Гипоксия и иммунитет литература

Согласно другим исследованиям, у 
аборигенов западных Гималаев (3692 м) и уроженцев
уровня моря, проживающих на той же высоте
в течение 2 лет, имеет место усиление бласттрансформации
лимфоцитов с ФГА и интенсификация иммунного
ответа на внутрикожное введение динитрохлорбензола,
по сравнению с постоянными жителями уровня
моря. Нарастание титра ВИ-агглютининов
после введения ТАБ – вакцины у них также выше, чем у жителей
уровня моря.

Есть серьезные основания полагать,
что сложная картина иммунологических
сдвигов, выявленная у жителей высокогорья,
не может быть интерпретирована прямолинейно
и упрощенно в терминах «повышение» 
или «понижение». Речь идет скорее о 
перестройке системы иммунитета
и формирования новой «нормы», адекватной
средовым условиям. При этом, естественно,
одни звенья иммунологической реактивности
могут быть снижены, а другие, напротив,
повышены.

Хорошо известно, что в природных 
условиях высокогорья происходит интегральное
влияние на организм многих слагающих 
компонентов горного климата 
при ведущем значении горной гипоксии.
Нами изучались особенности функционирования
иммунной системы у постоянных жителей 
различных горных высот (Китаев М.И.,
Собуров К.А., Гончаров А.Г., 1998).

Иммунологическое обследование включало
определение в крови Т-и В-лимфоцитов
и субпопуляций Т-клеток методом непрямой
поверхностной иммунофлюоресценции с
помощью моноклональных антител. Оценку
фагоцитарной активности моноцитов проводили
в тесте с монодисперсными частицами латекса.
Для постоянных жителей высокогорья Тянь-Шаня
и Памира (3200–3600 м) оказалось характерным
снижение содержания в крови Т-лимфоцитов
с экспрессированными на них мембранными
антигенами СД 5+ (все Т-лимфоциты), СД 3+
(зрелые Т-лимфоциты), СД4+ (Т-хелперы-индукторы),
что свидетельствует о более низком уровне
функционирования у них Т-звена иммунитета
по сравнению с таковым у жителей низкогорной
и среднегорной местности.

Т-лимфопения у горцев, проживающих на
высоте 3600 м, сочеталась со снижением функциональной
активности Т-клеток в ФГА-тесте. У аборигенов
высокогорья выявлено также существенное
снижение содержания в крови В-лимфоцитов,
несущих СД22+ антиген, которое сочеталось
с интенсификацией синтеза иммуноглобулинов
А и G.

В основе иммунологической недостаточности 
при высокогорной гипоксии может 
лежать угнетение Т-хелперов (СД 4+),
обеспечивающих совместно с макрофагами 
включение В-лимфоцитов (СД22+) в дифференцировку 
с накоплением иммунопродуцентов
и возрастанием удельного содержания
в крови Т-супрессоров (СД8+), которые тормозят
антителогенез. В данном случае, очевидно,
можно говорить о перестройке функционирования
системы иммунитета у горцев соответственно
экологическим особенностям высокогорной
местности. Гипореактивность аборигенов
высокогорья можно рассматривать как
механизм приспособления к гипоксии, когда
снижается потребность организма в кислороде
и органы иммунитета функционируют в более
экономном режиме.

Таким образом, для постоянных жителей 
высокогорной местности характерно
снижение в общей циркуляции содержания
лимфоцитов с экспрессированными на
них СДЗ+, СД4+, СД5+, СД22+ антигенами, что
свидетельствует об относительно низком
уровне функционирования Т-и В-звеньев
иммунитета (Китаев М.И. и соавт., 1990).

Для горцев также характерна тенденция 
к снижению содержания в крови 
моноцитов и их функциональной активности
по показателям фагоцитоза. Такого
рода сдвиги у коренных жителей различных 
горных высот сочетались с достоверным 
уменьшением в общей циркуляции
фагоцитарного показателя (ФП), фагоцитарного 
числа (ФЧ) и интегрального фагоцитарного 
индекса (ИФИ) соответственно высоте местности 
проживания.

