Иммунитет абелев г и
IX МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС ПО МИКРОБИОЛОГИИ
Москва, 24—30 июля 1966 г.
Л. ЗИЛЬБЕР и Г. АБЕЛЕВ
Цель нашего сообщения — представить Вашему вниманию данные, указывающие на роль иммунологических факторов в канцерогенезе. Два различных подхода имели место при изучении этой проблемы. Одни исследователи (Green, 1958, 1963; Cagano, 1958) полагали, что иммунологические факторы играют решающую роль в возникновении малигнизации, многие другие считали иммунологические процессы при раке следствием канцерогенеза и взаимоотношений, возникающих у раковых клеток с организмом хозяина. Первый подход оказался мало продуктивным и пришел в конфликт со многими экспериментальными данными. Так, например, опухолевая трансформация клеток in vitro, усиление канцерогенеза у тимэктомированных животных, большая чувствительность новорожденных животных, неспособных к иммунологической реакции, — все эти данные говорят против непосредственного участия иммунологических факторов в процессе малигнизации клетки.
Более плодотворным оказался другой подход к изучению этой проблемы. В прежних работах (Зильбер 1953, 1954) была высказана гипотеза о роли изменений в антигенной структуре малигнизирующихся клеток в развитии опухолей. В настоящее время твердо установлено, что развивающаяся аутохтонная опухоль вступает в иммунологический конфликт с организмом и иммунологическая реакция организма может влиять на течение процесса и конечный его исход.
Для иллюстрации этого положения можно привести обширные экспериментальные данные.
Остановимся на некоторых из них.
Возможность искусственной иммунизации против опухолей различного происхождения в сингенных условиях показана в многочисленных экспериментах различных авторов (см. Old, Boyse, 1964). Особый интерес представляют опыты, в которых показана возможность превентивной иммунизации против естественно возникающего канцерогенеза у животных раковых линий. Было показано, что иммунизация мышей высокораковой линии фракцией экстракта рака молочных желез той же линии замедляет процесс «спонтанного» возникновения у них опухолей молочных желез (таблица) (Зильбер, Байдакова, 1955).
В аналогичных опытах Гирша (Hirsch, 1962) наблюдалась стимуляция опухолеобразования, что по мнению автора свидетельствует также об иммунологической природе феномена. Хорошо известно, что стимуляция или подавление роста опухолей в результате иммунизации определяется тем, включились ли в действие преимущественно клеточные или гуморальные факторы иммунитета.
Весьма ярким случаем иммунологического торможения вирусного канцерогенеза является подавление возникновения опухолей у взрослых хомяков, зараженных в новорожденном состоянии вирусом (Дейчман, Ключарева, 1965). Возникновение опухолей предотвращались введением вируса даже в конце латентного периода.
Значение иммунологических отношений опухоли и хозяина демонстрируется также тем фактом, что тимэктомия способствует вирусному и химическому канцерогенезу (Miller, 1964 и др.).
Роль этих отношений может быть особенно велика при вирусном канцерогенезе в условиях, когда онкогенный вирус действует не в естественном хозяине. Так, например, вирус куриной саркомы Рауса вызывает кисты и злокачественные опухоли у крыс. По данным Ирлина и Тер-Григорова (1965), из нашей лаборатории, у тимэктомированных сразу после рождения крыс в результате заражения вирусом Рауса резко уменьшается кистообразование, но образуются саркомы.
Таким образом, в этом случае изменение иммунологического статуса организма определяет конечный результат действия вируса — кисто- или опухолеобразование.
Неонатальная тимэктомия у кроликов, зараженных вирусом Рауса, резко усиливает злокачественность возникающих опухолей и у мышей значительно стимулирует индукцию полиомных опухолей.
Наличие иммунологических барьеров при вирусном канцерогенезе может служить фактором, определяющим частоту спонтанного возникновения некоторых опухолей. Так, например, Wahren (1966) показала, что линия AKR, характеризующаяся высокой частотой «спонтанных» лейкозов Гросса, толерантна по отношению к специфическому антигену этих опухолей.
Некоторыми наблюдениями установлена более выраженная антигенность по отношению к хозяину опухолей, индуцированных вирусами (полиома, SV 40, мышиные лейкозы) и химическими канцерогенами по сравнению со спонтанными опухолями (см. Syögren, 1965, Old, Boyse, 1964). Ряд данных позволяет думать, что дело здесь не столько в этиологическом агенте, сколько в иммунологических отношениях опухоли и хозяина. Было показано, что степень антигенности опухоли находится в обратной зависимости от длительности латентного периода при ее индукции (Old et al., 1962). Вместе с тем показано, что длительно развивающиеся трансплантаты сильно антигенной опухоли, вызванной SV 40, могут утрачивать свою антигенность (Дейчман и Ключарева, 1965). На основании этих наблюдений можно предположить, что большинство опухолей, индуцированных вирусами и канцерогенами, преодолевают иммунологические барьеры, в то время как длительно развивающиеся спонтанные опухоли обходят эти барьеры посредством селекции низкоантигенных вариантов или даже утраты специфических антигенов.
