Или воспалительный синдром восстановления иммунитета

В середине 1997 – начале 1998 гг. у ВИЧ-инфицированных, несколько недель принимавших ВААРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита[1] и абсцедирующей инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare[2]. Несмотря на то, что у этих инфекций были разные возбудители, разный патогенез и разная локализация, были отмечены и общие черты:

• выраженный воспалительный компонент,
• развитие инфекции на фоне значительного восстановления иммунной системы.

В связи с этим возникло подозрение, что эти проявления можно объединить в синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ скрытую инфекцию.

ВСВИС проявляется не только развитием инфекционных заболеваний. Также описаны случаи, когда восстановление иммунной
системы сопровождалось развитием онкологических и других заболеваний.

Международная исследовательская сеть ВИЧ-ассоциированного ВСВИС (InternationalNetwork
for the Study ofHIV-associated IRIS, INSHI) разработала следующие консенсусные диагностические критерии ВСВИС:

1. Вирусологический ответ на АРТ (снижение вирусной нагрузки не менее чем на 1 lg копий/мл).
2. Клиническое ухудшение состояния, связанное с инфекционным или воспалительным заболеванием, по времени совпадающее с началом АРТ.
3. Симптомы не соответствуют ожидаемому клиническому течению ранее диагностированной инфекции, по поводу которой пациент получает адекватное эффективное лечение, их также не удается объяснить побочными эффектами или токсичностью препаратов, неудачей проводимой терапии или несоблюдением режима лечения.

Необходимо отличать протекающие субклинически (латентные) инфекции, симптомы которых впервые появляются после начала АРТ («демаскирующий ВСВИС»), и активно протекающие инфекции, клиническое течение которых после начала АРТ парадоксально ухудшается «парадоксальный ВСВИС»).

Во многих публикациях ВСВИС представляется как совокупность странных, иногда совершенно невероятных описаний клинических случаев, у которых только одна общая черта: неожиданно развившаяся инфекция с яркими и необычными клиническими проявлениями, течение которой в корне отличается от течения заболеваний, которые наблюдались до наступления эпохи ВААРТ.

Итак, три правила ВСВИС:

1. Все возможно.
2. Все не так, как было до наступления эпохи ВААРТ.
3. ВСВИС вовсе не означает, что АРТ неэффективна. Более того, у таких пациентов обычно хороший прогноз.

Как часто возникает ВСВИС?

По причине того, что в первые годы применения АРТ не существовало четкого диагностического определения этого синдрома, данные существенно различаются. По нашему опыту, у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 он воз-
никает с частотой около 5–10%[3]. Важное прогностическое значение в отношении развития
ВСВИС имеют очень низкие количественные показатели лимфоцитов CD4, высокая вирусная нагрузка до начала АРТ или быстрое снижение уровня РНК ВИЧ после начала АРТ.

У пациентов, которые на момент начала АРТ инфицированы микобактериями или криптококками, частота ВСВИС достигает 30%[4].

Микобактериальные инфекции как проявление ВСВИС

Необычных случаев свищевого лимфаденита, абсцессов кожи и мышц, остеомиелита, нефрита и менингита, вызванных атипичными
микобактериями (Mycobacterium avium-intracellulare), описано так много, что здесь невозможно их даже просто перечислить.

Описано также немало случаев туберкулеза, протекавшего наподобие «парадоксальной реакции» на противотуберкулезное лечение, известной с 50-х гг. У всех таких пациентов на фоне адекватной противотуберкулезной терапии и восстановления иммунитета на фоне АРТ возникало ухудшение состояния. Течение туберкулеза могло осложняться менингитом и выраженной лимфаденопатией с неспецифической гистологической картиной, которые быстро и хорошо поддавались лечению кортикостероидами.

До сих пор неизвестно, учащается ли развитие ВСВИС при раннем или немедленном начале АРТ у ранее не получавших антиретровирусные препараты ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом. По крайней мере в двух крупных рандомизированных исследованиях (STIDE и SAPIT) отмечалось увеличение риска развития ВСВИС у больных туберкулезом ВИЧ-инфицированных пациентов, которым сразу начинали АРТ. Тем не менее, в обоих исследованиях увеличение частоты развития ВСВИС не приводило к повышению смертности пациентов[5][6]. Однако, были получены и противоположные результаты — в одном рандомизированном исследовании с участием пациентов с тубекулезным менингитом было выявлено, что раннее начало АРТ менее желательно для этой категории пациентов[7].