Известно, что исход фагоцитоза
во многом зависит от состояния кислородзависимой
системы бактерицидности, тесно связанной
с супероксидными радикалами, которые
оцениваются по НСТ-тесту. У коренных жителей
высокогорья обнаружено снижение в общей
циркуляции диформазанпозитивных моноцитов
по сравнению с таковой у жителей низкогорной
и среднегорной местностей. Интенсивность
восстановления нитросинего тетразолия
моноцитами горцев Памира (3600 м) была значительно
ниже по сравнению со всеми другими группами
(р<0,05).

В том же направлении менялось у 
горцев состояние кислороднезависимых
факторов микробицидности по состоянию
суммарного индекса люминесценции лизосом
(СИЛ). Установлено соответствие между
снижением содержания лизосом в цитоплазме
моноцитов и высотой местности проживания
горцев (рис. 2). Наиболее низкий их уровень
был у горцев, проживающих на высоте 3600 м.
Все это свидетельствует о снижении кислородзависимых
и кислороднезависимых механизмов микробицидности
у аборигенов высокогорных регионов.

Несомненно важной в фагоцитарной
характеристике моноцитов является
оценка состояния их наружной цитоплазматической
мембраны, которая является активно 
функционирующей структурой (Фрейдлин И.С,
1984). При изучении функции этой структуры
выявлено, что адгезия и распластывание
моноцитов у коренных жителей среднегорья
и высокогорья ниже, чем у жителей низкогорной
местности.

У аборигенов, проживающих на высоте
3600 м, величина этих показателей ниже, чем
у жителей других горных высот. Все это
свидетельствует о том, что способность
к адгезии и распластыванию снижается
соответственно увеличению высоты местности
проживания над уровнем моря.

Активное участие в осуществлении 
фагоцитоза, адгезии и межклеточного 
взаимодействия принимает рецепторный 
аппарат поверхностных мембран 
фагоцитов. Исследования экспрессии Fc-рецепторов
на мембране моноцитов в тесте 
ЕА-РОМ и С3-рецепторов для комплемента 
в тесте ЕАС-РОМ показали, что 
наиболее низкими эти показатели
были у жителей среднегорья и особенно
высокогорья Восточного Памира (3600 м). Таким
образом, экспрессия этих рецепторов у
горцев с повышением высоты местности
снижается.

Все это свидетельствует о том,
что у горцев соответственно высоте
местности проживания, наряду со снижением 
в общей циркуляции лимфоцитов с 
экспрессированными на них СД 3+, СД 4+, СД
5+, СД22+антигенами, наблюдается также снижение
содержания моноцитов в крови и их функциональной
активности по показателям поглотительной
способности, НСТ-тесту, содержанию лизосом,
адгезии и распластыванию, экспрессии
С 3-и Fc-рецепторов. Результаты проведенных
исследований позволяют сделать вывод,
что у горцев, проживающих в условиях высокогорной
гипоксии, напряжение иммунитета по целому
ряду показателей ниже, чем у жителей низкогорной
местности. В данном случае, очевидно,
можно говорить о своеобразной перестройке
иммунной системы соответственно экологическим
особенностям высокогорной местности.

Адаптация к высотной гипоксии
и естественные факторы иммунитета

Известно, что защитные механизмы 
организма включают в себя неспецифические 
саморегулирующие системы, выработанные
в процессе эволюции, которые осуществляют
защиту от инфекции в тот период,
когда специфический иммунитет 
не успел еще сформироваться.

Кратковременная барокамерная гипоксия
вызывает у экспериментальных животных
стимуляцию фагоцитоза и бактерицидной 
активности сыворотки крови, а глубокое
и продолжительное кислородное 
голодание приводит к подавлению
фагоцитарной активности нейтрофилов 
и макрофагов, снижает комплементарный
титр сыворотки крови. В эксперименте
на белых мышах, помещенных на две недели
в вентилируемую барокамеру при давлении
596 мм. рт. ст., что соответствует высоте
2000 м, обнаружено возрастание числа фагоцитирующих
лейкоцитов, однако подъем животных на
высоту 5500–6500 м приводил к прямо противоположному
эффекту (Дурнова Г.Н. с соавт., 1966; Капланский А.С.
с соавт., 1968,1971).