Все эти и многие другие данные указывают на несомненное наличие иммунологических взаимоотношений между опухолью и организмом хозяина.
При исследовании этих взаимоотношений используются различные методы.
Наиболее адекватным методом исследования противоопухолевого иммунитета является трансплантационный тест (см. Syögren, 1965). Однако его громоздкость, малая «разрешающая способность» и неколичественность заставляют искать серологические тесты противоопухолевого иммунитета. При саркомах и карциномах — противоопухолевый иммунитет обусловлен клеточными факторами и антитела при нем не были обнаружены. Только при экспериментальных лейкозах были найдены цитотоксические антитела.
Однако недавно (Лежнева, Зильбер, Иевлева, 1965) с помощью метода Кунса, с использованием живых опухолевых клеток, было показано, что в сыворотках мышей, иммунизированных изологичными канцерогенными саркомами, обнаруживаются специфические противоопухолевые антитела.
То, что эти антитела являются не просто «свидетелями» противоопухолевого иммунитета, но оказывают влияние и на рост опухоли, говорят опыты Möller (1964), а также опыты нашей лаборатории (Зильбер, Постникова) об эффекте стимуляции роста опухоли под влиянием специфических противоопухолевых сывороток или иммунизации. При иммунизации различными фракциями опухолевого экстракта наблюдался весьма четко выраженный эффект стимуляции.
Приведенные данные позволяют надеяться, что серологические подходы окажутся применимыми к исследованию противоопухолевого иммунитета и антигенов, его вызывающих.
Большое количество исследований по изучению иммунологии рака проведено с помощью гетерогенных сывороток.
Сложность антигенной структуры опухолей создает громадные трудности при их исследовании с помощью гетероиммунных сывороток. Именно поэтому наиболее убедительные данные по антигенной специфичности опухолей и противоопухолевому иммунитету были получены при использовании изологичных (сингенных) систем. Однако даже в тех случаях, когда возможен серологический анализ в сингенной системе, он не позволяет проведения столь тонких исследований, какие проводятся с гетеросистемами. Применение большинства иммунохимических тестов, включая иммунодиффузионный анализ, требует, как правило, гетероимунных сывороток. В настоящее время крайне важно найти подход, который позволил бы объединить данные анализа, проводимого с помощью изо- и гетерологичных сывороток. Как нам кажется, одним из подобных подходов может служить исследование антигенной структуры клеточных поверхностей. Как указывалось выше, метод флюоресцирующих антител позволяет обнаружить специфические противоопухолевые антитела в сингенной системе. Эти антитела локализуются на клеточной поверхности. Трансплантационный тест тоже, хотя и косвенно, свидетельствует о поверхностной локализации опухолевых антигенов.
Следовательно, поиски путей к антигенному анализу клеточной поверхности с помощью гетероиммунных сывороток могли бы дать новые возможности исследования специфических антигенов, ответственных за противоопухолевый иммунитет. Haughton (1962) показал, что нерастворимая фракция клетки — «клеточные тени» содержат антигены наружной мембраны клеток и что антитела к ним вызывают агглютинацию клеток. Белошапкина и Абелев (1965) в нашей лаборатории, получив антитела к «теням» клеток печени, показали иммуногистохимически, что эти антитела избирательно реагируют с наружной клеточной мембраной.
Белошапкина и Храмкова (1966) показали далее, что с помощью анти-теневых антител можно обнаружить органоспецифические антигены поверхностей печеночной клетки. Точно таким же методом можно получить и антитела к поверхностным антигенам асцитной гепатомы, хотя найти специфический антиген с их помощью пока не удалось (Белошапкина и Мендис, 1965).
Таким образом, эти опыты создают экспериментальный подход к анализу клеточных поверхностей с помощью гетероиммунных сывороток. Можно надеяться, что применение подобного подхода на таких моделях, как экспериментальные лейкозы, позволит ближе подойти к определению природы специфических опухолевых антигенов.
Иммунохимические подходы к изучению опухолей весьма многообразны. Но мы хотели бы остановиться еще лишь на одном феномене, изучаемом, главным образом, с помощью гетероиммунных сывороток. Речь идет о «дерепрессии» в опухолевых клетках синтеза антигенов, характерных для гемологичных эмбриональных клеток. О сходстве опухолевых и эмбриональных тканей имелись указания еще в работах Гиршфельда и последующих авторов (см. Вязов, 1962, Day, 1965), однако четкие доказательства этого явления были получены сравнительно недавно.
