинации в детском или подростковом возрасте состоит в формировании как можно более длительного иммунитета, используемая вакцина должна обладать оптимальными иммуногенными свойствами. Исследования вакцин-индуцированного иммунитета к НВ показывают, что вакцинация приводит к формированию иммунитета к инфекции и он сохраняется даже в том случае, когда антитела в крови уже не определяются. Предположение о том, что у адекватно вакцинированных лиц имеет место иммунологическое праймирование, подтверждается данными о том, что HBsAg-специфические лимфоциты памяти циркулируют в периферической крови вакцинированных людей, даже если у них к тому времени уже не обнаруживаются специфические антитела. Однако было показано, что гуморальный ответ на завершенный первичный курс вакцинации тесно коррелирует с будущей реакцией на ревакцинацию. Иммуногенность первичной вакцинации, таким образом, является ключевым фактором, определяющим силу последующего анамнестического ответа. Так как анамнестический гуморальный ответ зависит от В-клеток памяти, есть основания считать, что более сильный вторичный иммунный ответ является индикатором более мощного потенциала В-клеток памяти, который, в свою очередь, отражает иммуногенность первичного курса иммунизации.
Взаимодействие антигена, гуморального и клеточного иммунного ответа в формировании иммунологической памяти (упрощенная схема)
Исследования, в которых иммунологическая память оценивалась путем проведения бустерной вакцинации, не только демонстрируют наличие иммунологической памяти, но подтверждают последние рекомендации об отсутствии необходимости и бустерной дозы для поддержания иммунитета.
Перспективы
Дальнейшее изучение вопросов, связанных с проблемой иммунологической памяти, в будущем, несомненно, окажет влияние на политику вакцинации против HBV. Проведенные в этом направлении исследования уже позволили сделать выводы о том, что В-клетки обеспечивают существование долговременной иммунологической памяти и о синергии Т- и В-клеточных реакций, которые, безусловно, внесут свой вклад в понимание механизмов формирования долговременной иммунологической памяти. Необходимо продолжать наблюдения за группами вакцинированных против гепатита В людей, анализируя и клеточный, и гуморальный иммунитет. Также следует оценить эффект объединения НВ-вакцины с другими детскими вакцинами в комбинированных препаратах.
Существующие на сегодняшний день представления о роли первичного иммунного ответа в формировании иммунологической памяти подчеркивают важность гарантии полноценного иммунного ответа на первичный курс вакцинации. Это тем более важно в плане снижения количества доз вводимой вакцины.
Перевод Лагеревой Ю.Г.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Гепатит В – опасное заболевание печени вирусной природы. При инфицировании недуг быстро переходит в хроническую форму, не поддающуюся лечению. При проведении вакцинации организм вырабатывает антитела против вируса. Патоген не может мутировать. Поэтому иммунный ответ организма обеспечивает пожизненную защиту от болезни. Однако уровень антител бывает как высоким, так и низким, являясь показателем напряжённости иммунитета к гепатиту В.
Зачем отслеживать напряжённость к гепатиту В?
При инфицировании гепатитом В в крови обнаруживаются антигены. Это оболочка вируса. Выявление антигенов свидетельствует о начале заболевания. Снижение же показателей говорит в пользу начавшегося выздоровления.
Если присутствие антигенов наблюдается на протяжении длительного времени, считается, что гепатит перешёл в хроническую стадию.
Не менее важным показателем течения гепатита В является уровень антител. Они вырабатываются иммунной системой, реагирующей на внедрение возбудителя. Присутствие антител в крови говорит об иммунной реакции организма на патоген и является показателем начавшегося выздоровления.
Выявляя антитела, можно определить наличие иммунитета после проведения вакцинации против гепатита В. Обилие антител — свидетельство надёжной защиты от недуга.
Назначение анализов на антитела проводится:
- С целью контроля за течением хронического гепатита В.
- Для определения перенесённого заболевания и развития иммунитета после него.
- С целью оценки результативности проведённой вакцинации.