Адаптация к прерывистой барокамерной
гипоксии кроликов по 6 часов в сутки 
на протяжении 3 месяцев при разряжении
воздуха, соответствующем высоте 6000 м,
приводила к активации фагоцитарной функции
моноцитов, усилению кислородзависимых
и кислороднезависимых факторов микробицидности.
Адгезия и распластывание моноцитов в
процессе адаптации к гипоксии снижались
(Китаев М.И.с соавт., 1996).

Сказанное подтверждается и натурными 
наблюдениями: по данным Т.Н. Крупиной с
соавт. (1974,1977), кратковременное пребывание
альпинистов в горах Тянь-Шаня и Кавказа
на небольшой высоте (2100–2300 м) приводило
к усилению фагоцитарных реакций нейтрофилов,
активности лизоцима и пропердина сыворотки
крови, свидетельствуя о возрастании неспецифической
реактивности организма. Эти исследования,
однако, проводились у тренированных к
гипоксии людей в период интенсивной физической
нагрузки, которая небезразлична для этих
тестов.

Принципиально иная реакция возникала 
при перемещении в экстремальные 
условия высокогорья. Результаты проведенных 
исследований свидетельствуют о 
развитии фазовых сдвигов в данной
ситуации со стороны иммунобиологической 
реактивности и у человека, и у 
экспериментальных животных (морских 
свинок, белых крыс, белых мышей)
в процессе кратковременной адаптации
к высокогорной гипоксии (3200–3800 м). В первые
дни имела место стрессовая реакция на
условия высокогорья – подавление фагоцитарной
активности нейтрофилов и бактерицидной
активности сыворотки крови, активности
комплемента, лизоцима, бета-лизинов, однако
в последующие 25 дней развивалась тенденция
к восстановлению большинства перечисленных
показателей, за исключением мураминидазы,
которая оставалась сниженной в течение
всего периода адаптации и даже в первые
дни постадаптационного периода. Кроме
того, в процессе адаптации к высокогорной
гипоксии у практически здоровых людей
находили увеличение микробной аутофлоры
на коже и снижение индекса ее бактерицидности
(Лихачева Н.П. и соавт., 1975), отражающих
уменьшение бактерицидной функции кожи
и тем самым защитных сил организма.

В первые дни высокогорной адаптации
(3200–3800 м) прослеживалась тенденция к снижению
индекса завершенности фагоцитоза, но
в дальнейшем этот показатель достигал
первоначального значения. Из этого следует,
что кратковременное пребывание в высокогорье
не уменьшает способности фагоцитов к
перевариванию бактерий.

Поскольку способность клеток к 
фагоцитозу тесно связана с их
амебоидным движением, наряду с перечисленными
показателями, была исследована двигательная
активность лейкоцитов у практически
здоровых лиц по скорости их спонтанной
миграции в закрытых стеклянных капиллярах
(Китаев М.И. с соавт., 1979). Миграционная
активность лейкоцитов снижалась в первые
дни высокогорной адаптации (3200 м) и восстанавливалась
до исходного уровня в низкогорье (760 м)
к концу месячного пребывания на высоте;
двигательная активность лейкоцитов коррелировала
с их фагоцитарной активностью. Снижение
фагоцитарных реакций в начале адаптации
к высокогорной гипоксии связано, возможно,
с понижением энергетического баланса
лейкоцитов в результате ослабления процессов
гликолиза.

Как видно из проведенных исследований,
высотная гипоксия вызывает в начале
адаптации снижение резистентности
организма, поэтому гипореактивность
можно рассматривать как механизм приспособления
к гипоксии, так как при ней снижается
потребность в кислороде и неспецифические
факторы защиты начинают функционировать
в более «экономном» режиме.

Известно, что защитная функция 
крови, помимо макрофагов, определяется
в огромной степени транзиторными 
периферическими макрофагами-моноцитами,
функция которых в условиях высокогорья 
мало изучена. В связи с этим К.А. Собуровым
(1980) была исследована динамика моноцитограмм
по О.П. Григоровой в ходе адаптации морских
свинок, белых крыс и белых мышей к природной
гипоксии. Оказалось, что на 5-й день адаптации
индексы пролиферации и дифференцировки
резко возрастали, что свидетельствует
об активизации моноцитарной системы.
Значение этого факта неоспоримо, т. к.
моноциты, являясь родоначальниками всей
системы тканевых макрофагов, играют огромную,
а в ряде случаев – решающую роль в процессах
естественного и приобретенного иммунитета.