В 1963 г. Абелев и сотр. у нас в лаборатории показали, что клетки мышиных и крысиных гепатом продуцируют сывороточный α-глобулин, являющийся специфическим продуктом эмбриональных клеток печени. Продукция эмбрионального α-глобулина наблюдалась в различных штаммах перевиваемых и в некоторых первичных гепатомах. [ Абелев Г. И., Перова С. Д., Храмкова Н. И., Постникова З. А., Ирлин И. С. Эмбриональный сывороточный α-глобулин и его синтез перевиваемыми гепатомами мышей (1963) • Abelev G. I., Perova S. D., Khramkova N. I., Postnikova Z. A., Irlin I. S. Production of embryonal a-globulin by transplantable mouse hepatomas (1963) ] Феномен имеет общее значение для гепатом. Так Грабар и сотр. (1966) недавно подтвердили и значительно расширили эти наблюдения на крысиных гепатомах. Татаринов (1964) показал, что те же отношения имеют место при гепатоцеллюлярных раках человека. По-видимому, появление в опухолях эмбриональных антигенов свойственно не только гепатомам. Gold и Freedman (1965) четко показали, что в опухолях желудочно-кишечного тракта людей появляется антиген, отсутствующий в тканях кишечника взрослых, но характерный для эпителия кишки плода.
Своеобразная «дерепрессия» антигенов была обнаружена Old и Boyse (1964) в мышиных лейкозах. Ими было показано, что антиген строго специфический для тимоцитов некоторых линий мышей проявляется в лейкемических клетках мышей, имеющих или не имеющих этот антиген в тимусе. И здесь имеет место синтез антигена, характерного для незрелых клеток в опухолях лимфоидной ткани.
Таким образом, все эти наблюдения говорят о наличии какого-то общего механизма «дерепрессии», проявляющегося в злокачественных клетках.
Независимо от теоретического значения этого феномена, он начинает находить уже клиническое применение.
Появление эмбрионального α-глобулина в сыворотках больных первичным раком печени было использовано Татариновым (1964) как диагностический тест для отличия первичных и вторичных опухолей печени. Материал еще невелик, но и в нашей лаборатории совместно с клиническим отделением ИЭКО АМН СССР, С. Д. Перовой и И. В. Ассекритовой были получены обнадеживающие данные.
Указанными данными и направлениями отнюдь не исчерпываются возможности иммунологии в онкологических исследованиях, но и они иллюстрируют многообразие путей и плодотворных подходов в этой области.
Современная иммунология рака вплотную подошла к клинике. От координированной работы клиницистов и иммунологов зависит дальнейший прогресс этой области знания и возможность практического использования экспериментальных данных.
Творческий путь выдающегося ученого (о Л. А. Зильбере, 1971)
Л. А. Зильбер – иммунолог, вирусолог, онколог. К 90-летию со дня рождения
Г. И. Абелев, И. Н. Крюкова. Роль Льва Александровича Зильбера
в становлении современной вирусологии и иммунологии рака (1984)
Остался в своих учениках… К биографии Льва Александровича Зильбера (1989)
Школа Льва Александровича Зильбера в вирусологии и иммунологии рака (1990)
Школа Л. А. Зильбера (1994)
Îñíîâû èììóíèòåòà
Ã. È. ÀÁÅËÅÂ
Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èì. Ì. Â. Ëîìîíîñîâà
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
Èììóíèòåò — çàùèòà îðãàíèçìà îò èíôåêöèè èëè, â áîëåå øèðîêîì ñìûñëå, — ðåàêöèÿ
îðãàíèçìà íà ÷óæåðîäíûå ìàêðîìîëåêóëû, ìèêðîîðãàíèçìû è êëåòêè.
Çàùèòà îñóùåñòâëÿåòñÿ ñ ïîìîùüþ äâóõ ñèñòåì — íåñïåöèôè÷åñêîãî (âðîæäåííîãî,
åñòåñòâåííîãî) è ñïåöèôè÷åñêîãî (ïðèîáðåòåííîãî) èììóíèòåòà. Ýòè äâå ñèñòåìû
ìîãóò ðàññìàòðèâàòüñÿ è êàê äâå ñòàäèè åäèíîãî ïðîöåññà çàùèòû îðãàíèçìà. Íåñïåöèôè÷åñêèé
èììóíèòåò âûñòóïàåò êàê ïåðâàÿ ëèíèÿ çàùèòû è êàê çàêëþ÷èòåëüíàÿ åå ñòàäèÿ,
à ñèñòåìà ïðèîáðåòåííîãî èììóíèòåòà âûïîëíÿåò ïðîìåæóòî÷íûå ôóíêöèè ñïåöèôè÷åñêîãî
ðàñïîçíàâàíèÿ è çàïîìèíàíèÿ áîëåçíåòâîðíîãî àãåíòà (èëè ÷óæåðîäíîãî âåùåñòâà)
è ïîäêëþ÷åíèÿ ìîùíûõ ñðåäñòâ âðîæäåííîãî èììóíèòåòà íà çàêëþ÷èòåëüíîì ýòàïå
ïðîöåññà.
Ñèñòåìà âðîæäåííîãî èììóíèòåòà äåéñòâóåò íà îñíîâå âîñïàëåíèÿ
è ôàãîöèòîçà, ÿâëåíèé, êîòîðûå áóäóò ðàññìàòðèâàòüñÿ â ñëåäóþùåé
ñòàòüå. Ýòà ñèñòåìà ðåàãèðóåò òîëüêî íà êîðïóñêóëÿðíûå àãåíòû (ìèêðîîðãàíèçìû,
çàíîçû) è íà òîêñè÷åñêèå âåùåñòâà, ðàçðóøàþùèå êëåòêè è òêàíè, âåðíåå, íà êîðïóñêóëÿðíûå
ïðîäóêòû ýòîãî ðàçðóøåíèÿ.