- Ради определения необходимости проведения ревакцинации.
Интерпретацию полученных результатов осуществляет инфекционист. Он также определяет необходимость проведения ревакцинации.
Типы напряжённости к гепатиту В
Иммунитет бывает клеточным и гуморальный. Первый обеспечивает защиту организма с помощью лейкоцитов. Они как бы окружают патогенны, разрушая их и распадаясь при этом сами. Второй тип иммунитета основан на выработке иммуноглобулинов (антител). Для определения напряжённости выполняют иммунограмму, которая позволяет определить количественные показатели лейкоцитов:
- общее значение клеток;
- число каждого типа лейкоцитов.
При выполнении вакцинации формирование иммунитета проходит 3 стадии:
- Латентную. Она представляет интервал от момента введения антигенов до появления антител.
- Накопления антител и иммунокомпетентных клеток в крови. Продолжительность этой фазы различается в зависимости от вида антигенов, может составлять от нескольких дней до 4 месяцев.
- Снижение иммунитета. Вначале снижение иммунитета происходит быстро, а затем постепенно на протяжении нескольких лет.
Чем быстрее уменьшается количество антител, тем скорее возникает необходимость в повторной вакцинации для поддержания напряжённости иммунитета к гепатиту.
При проведении исследований у людей без антител к вирусу прививка вызывала так называемую иммунную память. Её стимуляция, путём введения антигенов, приводила к массивному вторичному образованию антител. Однако эффект наблюдался преимущественно у обследуемых школьников и не был характерен для людей, привитых за 7 и более лет до эксперимента.
На основе чего делается оценка напряжённости?
Для оценки напряжённости иммунитета к гепатиту проводится анализ. Он называется иммуноферментным. Анализ позволяет определить показатель имеющихся антител. Значения титра свыше 10 мМЕ/мл (миллиМеждународных единиц на миллилитр) указывает на возможность организма «сражаться» против вируса гепатита В.
Для исследования берётся венозная кровь, утром натощак. Перед сдачей для получения более достоверного результата за полчаса не следует курить.
Диагностика состояния основывается на взаимодействии комплексов антигенов и антител. На внедрение первых ответном является выработка вторых. Антитела направлены на борьбу с патогеном.
При инфицировании гепатитом В антитела выявляются не сразу. Реакция иммунитета на вирус занимает время.
Вакцина представляет собой искусственно созданные антигены вируса. Они ослаблены, поэтому не представляют опасности, не вызывают развития гепатита. Однако вводимых агентов достаточно для запуска иммунной реакции и выработки антител против.
При столкновении с реальным возбудителем после вакцинации иммунная защита организма сильна, выдерживает «натиск» вируса.
Анализ крови позволяет определить количество имеющихся антител. Результат исследования может быть:
- Положительным. Свидетельствует об эффективно проведённой вакцинации или перенесённом вирусном гепатите В. Антигены при этом не обнаруживаются. Впрочем, результат типичен и в случае инфицирования другим субтипом вируса. Тогда в крови должны быть антигены и антитела к нему.
- Отрицательным. Получение такого результата говорит об отсутствии иммунитета после выполненной прививки, самой болезни. Отрицательный итог также бывает при имеющемся гепатите В на инкубационном этапе, или в острой, хронической фазах.
- Сомнительным. Таковым считается обнаружение антител, но в незначительном количестве. В этой ситуации повторную вакцинацию откладывают на год.
При получении сомнительного результата анализа назначают его повторное проведение через некоторый промежуток времени. Сроки определяются индивидуально врачом и обуславливаются имеющейся клинической ситуацией.
После проведения переливания крови или плазмы возможно получение ложноположительных результатов.
Спустя сколько времени после прививки нужно проверять напряжённость?
Определение титра антител после вакцинации осуществляется по прошествии 1—2 месяцев после последней инъекции. Показатель:
- ниже 10 мМЕ/мл свидетельствует о недостаточном иммунитете;
- от 10 мМЕ/мл и выше говорит о надёжной защите.