Преднизолон на старте АРТ (40 мг/сут внутрь 2 недели и 20 мг/сут еще 2 недели) может на треть снизить риск развития туберкулеза.[8]

ЦМВ-инфекция как проявление ВСВИС

Описаны многочисленные случаи атипичного течения ЦМВ-инфекций на фоне АРТ. ВСВИС возникал у 38% пациентов с ранее диагностированным ЦМВ-ретинитом[9].

Воспалительный ЦМВ-ретинит с эндофтальмитом (витреитом), который может привести к потере зрения, папиллиту и отеку желтого пятна, сегодня описывается как отдельный синдром, поскольку он существенно отличается от типичного ЦМВ-ретинита, наблюдавшегося до появления АРТ.

Воспалительные проявления ЦМВ-инфекции не ограничивались сетчаткой и затрагивали другие органы.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия как проявление ВСВИС

Прогноз при воспалительном варианте ПМЛ, который развивается на фоне ВСВИС, лучше, чем прогноз при ПМЛ до наступления эпохи ВААРТ. Нередко первые клинические проявления бывают более яркими, а при МРТ выявляется нетипичное для ПМЛ контрастное усиление, которое может со временем исчезнуть. Прогноз при этом лучше, возможно даже полное излечение от ПМЛ.

У некоторого количества пациентов, перенесших воспалительную ПМЛ, впоследствии в течение многих лет нет никаких симптомов этой инфекции, а у некоторых из них нет даже остаточных явлений. Однако сообщалось о смертельных исходах воспалительной ПМЛ.

Накопленный опыт указывает на неэффективность кортикостероидных препаратов, хотя в литературе описаны случаи их успешного применения.

Криптококкоз как проявление ВСВИС

Описано множество случаев воспалительного варианта криптококкоза. Наряду с микобактериальными и цитомегаловирусными инфекциями, криптококковая инфекция в рамках ВСВИС также способна существенно осложнить начало АРТ. За пациентами с тяжелым иммунодефицитом, которые начали АРТ после лечения криптококкоза, в течение нескольких недель или даже месяцев нужно внимательно наблюдать. По данным новых исследований, криптококкоз как проявление ВСВИС развивается у 10–20% пациентов, инфицированных ВИЧ и криптококками. При ВСВИС на МРТ обычно выявляется хориоменингит с выраженным контрастным усилением сосудистых сплетений головного мозга. В СМЖ выявляется криптококковый антиген, но посевы СМЖ отрицательны. Внутричерепное давление часто повышено. Помимо менингита может также развиваться лимфаденит.

Другие инфекции как проявление ВСВИС

Среди опубликованных клинических наблюдений есть случаи лейшманиоза, пенициллиоза, гистоплазмоза, пневмоцистоза и герпетической инфекции (Fox, 1999). На фоне АРТ, особенно в первые недели, возможны обострения опоясывающего лишая и гепатитов B и C.

У пациентов, получающих АРТ, на фоне ВСВИС может существенно ухудшаться течение саркомы Капоши.

Описаны также случаи обострений кожных болезней, в том числе фолликулита. Описаны даже случаи парвовирусной инфекции и проказы.

Другие заболевания как проявление ВСВИС

Оказалось, что ВСВИС может проявляться также обострениями других заболеваний, которые не относятся к оппортунистическим инфекциям.

К ним относятся аутоиммунные заболевания, например, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), системная красная волчанка, синдромы Свита (нейтрофильный острый фебрильный дерматоз) и Рейтера, синдром Гийена-Барре, острая порфирия, подагра и саркоидоз — и это еще далеко не полный перечень.

Сообщалось даже о двух случаях возникновения болезни Пейрони[10]. Подобные сообщения наводят на мысль, что не все эти проявления в действительности обусловлены восстановлением иммунной системы; это могло быть простое совпадение. В первых публикациях содержалось много теоретических рассуждений и мало информации об этиологии этого синдрома, сейчас же оказалось, что в патогенезе ВСВИС помимо активации клеточного иммунного ответа определенную роль играют изменения цитокинового профиля.