Âòîðàÿ è íàèáîëåå ñëîæíàÿ ñèñòåìà — ïðèîáðåòåííîãî èììóíèòåòà — îñíîâàíà íà
ñïåöèôè÷åñêèõ ôóíêöèÿõ ëèìôîöèòîâ, êëåòîê êðîâè, ðàñïîçíàþùèõ ÷óæåðîäíûå ìàêðîìîëåêóëû
è ðåàãèðóþùèõ íà íèõ ëèáî íåïîñðåäñòâåííî, ëèáî âûðàáîòêîé çàùèòíûõ áåëêîâûõ
ìîëåêóë.
ÔÅÍÎÌÅÍÎËÎÃÈß
Ðàññìîòðèì ýëåìåíòàðíóþ ðåàêöèþ ñïåöèôè÷åñêîãî èììóíèòåòà íà äâóõ âíåøíå ñîâåðøåííî
íåïîõîæèõ ìîäåëÿõ — âûâåäåíèè ÷óæåðîäíîãî áåëêà è îòòîðæåíèè ÷óæåðîäíîé òêàíè.
Åñëè â êðîâü æèâîòíîãî, íàïðèìåð, êðîëèêà, ââåñòè íåïîñðåäñòâåííî, ìèíóÿ òêàíåâûå
áàðüåðû, áåëîê êðîâè æèâîòíîãî äðóãîãî âèäà (íàïðèìåð, àëüáóìèí
ëîøàäè) â ñìåñè ñ ñîáñòâåííûì àëüáóìèíîì, òî â ïåðâûå äíè ïîñëå ââåäåíèÿ îáà
áåëêà áóäóò âåñòè ñåáÿ íåðàçëè÷èìî, òî åñòü âûâîäèòüñÿ ñ ïîñòîÿííûì è äîâîëüíî
äëèòåëüíûì ïåðèîäîì «ïîëóæèçíè» (ðèñ. 1).
| Ðèñ. 1. Êðèâûå âûâåäåíèÿ ñîáñòâåííîãî è ÷óæåðîäíîãî áåëêîâ èç êðîâè êðîëèêà. ÑÀÊ — ñûâîðîòî÷íûé àëüáóìèí êðîëèêà, ÑÀË — ñûâîðîòî÷íûé àëüáóìèí ëîøàäè, ÑÀ× — ñûâîðîòî÷íûé àëüáóìèí ÷åëîâåêà, à — ïåðâè÷íûé îòâåò, á — ïîâòîðíûé îòâåò, â — èíäóêöèÿ òîëåðàíòíîñòè. |
×óæåðîäíûé áåëîê â íàøåì ñëó÷àå íå òîêñè÷åí è ìîëåêóëÿðíî-äèñïåðñåí. Îí íå âûçûâàåò
íè âîñïàëåíèÿ, íè ôàãîöèòîçà, òî åñòü áåñïðåïÿòñòâåííî ìèíóåò ïåðâóþ ëèíèþ çàùèòû
è íåïîñðåäñòâåííî âñòðå÷àåòñÿ ñî âòîðîé. Ïðèìåðíî íà 7-é äåíü êðèâûå âûâåäåíèÿ
ñîáñòâåííîãî è ÷óæåðîäíîãî áåëêà ðåçêî ðàñõîäÿòñÿ — ïåðâûé ïðîäîëæàåò «äâèãàòüñÿ»
ïî ñâîåé êðèâîé «ïîëóæèçíè», äëÿ âòîðîãî íàñòóïàåò ïåðåëîì è îí âûäåëÿåòñÿ èç
êðîâîòîêà ñ ðåçêî âîçðîñøåé ñêîðîñòüþ (ðèñ. 1à). Îðãàíèçì, ñëåäîâàòåëüíî, îòëè÷àåò
«ñâîå» îò «íå ñâîåãî», ýòî ïåðâàÿ îñîáåííîñòü ðåàêöèè ñïåöèôè÷åñêîãî èììóíèòåòà.
Îòëè÷èå çàïîìèíàåòñÿ — ïîâòîðíîå ââåäåíèå ëîøàäèíîãî áåëêà ïðèâîäèò ê ñîêðàùåíèþ
ëàòåíòíîãî ïåðèîäà è óñèëåííîé ðåàêöèè (áîëåå êðóòîé íàêëîí êðèâîé âûâåäåíèÿ).
Ýòî òàê íàçûâàåìàÿ èììóíîëîãè÷åñêàÿ ïàìÿòü — âòîðàÿ õàðàêòåðíàÿ ÷åðòà ðåàêöèè
ñïåöèôè÷åñêîãî èììóíèòåòà. Ïàìÿòü ñïåöèôè÷íà, çàïîìèíàåòñÿ êîíòàêò ëèøü ñ ëîøàäèíûì
àëüáóìèíîì, íî íè ñ êàêèì-ëèáî òðåòüèì áåëêîì. Ñïåöèôè÷íîñòü çàïîìèíàíèÿ î÷åíü
âûñîêà, è ýòî òðåòüÿ îñîáåííîñòü ðåàêöèè ïðèîáðåòåííîãî èììóíèòåòà (ðèñ. 1á).