Антитела к гепатиту В после выполнения прививки обычно сохраняются на протяжении 5 лет, а в некоторых случаях 8—10. Ещё реже защита сохраняется всю жизнь. Поэтому проверять напряжённость иммунитета к гепатиту В рекомендовано каждые 5 лет.
Иммунитет после перенесённого заболевания сохраняется дольше, чем защита после прививки. Зачастую переболевшие сохраняют антитела всю жизнь.
Нужна ли ревакцинация при низкой напряжённости?
О низкой напряжённости иммунитета против гепатита В свидетельствуют результаты анализа ниже 10 мМЕ/мл. Это говорит об отсутствии защиты организма против недуга. При получении низкого результата проводится полное обследование для уточнения причин:
- Если человек здоров, рекомендуется пройти повторный курс вакцинации.
- Если обнаруживается вирус гепатита другого типа, приступают к лечению.
Повторное проведение вакцинации при низкой напряжённости иммунитета позволяет вновь выработать антитела против гепатита В. Вторая партия агентов прибавляется к первой, обеспечивая мощную защиту.
Причины низкой напряжённости
На низкую напряжённость иммунитета против возбудителя гепатита В могут влиять несоответствие вакцины и субтипа вирусного антигена, нарушение общепринятых временных интервалов между циклами прививок, возраст пациента.
Несоответствие вакцины и субтипа гепатита В
Антиген гепатита В обладает биологическими, физическими и химическими особенностями, что позволяет выделить несколько его субтипов. Для разных подвидов характерно:
- распространение в различных регионах мира;
- выработка особенных антител.
В случае введения вакцины, вырабатываются антитела против того субтипа, который имелся в препарате. Агенты против одного вида антигена неэффективны в борьбе с другим. Поэтому одной из причин низкой напряжённости иммунитета является несоответствие вакцины и субтипа гепатита В.
Временной промежуток между циклами прививок
Стандартное введение вакцины против гепатита В проводится через один, а затем 6 месяцев.
Схема меняется, если:
- Произошёл контакт с возбудителем, то есть биологическими жидкостями инфицированного человека.
- Случилась аварийная ситуация, к примеру, травма инфицированной иглой или инструментарием.
В нестандартных случаях введение препарата осуществляется дважды с интервалом в 1 месяц и по прошествии 12 месяцев. Получается, в общей сложности ставятся 4 прививки.
Иммунитет при несоблюдении общепринятых схем вакцинации вырабатывается хуже, не достигает нормальных показателей.
В ходе исследований выяснено, что экстренная вакцинация имеет более низкие показатели образования антител в сравнении со стандартными схемами.
Возраст пациента
Проводимые исследования показали, что с возрастом показатели результативности вакцинации против вирусного гепатита В снижаются. Причины тому:
- общее снижение способности генерировать новые клетки;
- накапливающиеся с возрастом патологии и болезни, ослабляющие иммунную систему.
Возрастными считаются пациенты после 60 лет. Организм мужчин, как правило, замедляет выработку антител раньше, чем женский. Разница составляет 2—7 лет. Соответственно, у мужчин напряжённость иммунитета к гепатиту В может снизиться уже в 53 года. Поэтому перед анализом врачи обязательно интересуются возрастом пациента.
Кому обязательно проверять напряжённость к гепатиту В?
При массовых проведениях вакцинации против гепатита В анализы для определения напряжённости обычно не назначаются.
Обязательно выписывают обследование только:
- Людям со сниженным иммунитетом, в том числе находящимся на гемодиализе.
- Детям, рождённым от инфицированных матерей, с положительным тестом на наличие антигенов гепатита В.
- Медицинским работникам, контактирующим с кровью пациентов.
- Людям, имеющим половые контакты со страдающими хроническим гепатитом В.
Рекомендуется проверять напряжённость также в случае введения вакцины в ягодичную мышцу.
Проведение анализа на напряжённость позволяет выявить людей, нуждающихся в повторном введении вакцины, и предотвратить возможное инфицирование гепатитом В.