Таким образом, процесс адаптации 
в экстремальных условиях высокогорья 
характеризуется начальной стрессовой
реакцией и комплексом сдвигов, направленных
на сохранение иммунологического гомеостаза.
По мнению Н.Б. Бердиева и соавт. (1981), в начале
адаптации к высокогорной гипоксии включаются
реакции естественного иммунитета, имеющие
аварийное значение, затем те, которые
определяют повышенную резистентность
к гипоксии. Такого рода сдвиги имеют адаптационную
природу.

Иммунокомпетентные клетки
в процессе адаптации к высотной гипоксии

Интенсивность иммунной реакции определяется
степенью генетической чужеродности антигенов 
и функциональным состоянием системы 
иммунитета. Гуморальное звено иммунного 
ответа связано при этом с антителопродуцирующими
В-лимфоцитами, а субпопуляции Т-лимфоцитов
реализуют иммунное распознавание, реакции
гиперчувствительности замедленного
типа (ГЗТ),трансплантационного и противоопухолевого
иммунитета и осуществляют контроль за
деятельностью эффекторных звеньев иммунитета.
В последнее время обоснована возможность
существования скрытых дефектов иммунной
системы, проявляющихся в экстремальных
условиях (Лопухин Ю.М., 1978).

Известно, что иммунные реакции 
во многом зависят от энергообеспеченности
лимфоидной ткани. В частности, есть основания
полагать, что оксигенация иммунокомпетентных
органов усиливает ответ В-звена иммунитета,
реализующийся в форме пролиферации плазматических
клеток – конечного этапа дифференцировки
В-лимфоцитов. Это относится и к Т-клеткам:
по данным J.M. Kmetz, A. Antony (1972), у линейных мышей, подвергнутых
трехдневной барокамерной гипоксии при
барометрическом давлении 350 мм. рт. ст.,
что соответствует высоте 6000 м, отторжение
кожного гомотрасплантата замедлялось,
а «подъем» животных на «высоту» 5400 м приводил
к угнетению отторжения даже ксенотрансплантата
(Pancini, 1970). Созревание иммунокомпетентных
клеток у куриного эмбриона в условиях
барокамерной гипоксии замедлялось, а
иммунный ответ у вылупившихся птенцов
задерживался (Tengerdy R.P., 1970). Скорее всего,
в основе всех этих явлений лежит инволюция
лимфоидной ткани, закономерно развивающаяся
при «подъеме» на «высоту» 2500–3000 м (Капланский А.С.,
1971) и тем более 6000 м. Согласно наблюдениям
Ф.З. Меерсона с соавт. (1981), при адаптации
к периодическому действию барокамерной
гипоксии («высота» 5000 м) в системе иммуногенеза
линейных крыс происходит изменение соотношения
Т- и В-клеток в сторону преобладания В-лимфоцитов.

Для оценки функционального состояния 
В-звена иммунитета большое значение
имеет определение числа антителообразующих
клеток (АОК) в лимфоидных органах методом
локального гемолиза в агаре по Иерне-Нордину.
При изучении содержания АОК в селезенке
белых крыс и мышей в процессе адаптации
к высокогорной гипоксии (3200 м) было обнаружено
резкое уменьшение количества АОК к ВИ-антигену
в первые дни адаптационной перестройки
организма с последующим увеличением
их числа к 30-му дню. Если при фоновом обследовании
(в низкогорье) число АОК в селезенке составляло
305,0±5,6, то на 5-е сутки пребывания в высокогорье
оно снижалось до 77,0±2,0, т.е. примерно в
4 раза, но затем этот показатель постепенно
повышался, существенно превышая к 30-му
дню адаптации фоновые данные. Динамика
рассматриваемого процесса свидетельствует
о снижении активности В-клеток в первые
дни адаптационной перестройки организма
и усилении ее в дальнейшем.