Èììóííûé îòâåò íà ÷óæåðîäíóþ ìàêðîìîëåêóëó ìîæíî èçáèðàòåëüíî ïîäàâèòü, åñëè
ââåñòè åå â ðàçâèâàþùèéñÿ îðãàíèçì âíóòðèóòðîáíî èëè â ïåðâûå ÷àñû ïîñëå ðîæäåíèÿ.
Ñïîñîáíîñòü îòëè÷àòü ââåäåííûé ÷óæåðîäíûé áåëîê îò ñîáñòâåííîãî ó òàêîãî æèâîòíîãî
óòðà÷èâàåòñÿ ïîñëå ðîæäåíèÿ. Ïîäàâëåíèå ðåàêöèè ñòðîãî ñïåöèôè÷íî — îíî ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ
òîëüêî íà áåëîê, ââåäåííûé â ïðîöåññå ðàçâèòèÿ, íî íå êàêîé-ëèáî èíîé ÷óæåðîäíûé
áåëîê (ðèñ. 1â). Ýòî ÿâëåíèå íîñèò íàçâàíèå òîëåðàíòíîñòè (òåðïèìîñòè). Îíî
ñîñòàâëÿåò ÷åòâåðòóþ íåîòúåìëåìóþ îñîáåííîñòü ýëåìåíòàðíîé ðåàêöèè ïðèîáðåòåííîãî,
èëè ñïåöèôè÷åñêîãî, èììóíèòåòà.
×åòûðå ïðèçíàêà ðåàêöèè íåðàçäåëèìû, îíè âñåãäà âìåñòå íåçàâèñèìî îò òîãî, â
êàêîé ñèñòåìå ðàçûãðûâàåòñÿ ðåàêöèÿ èììóíèòåòà. Íàïðèìåð, îòòîðæåíèå êîæè èëè
îðãàíîâ ó ãåíåòè÷åñêè ðàçíîðîäíûõ æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà, âíåøíå ñîâñåì íå ïîõîæåå
íà âûâåäåíèå ÷óæåðîäíîãî áåëêà, ïîä÷èíÿþòñÿ òåì æå çàêîíîìåðíîñòÿì. Òàê, åñëè
âçÿòü ìûøåé êàêîé-ëèáî ãåíåòè÷åñêè îäíîðîäíîé ëèíèè, òî âñå îñîáè ýòîé ëèíèè
áóäóò ãåíåòè÷åñêè èäåíòè÷íû è èìåòü, íàïðèìåð, áåëóþ îêðàñêó. Åñëè òàêèì ìûøàì
ïåðåñàäèòü ëîñêóò êîæè (òðàíñïëàíòàò) äðóãîé èíáðåäíîé ëèíèè,
ïóñòü ÷åðíîé, à â êà÷åñòâå êîíòðîëÿ — ëîñêóò êîæè îò ãåíåòè÷åñêè èäåíòè÷íîé
ëèíèè, òî îáà òðàíñïëàíòàòà ñíà÷àëà ïðèæèâóòñÿ, íî íà 12 — 14-é äåíü ÷åðíûé
ëîñêóò áóäåò îêðóæåí âàëîì ëåéêîöèòîâ , çàòåì åãî êðîâîñíàáæåíèå íà÷íåò óõóäøàòüñÿ
è ÷åðåç 3 — 4 äíÿ îí áóäåò îòòîðãíóò, â îòëè÷èå îò êîíòðîëüíîãî, ãåíåòè÷åñêè
èäåíòè÷íîãî òðàíñïëàíòàòà. Î÷åâèäíî, ìû âíîâü âñòðåòèëèñü çäåñü ñî ñïîñîáíîñòüþ
îðãàíèçìà îòëè÷àòü «ñâîå» îò «íå ñâîåãî». Ýòà îñîáåííîñòü çàïîìèíàåòñÿ: âòîðè÷íàÿ
ïåðåñàäêà ÷åðíîé êîæè íà áåëóþ ìûøü âåäåò ê óñèëåííîìó îòòîðæåíèþ òðàíñïëàíòàòà,
â áîëåå êîðîòêèå ñðîêè è áîëåå èíòåíñèâíî (èììóíîëîãè÷åñêàÿ ïàìÿòü). Çàïîìèíàíèå
ñïåöèôè÷íî — ëîñêóò êîæè îò ìûøè «êîðè÷íåâîé» ëèíèè, ïåðåñàæåííûé ïðè ïîâòîðíîé
òðàíñïëàíòàöèè «÷åðíîãî» òðàíñïëàíòàòà, îòòîðãàåòñÿ ïî òèïó ïåðâè÷íîãî, à íå
ïîâòîðíîãî îòâåòà. È, íàêîíåö, òîëåðàíòíîñòü: ïðè ïåðåñàäêå òêàíåé îíà âûÿâëÿåòñÿ
åùå ëó÷øå, ÷åì â ñèñòåìå ñ ÷óæåðîäíûì áåëêîì. Ââåäåíèå æèâîòíîìó æèâûõ êëåòîê
êðîâè ãåíåòè÷åñêè ÷óæåðîäíîé ëèíèè â ïðîöåññå âíóòðèóòðîáíîãî ðàçâèòèÿ äåëàåò
åãî íà âñþ æèçíü âîñïðèèì÷èâûì ê ïåðåñàäêå òêàíåé è îðãàíîâ ëèíèè äîíîðà êðîâè.
