Хронические очаги инфекции и иммунитете

Общие сведения об инфекционных болезнях

Патогенез инфекционных болезней

Несмотря на успехи, достигнутые в последние десятилетия в лечении и профилактике инфекционных болезней, инфекции остаются ведущей причиной ухудшения здоровья миллионов людей во всем мире и одной из главных причин смерти. Диагностика инфекционных болезней часто представляет собой сложную задачу. Инфекции всегда надо учитывать при дифференциальной диагностике состояний, сопряженных с поражениями многих органов и систем.

С появлением антибиотиков многим казалось, что инфекции скоро будут представлять лишь исторический интерес. Со времен Второй мировой войны созданы сотни препаратов для лечения инфекций, в том числе противовирусных, противогрибковых и антипаразитарных, большинство из этих противоинфекционных препаратов эффективны и достаточно безопасны. Однако у микробов, возбудителей инфекций, — выработались механизмы, позволяющие им противостоять столь мощному оружию. Количество устойчивых к антибиотикам форм патогенных возбудителей инфекций становится угрожающим. Инфекции, которые в развитых странах считались почти искорененными – туберкулез, холера, ревматизм, – возобновились с новой силой.

В последние десятилетия были открыты возбудители ранее неизвестных инфекций, с которыми человек соприкоснулся в результате изменений окружающей среды и миграции населения:

• вирус Эбола,
• хантавирусы,
• ВИЧ и
• возбудитель гранулоцитарного эрлихиоза.

Перед многими из этих инфекций мы пока бессильны, хотя патогенез этих инфекций изучен на молекулярном уровне. Инфекции во многом вернули утраченные позиции даже в развитых странах. С 1980 по 1992 г. в США смертность от инфекций увеличилась на 39%.

Установлено, что возбудители инфекции играют роль в патогенезе некоторых заболеваний, раньше считавшихся неинфекционными:

• признана роль Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни, а возможно, и рака желудка.
• вирус папилломы человека является, по–видимому, важнейшей причиной инвазивного рака шейки матки.
• саркома Калоши в большинстве случаев вызвана недавно открытым герпесвирусом человека типа 8,
• некоторые лимфомы связаны с вирусом Эпштейна–Барр, который, по–видимому, имеет определенное значение и в патогенезе лимфогранулематоза.
• ряд заболеваний, этиология которых неизвестна, например ревматоидный артрит, саркоидоз, хронические воспалительные заболевания кишечника, тоже, возможно, имеют инфекционную природу.

Борьбу с инфекциями затрудняет и растущая распространенность нарушений иммунитета. К иммуносупрессии прибегают для предотвращения отторжения трансплантата, лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний. Нарушение иммунитета возникает и при некоторых инфекционных заболеваниях. ВИЧ–инфекция – самое известное, но не единственное из них. Ослабляют иммунитет и другие инфекции, например, грипп и сифилис. Растущее загрязнение окружающей среды, все более снижающееся качество пищи — также негативно сказывается на состоянии иммунологической защиты человека.

Для того чтобы развился инфекционный процесс, человек должен встретиться с возбудителем инфекции. Вероятность встречи с возбудителем инфекции определяется географическим положением, состоянием окружающей среды, бытовыми условиями и т. п.

Иногда инфекционное заболевание развивается сразу после проникновения возбудителя в организм, в других же случаях микроорганизм может длительно оставаться симбионтом. Больного с инфекционным заболеванием нельзя рассматривать в отрыве от среды, в которой он живет. Как правило, инфекционные заболевания не бывают единичными: инфекция распространяется из одного источника (например, из зараженного водоема) или от человека, больного инфекционным заболеванием к человеку (например, при воздушно–капельном пути передачи). Врач должен быть в курсе эпидемиологической ситуации того района, в котором он работает. Всегда необходимо выяснить, каковы условия и образ жизни больного инфекционным заболеванием, его профессия, не соприкасался ли он с источником инфекции, расспросить о контакте с животными и о путешествиях. Например, на вероятность заражения таким возбудителем инфекции, как – Plasmodium falciparam влияют природные условия, высота над уровнем моря и другие особенности местности, климат, сезон и даже время дня. В некоторых областях распространены штаммы этого возбудителя инфекции, устойчивые к хлорохину, и небольшое изменение маршрута путешествия может во много раз увеличить риск заражения таким штаммом. Невнимание к мелочам часто приводит к ошибочному диагнозу и неправильному лечению инфекции, что может стоить больному жизни. Риск заражения венерическими инфекциями зависит от особенностей половой жизни больного, например, от методов контрацепции. Знание путей передачи инфекции и факторов, влияющих на вероятность заражения, лежит в основе профилактики инфекционных заболеваний, в том числе – активной иммунизации.