Однако, по-видимому, патогенетические механизмы зависят от конкретного заболевания и генетической предрасположенности.

Выводы

Пациенты, начинающие получать АРТ при количестве лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1, особенно если при этом у них обнаруживается высокая вирусная нагрузка, нуждаются в тщательном клиническом наблюдении в течение первых недель.

Особого внимания требуют больные с глубоким иммунодефицитом, которые ранее отказывались от АРТ, но в последнее время почувствовали себя хуже (появились субфебрилитет и общее недомогание) и решили все-таки начать АРТ «после долгих размышлений».

В таких случаях нередко имеются латентные инфекции, которые могут быстро проявиться по мере восстановления иммунной системы. Чем хуже иммунный статус и чем дольше пациент жил с иммунодефицитом, тем выше риск тяжелого ВСВИС.

Обследование таких больных перед началом АРТ должно включать рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и осмотр глазного дна. Врачебный осмотр, которым сейчас нередко пренебрегают, должен выполняться очень тщательно.

Предложение некоторых авторов начинать у больных с тяжелым иммунодефицитом медикаментозную химиопрофилактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, еще до начала АРТ, весьма спорно, тем более, что химиопрофилактика не способна предотвратить развитие МАК-инфекции как проявления ВСВИС[11][12].

При ВСВИС, особенно при микобактериальных инфекциях, следует назначать кортикостероидные препараты. Это подтверждено результатами рандомизированного исследования[13].

Нужно быть готовым к атипичным проявлениям, локализации и течению оппортунистических инфекций. Картина может быть совсем не такой, какой она была до появления АРТ. Вообще говоря, прогноз при ВСВИС обычно благоприятный. По данным литературы, показатели смертности пациентов, у которых развился ВСВИС, не превышают показатели смертности пациентов без этого синдрома[14].

Примечания и сноски

1. ↑ Jacobson MA, Zegans M, Pavan PR, et al. Cytomegalovirus retinitis after initiation of HAART. Lancet 1997, 349: 1443–1445.
2. ↑ Race EM, Adelson-Mitty J, Kriegel GR, et al. Focal mycobacterial lymphadenitis following initiation of protease-inhibitor therapy in patients with advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351: 252–255.
3. ↑ Лечение ВИЧ-инфекции. Хоффман, Рокшро, 2011
4. ↑ Müller M, Wandel S, Colebunders R, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010, 10: 251–261.
5. ↑ Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med 2010,362: 697–706.
6. ↑ Havlir D, Ive P, Kendall M, et al. International Randomized Trial of Immediate vs Early ART in HIV+ Patients Treated for TB: ACTG 5221 STRIDE Study. Abstract 38, 18th CROI 2011, Boston.
7. ↑ Torok ME, Yen NTB, Chau TTH, et al. Randomised controlled trial of immediate versus deferred antiretroviral therapy in HIV-associated tuberculosis meningitis. Abstract H-1224, 49th ICAAC 2009, San Francisco.
8. ↑ Meintjes G, Stek С, Blumenthal L. и др. «Randomised controlled trial of prednisone for the prevention of paradoxical TB-IRIS» Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, 2017. 81LB.
9. ↑ Müller M, Wandel S, Colebunders R, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010, 10: 251–261.
10. ↑ Rogers GD, French MA. Peyronie’s disease in men with HIV responding to highly active antiretroviral therapy. HIV Med 2004, 5: 185–186.
11. ↑ Phillips P, Bonner S, Gataric N, et al. Nontuberculous mycobacterial immune reconstitution syndrome in HIV-infected patients: spectrum of disease and long-term follow-up. Clin Infect Dis 2005, 41: 1483–1497.
12. ↑ Phillips P, Chan K, Hogg R, et al. Azithromycin prophylaxis for Mycobacterium avium complex during the era of HAART: evaluation of a provincial program. Clin Infect Dis 2002, 34: 371–378.
13. ↑ Meintjes G, Wilkinson RJ, Morroni C, et al. Randomized placebo-controlled trial of prednisone for paradoxical tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS 2010, 24: 2381–2390.
14. ↑ Park WB, Choe PG, Jo JH, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in the first year after HAART: influence on long-term clinical outcome. AIDS 2006, 20: 2390–2392.