Èìåííî íà ýòîé ìîäåëè òîëåðàíòíîñòü è áûëà âïåðâûå îáíàðóæåíà â 1953 ãîäó.
Òàêèì îáðàçîì, â îðãàíèçìå ÷åëîâåêà è æèâîòíûõ (ðûáû, çåìíîâîäíûå, ïðåñìûêàþùèåñÿ,
ïòèöû, ìëåêîïèòàþùèå) èìååòñÿ ñèñòåìà èììóíèòåòà, ñïîñîáíàÿ îòëè÷àòü «ñâîå»
îò «íå ñâîåãî», çàïîìèíàòü âñòðå÷ó ñ «íå ñâîèì», ïðè÷åì ñ âûñîêîé ñïåöèôè÷íîñòüþ,
îòòîðãàòü «íå ñâîå» è îòâå÷àòü èììóíîëîãè÷åñêîé àðåàêòèâíîñòüþ (òîëåðàíòíîñòüþ)
íà êîíòàêò ñ ÷óæåðîäíûì âåùåñòâîì, ïðåäâàðèòåëüíî ââåäåííûì â ïðîöåññå ðàííåãî
ðàçâèòèÿ. Ýòà ñèñòåìà ëåæèò â îñíîâå ïðèîáðåòåííîãî, èëè ñïåöèôè÷åñêîãî, èììóíèòåòà.
Ïðèîáðåòåííûé èììóíèòåò øèðîêî èñïîëüçóåòñÿ äëÿ âàêöèíàöèè, òî åñòü ââåäåíèÿ
îñëàáëåííûõ èëè óáèòûõ ìèêðîîðãàíèçìîâ, èëè âûäåëåííûõ èç íèõ ìàêðîìîëåêóë,
âûçûâàþùèõ èììóíîëîãè÷åñêóþ ðåàêöèþ íà ýòè ìèêðîîðãàíèçìû. Âàêöèíàöèÿ ÿâëÿåòñÿ
îñíîâíûì ñïîñîáîì ïðåäóïðåæäåíèÿ òàêèõ ñòðàøíûõ çàáîëåâàíèé êàê îñïà, òóáåðêóëåç,
ïîëèîìèåëèò, ñèáèðñêàÿ ÿçâà è ìíîãèõ äðóãèõ. Ïðèîáðåòåííûé èììóíèòåò ñîñòàâëÿåò
îñíîâíîå ïðåïÿòñòâèå äëÿ ïåðåñàäîê îðãàíîâ (ñåðäöå, ïî÷êè, ïå÷åíü) è òêàíåé
(êîæà) îò îäíîãî ÷åëîâåêà äðóãîìó. Äëÿ ïðåîäîëåíèÿ ýòîãî áàðüåðà íåñîâìåñòèìîñòè
ïîëüçóþòñÿ ïðåïàðàòàìè, ïîäàâëÿþùèìè èììóííóþ ñèñòåìó.
Âåùåñòâî, ñïîñîáíîå âûçûâàòü ðåàêöèþ ïðèîáðåòåííîãî èììóíèòåòà, íîñèò íàçâàíèå
àíòèãåíà. Àíòèãåíîì ìîæåò áûòü íå âñÿêîå âåùåñòâî. Îíî äîëæíî
áûòü ÷óæåðîäíûì, ìàêðîìîëåêóëÿðíûì (ñ ìîë. âåñîì áîëåå 10 000 — 12 000) è èìåòü
óñòîé÷èâóþ õèìè÷åñêóþ ñòðóêòóðó. Ê òèïè÷íûì àíòèãåíàì îòíîñÿòñÿ áåëêè è ïîëèñàõàðèäû.
 ïåðâîì ïðèìåðå (ñì. ðèñ. 1.) àíòèãåíîì ÿâëÿåòñÿ ñàì ÷óæåðîäíûé áåëîê — àëüáóìèí
êðîâè, âî âòîðîì — îñîáûå áåëêè, ïðèñóòñòâóþùèå íà ìåìáðàíàõ ïåðåñàæåííûõ êëåòîê,
òàê íàçûâàåìûå àíòèãåíû òêàíåâîé ñîâìåñòèìîñòè.