Восприимчивость к инфекциям зависит от множества факторов. На восприимчивость к инфекции влияют:

• возраст,
• вакцинация,
• перенесенные и сопутствующие заболевания,
• питание.
• восприимчивость к инфекциям изменяется во время беременности и, возможно, зависит и от эмоционального состояния.

Значение тех или иных механизмов специфического или неспецифического иммунитета становится яснее при их отсутствии. Наши представления об этих механизмах значительно расширились благодаря исследованию инфекционных заболеваний у больных с нарушенным иммунитетом. Установлено, например, что к менингококковой инфекции предрасположены лица с недостаточностью концевых компонентов комплемента.

Госпитализация и лечение в условиях стационара — сами по себе сопряжены с риском инфекционного заражения, так как:

1. больной сталкивается с больничными возбудителями инфекций;
2. подвергается инвазивным методам обследования и лечения и хирургическим операциям;
3. нередко ему вводят инородные тела (дренажи, катетеры и т. п.);
4. его нормальная микрофлора изменяется под воздействием антибиотиков;
5. при ряде заболеваний назначают иммунодепрессанты.

Стадии инфекционного процесса

Инфекционный процесс представляет собой сложное взаимодействие микро– и макроорганизма, неизбежно влияющее на обоих. При нормальном иммунитете проникновению возбудителя препятствует целый ряд барьеров, и для преодоления каждого из них у возбудителей инфекций выработались специальные механизмы. В основе своей они у бактерий, вирусов и простейших одинаковы, но в деталях отличаются у каждого класса и даже вида.

Контакт возбудителя инфекции с кожей и слизистыми

В большинстве случаев возбудитель инфекции попадает прежде всего на кожу и слизистые. Проникновению через них инфекции противостоят мощные защитные механизмы, в основном неспецифические. Это прежде всего механическая защита, которую обеспечивает плотный ороговевающий эпителий кожи, и различные механизмы естественного дренажа – отток секрета слизистых, защитные рефлексы, противодействующие развитию инфекции (кашель, рвота) и т. д. Существуют и химические защитные факторы, препятствующие развитию инфекции – например, кислая реакция содержимого желудка и мочевого пузыря. Заселение возбудителями инфекции слизистых затруднено благодаря конкуренции с нормальной микрофлорой.

Больные, у которых кашлевой рефлекс угнетен (например, из-за боли при переломе ребер), предрасположены к развитию такого инфекционного заболевания, как – пневмонии.

• низкая кислотность содержимого желудка облегчает проникновение сальмонелл в кишечник, даже если их количество в зараженной пище или воде невелико.
• нарушение функции бронхиальных желез у больных муковисцидозом способствует развитию таких инфекций, как – хронический бронхит и пневмония, вызванных Pseudomonas aeruginosa.
• нарушения целости кожи вследствие укусов животных и насекомых, ожогов, расчесов, травм, хирургических операций являются входными воротами для патогенных и условно–патогенных возбудителей инфекции.
• подавление нормальной микрофлоры кишечника антибиотиками облегчает размножение патогенных возбудителей инфекции, например Clostridium difficile.

В барьерной функции слизистых участвуют и процессы специфического иммунитета. В эпителии носовых ходов, влагалища, кишечника и других слизистых, соприкасающихся с внешней средой, постоянно присутствуют макрофаги и лимфоциты. Макрофаги улавливают антигены возбудителей инфекций и представляют их находящимся в слизистой лимфоцитам. В слизистых некоторых органов имеется лимфоидная ткань в виде особых анатомических образований – лимфатического глоточного кольца, пейеровых бляшек ЖКТ, лимфоидной ткани аппендикса. Вырабатываемые лимфоидной тканью иммуноглобулины, в частности IgA, предотвращают адгезию возбудителей инфекции к слизистой и их проникновение через нее.