ÀÍÒÈÒÅËÀ È ÀÍÒÈÃÅÍ-ÐÀÑÏÎÇÍÀÞÙÈÅ ÐÅÖÅÏÒÎÐÛ ËÈÌÔÎÖÈÒÎÂ
×òî æå ïðîèñõîäèò â òî÷êå ïåðåëîìà êðèâûõ âûâåäåíèÿ è îòòîðæåíèÿ?  ïåðâîì ñëó÷àå,
êîãäà ñâîáîäíûé ìîëåêóëÿðíî-äèñïåðñíûé àíòèãåí öèðêóëèðóåò â êðîâè, â îòâåò
íà íåãî ïîÿâëÿþòñÿ çàùèòíûå áåëêè — àíòèòåëà, êîòîðûå ñïåöèôè÷åñêè
ðàñïîçíàþò åãî, îáðàçóþò ñ íèì êîìïëåêñ, îáåçâðåæèâàþò, åñëè àíòèãåí òîêñè÷åí
(áàêòåðèàëüíûé òîêñèí, çìåèíûé ÿä èëè áîëåçíåòâîðíûé âèðóñ), è ñïîñîáñòâóþò
óñêîðåííîìó âûâåäåíèþ åãî èç îðãàíèçìà.
Ïðè îòòîðæåíèè òðàíñïëàíòàòà ãëàâíàÿ ðîëü ïðèíàäëåæèò îñîáîé ðàçíîâèäíîñòè ëèìôîöèòîâ
Ò-ëèìôîöèòàì-êèëëåðàì, «óáèéöàì». Ýòè ëèìôîöèòû íåñóò íà ñâîåé íàðóæíîé ìåìáðàíå
àíòèòåëîïîäîáíûå ðåöåïòîðû — ðåöåïòîðû Ò-êëåòîê (ÐÒÊ). ÐÒÊ ñïåöèôè÷åñêè ðàñïîçíàþò
àíòèãåí, íàõîäÿùèéñÿ íà ìåìáðàíå ÷óæåðîäíûõ êëåòîê, è îáåñïå÷èâàþò ïðèêðåïëåíèå
êèëëåðà ê êëåòêå-ìèøåíè, ÷òî íåîáõîäèìî äëÿ îñóùåñòâëåíèÿ êèëëåðîì ñâîåé ñìåðòîíîñíîé
ôóíêöèè. Äëÿ òîãî ÷òîáû êèëëåðû óáèëè êëåòêó-ìèøåíü, îíè äîëæíû ïðèêðåïèòüñÿ
ê åå ìåìáðàíå è âûäåëèòü â ïðîñâåò ìåæäó êèëëåðîì è ìèøåíüþ îñîáûé áåëîê, «ïðîäûðÿâëèâàþùèé»
ìåìáðàíó êëåòêè-ìèøåíè, â ðåçóëüòàòå ÷åãî êëåòêà ãèáíåò. Ïîñëå ýòîãî îíè îòêðåïëÿþòñÿ
îò ìèøåíè è ïåðåõîäÿò íà äðóãóþ êëåòêó, è òàê íåñêîëüêî ðàç. Ïðè ïîâòîðíîé âñòðå÷å
îðãàíèçìà ñ àíòèãåíîì îáðàçóåòñÿ áîëüøå àíòèòåë è êèëëåðîâ, îíè ïîÿâëÿþòñÿ â
áîëåå êîðîòêèå ñðîêè, ÷åì ïðè ïåðâîé âñòðå÷å, è èõ ñïåöèôè÷íîñòü âî âçàèìîäåéñòâèè
ñ àíòèãåíîì âîçðàñòàåò.  ýòîì è ïðîÿâëÿåòñÿ èììóíîëîãè÷åñêàÿ ïàìÿòü, è íà ýòîì
îñíîâàí ýôôåêò âàêöèíàöèè.
Êàê óñòðîåíû àíòèòåëà è ðåöåïòîðû ëèìôîöèòîâ? Î÷åâèäíî, ÷òî èõ ñòðóêòóðà äîëæíà
áûòü íåîáû÷íîé, òàê êàê îíè ñòðîãî ñïåöèôè÷åñêè ðàñïîçíàþò ãðîìàäíîå ìíîæåñòâî
ðàçëè÷íûõ àíòèãåíîâ — ëþáîé ÷óæåðîäíûé áåëîê, ïîëèñàõàðèä èëè ñèíòåòè÷åñêóþ
ìîëåêóëó, âîîáùå â ïðèðîäå íå âñòðå÷àþùóþñÿ. Ïðè ýòîì àíòèòåëà è Ò-ëèìôîöèòû,
êàê ïðàâèëî, íå ðåàãèðóþò ñ áåëêàìè è êëåòêàìè ñîáñòâåííîãî îðãàíèçìà. Êàê ïðèðîäà
ðåøàåò ýòó çàäà÷ó?