Патогенные возбудители инфекций преодолевают эти мощные естественные барьеры различными путями. В большинстве случаев сначала происходит адгезия возбудителя инфекции к слизистой. Например, фимбрии уропатогенной Escherichia coli распознают некоторые гликопротеиды на поверхности эпителия мочевых путей и связываются с ними. Вирус Эпштейна–Барр проникает в В–лимфоциты, связываясь с рецептором комплимента CR2. ВИЧ связывается с молекулой CD4 на поверхности Т–лимфоцитов. Многие возбудители бактериальных инфекций способны противодействовать естественным защитным механизмам. Так, ряд патогенных бактерий вырабатывают ферменты или имеют на своей поверхности рецепторы, инактивирующие или связывающие секреторный IgA. Некоторые возбудитель инфекции образуют вещества, уменьшающие активность мерцательного эпителия и нарушающие тем самым его защитную функцию, что способствует развитию инфекции.

Некоторые условно–патогенные микроорганизмы могут длительно существовать как симбионты. Их присутствие в организме не всегда свидетельствует об инфекции. Escherichia coli в больших количествах входит в состав нормальной микрофлоры толстой кишки. Она синтезирует витамин К и обеспечивает защиту от других бактерий. Когда же Escherichia coli проникает через слизистую кишечника в те ткани и органы, которые в норме стерильны (например, в брюшную полость при нарушении целости кишечной стенки, в мочевой пузырь или кровь), она вызывает инфекционные процессы, порой тяжелые. Длительно обитать на слизистых, не принося вреда, способны и некоторые патогенные возбудители инфекций, например, Streptococcus pyogenes или Neisseria meningitidis. Проникновению этих возбудителей инфекции через слизистые препятствует специфический иммунитет, который выработался раньше в результате контакта с непатогенными, но сходными в антигенном отношении бактериями, или неспецифические защитные факторы, действующие в то время, пока происходит выработка специфического иммунитета. Некоторые вирусы, например, герпесвирусы, обитают в клетках в течение всей жизни макроорганизма, не причиняя ему значительного вреда, пока его иммунитет нормален. При ослаблении же иммунитета они вызывают тяжелое заболевание.

Инвазия возбудителя инфекции

После адгезии к поверхности слизистой возбудители инфекции различными путями проникают в более глубокие структуры.

• такие возбудители инфекции, как – Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis преодолевают эпителий в пиноцитозных пузырьках
• Haemophilus influenzae проходит между клетками через эпителий и далее в кровеносные сосуды
• Сальмонеллы стимулируют фагоцитоз самих себя макрофагами ЖКТ, например пейеровых бляшек, и, будучи устойчивыми к повреждающему действию лизосом макрофагов, размножаются внутриклеточно и распространяются по кровотоку
• Церкарии (личинки шистосом), обитающие в пресных водоемах, активно проникают через кожу и затем в кровоток.
• некоторые возбудители инфекции: риккетсии (Rickettsia rickettsii), бактерии (Yersinia pestis), вирусы (восточного энцефаломиелита лошадей, денге), простейшие (Plasmodium spp., Trypanosoma spp.) – переносятся членистоногими и попадают в кровоток человека при их укусе.

Попав в макроорганизм, возбудитель инфекции реагирует на изменение условий среды целым рядом приспособительных реакций, направленных на усиление вирулентности. Это позволяет возбудителю инфекции выжить и начать размножаться.

Тропность возбудителей инфекций

Многие возбудители инфекций проявляют тропность к определенным органам и типам клеток макроорганизма. Тропность накладывает отпечаток на жизненный цикл возбудителя инфекции, его взаимодействие с иммунной системой макроорганизма и патогенез инфекции. Такие возбудители инфекций, как – спорозоиты малярийного плазмодия быстро проникают из крови в гепатоциты и в них созревают, выпуская в кровоток дочерние клетки – мерозоиты. Мерозоиты же способны проникать только в эритроциты. Неlicobacter pylori вырабатывает уреазу, расщепляющую мочевину с образованием иона аммония. Благодаря этому в области колоний данных бактерий в слизистой желудка создается нейтральная микросреда. Многие вирусы проявляют тропность к определенным типам клеток, например, вирусы гепатитов – к гепатоцитам, ВИЧ – к лимфоцитам CD4, герпесвирусы – к нервной ткани, риновирусы – к эпителию носовых ходов.

Механизмы вирулентности возбудителей инфекции

Возбудители инфекции преодолевают защитные барьеры макроорганизма разнообразными путями. Капсульные полисахариды предохраняют инкапсулированных бактерий от воздействия комплемента. Если в макроорганизме не вырабатываются антитела к капсульному антигену, то эти возбудители инфекции свободно размножаются. У некоторых видов грамположительных бактерий на поверхности есть белки, связывающие иммуноглобулины и, по–видимому, препятствующие распознаванию ими специфических антигенов. Многие возбудители инфекции вырабатывают токсины и ферменты, облегчающие проникновение в макроорганизм и порой играющие основную роль в патогенезе соответствующих инфекций. Патогенные штаммы Vibrio cholerae выделяют хорошо изученный сильный токсин, который проникает в энтероциты, будучи связанным со специфическим рецептором на их поверхности (ганглиозидом GM1). Этот токсин ферментативным путем активирует аденилатциклазу энтероцитов, что и приводит к обильной секреции энтероцитами электролитов и жидкости – то есть типичному для холеры профузному водянистому поносу. Staphylococcus aureus выделяет целый ряд экзотоксинов, действие которых лежит в основе патогенеза различных стафилококковых инфекций. Энтеротоксины стафилококков являются причиной пищевого токсикоза. Токсин TSST–1 вызывает токсический шок, воздействуя на многие органы и системы; сам же возбудитель инфекции не распространяется за пределы слизистой или раны.

Противоинфекционный иммунный ответ

Проникнув в кровоток или в ткани, в норме не содержащие микроорганизмов, возбудитель инфекции вызывает противоинфекционный ответ тесно связанных друг с другом систем клеточного и гуморального иммунитета. Клеточный иммунитет противоинфекционный иммунитет обеспечивается Т–лимфоцитами, макрофагами и NK–лимфоцитами, распознающими и уничтожающими внутриклеточных паразитов.

Макрофаги активируют Т–лимфоциты, представляя им чужеродные антигены возбудителя инфекции вместе с антигенами главного комплекса гистосовместимости. Активированные Т–лимфоциты борются с инфекцией разными путями. Цитотоксические Т–лимфоциты лизируют клетку возбудителя инфекции, содержащую чужеродный антиген. Лимфоциты CD4 (Т–хелперы) стимулируют пролиферацию В–лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов. Т–лимфоциты вырабатывают цитокины (например, интерферон), которые непосредственно подавляют размножение возбудителя инфекции или стимулируют его уничтожение макрофагами и цитотоксическими Т–лимфоцитами. Кроме того, цитокины стимулируют воспалительную реакцию – лихорадку, образование белков острой фазы воспаления, пролиферацию лейкоцитов.

К ретикулоэндотелиальной системе, предотвращающей диссеминацию инфекции, относятся тканевые макрофаги (купферовские клетки печени, альвеолярные макрофаги легких, макрофаги селезенки и лимфоузлов, мезангиоциты почек, микроглия головного мозга).

Внеклеточные возбудители инфекции, в том числе большинство инкапсулированных бактерий, уничтожаются системой гуморального иммунитета, включающей антитела и комплемент, и фагоцитами. Антитела непосредственно действуют на возбудителей инфекций, нарушая их деятельность, нейтрализуют их токсины и ферменты, а также способствуют удалению чужеродных антигенов (возбудителей инфекции) путем фагоцитоза. Иммуноглобулины участвуют в осуществлении антителозависимой цитотоксической функции Т–лимфоцитов и способствуют отложению комплемента на поверхности возбудителей инфекции.

Образующиеся в инфекционно-воспалительном очаге хемоаттрактанты, например, фрагмент компонента комплемента С5а, привлекают нейтрофилы – короткоживущие лейкоциты, которые поглощают и уничтожают возбудителей инфекции. Нейтрофилы собираются в инфекционно-воспалительном очаге благодаря сцеплению с молекулами адгезии – Р– и Е–селектинами, которые экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток под действием цитокинов ИЛ–1 и ФНОα. Затем (также под действием цитокинов) на поверхности эндотелиальных клеток появляются молекулы адгезии ICAM–1, которые взаимодействуют с β2–интегринами на поверхности нейтрофилов, облегчая их диапедез. После того как нейтрофилы проходят в ткани, в развитии воспаления участвуют и другие вещества, например, производные арахидоновой кислоты.