Ïðèíöèï ñòðîåíèÿ àíòèòåëà è ÐÒÊ ïðåäñòàâëåí íà ðèñóíêå 2. Àíòèòåëî ñîñòîèò èç
äâóõ èäåíòè÷íûõ ïàð ïîëèïåïòèäíûõ öåïåé: Í (Heavy — òÿæåëûõ) ñ ìîëåêóëÿðíûì
âåñîì ïðèìåðíî 50 000 è L (Light — ëåãêèõ) — ïðèìåðíî 25 000. Öåïè ñîåäèíåíû
äðóã ñ äðóãîì êîâàëåíòíûìè (äèñóëüôèäíûìè) ñâÿçÿìè (ðèñ. 2à).
| Ðèñ. 2. Ïðèíöèïèàëüíàÿ ñõåìà ñòðîåíèÿ àíòèòåë è ðåöåïòîðîâ Ò-êëåòîê (ÐÒÊ). Í è L — òÿæåëàÿ è ëåãêàÿ öåïè àíòèòåë ñîîòâåòñòâåííî, VL è VH — âàðèàáåëüíûå ðàéîíû ñîîòâåòñòâåííî ëåãêèõ è òÿæåëûõ öåïåé; Va è Vb — âàðèàáåëüíûå ðàéîíû a- è b-öåïåé; Àêò. ö. — àêòèâíûå öåíòðû àíòèòåë è ÐÒÊ. Ïðÿìîóãîëüíèêè — ïîâòîðÿþùèåñÿ ñõîäíûå çâåíüÿ (äîìåíû) â ñòðóêòóðå ïîëèïåïòèäíûõ öåïåé; Ì — êëåòî÷íàÿ ìåìáðàíà. 1 D — îò diversity (ðàçíîîáðàçèå), J — îò Joining (ñîåäèíÿþùèé). V’-ôðàãìåíò ãåíà êîíòðîëèðóåò ïåðâûå 95 àìèíîêèñëîò â V-äîìåíàõ, D — îò 2 äî 10 è J — îò 5 äî 15 (ñì. ðèñ. 3). |
Ðåöåïòîð ëèìôîöèòîâ, â îòëè÷èå îò àíòèòåë, — ãåòåðîäèìåð, ñîñòîÿùèé èç ïàðû
ðàçëè÷íûõ öåïåé — a è b ñ ìîëåêóëÿðíûì âåñîì îêîëî 50 000, ñîåäèíåííûõ ìåæäó
ñîáîé îäíîé äèñóëüôèäíîé ñâÿçüþ. H-, L-, a- è b-öåïè èìåþò ñõîäíûé ïëàí ñòðîåíèÿ
è îòíîñÿòñÿ ê îäíîìó áîëüøîìó ñóïåðñåìåéñòâó áåëêîâ — èììóíîãëîáóëèíîâ.
 îñíîâå èõ ñòðóêòóðû ëåæèò ñõîäíîå ïîâòîðÿþùååñÿ çâåíî (äîìåí),
ñîñòîÿùåå ïðèìåðíî èç 110 àìèíîêèñëîò, ñâåðíóòûõ â ãëîáóëû, íàïîìèíàþùèå äðóã
äðóãà (ñì. ðèñ. 2, ãäå ýòè çâåíüÿ îáîçíà÷åíû êàê ïðÿìîóãîëüíèêè). Êàæäûé äîìåí
â ìîëåêóëå àíòèòåëà èëè ÐÒÊ âûïîëíÿåò ñâîþ áèîëîãè÷åñêóþ ôóíêöèþ, à íàèáîëåå
âàæíóþ èç íèõ — ðàñïîçíàâàíèå è ñâÿçûâàíèå ñ àíòèãåíîì — îñóùåñòâëÿþò êîíöåâûå
äîìåíû (ñì. ðèñ. 2). Ïàðà êîíöåâûõ äîìåíîâ (îäèí èç H-öåïè, äðóãîé èç L-öåïè,
à â ÐÒÊ — îäèí èç a-öåïè, äðóãîé èç b-öåïè) îáðàçóþò àêòèâíûé öåíòð, óíèêàëüíóþ
ïî ñòðóêòóðå ïîëîñòü, ðàñïîçíàþùóþ â ìîëåêóëå àíòèãåíà íåáîëüøèå äèñêðåòíûå
ó÷àñòêè, ñîñòîÿùèå èç 4 — 8 àìèíîêèñëîò. Ýòè ó÷àñòêè àíòèãåíà ïîäõîäÿò ê ñòðóêòóðå
àêòèâíîãî öåíòðà, «êàê êëþ÷ ê çàìêó», îáðàçóÿ ïðî÷íûå íåêîâàëåíòíûå ñâÿçè àíòèãåíà
ñ àíòèòåëîì. Ðàçíûå àíòèòåëà (è ÐÒÊ òàêæå) îòëè÷àþòñÿ äðóã îò äðóãà ñòðóêòóðîé
àêòèâíûõ öåíòðîâ. Íà õèìè÷åñêîì óðîâíå îòëè÷èå àêòèâíûõ öåíòðîâ îïðåäåëÿåòñÿ
ïåðâè÷íîé ñòðóêòóðîé êîíöåâûõ äîìåíîâ H- è L-, a- è b-öåïåé, òî åñòü ïîñëåäîâàòåëüíîñòüþ
àìèíîêèñëîò â íèõ. Ó÷àñòêè H è L öåïåé (ðàâíî êàê a è b), îáðàçóþùèå «ñòåíêè»
àêòèâíîãî öåíòðà, íîñÿò íàçâàíèå âàðèàáåëüíûõ (èëè V) ðàéîíîâ. Îñòàëüíàÿ ÷àñòü
ìîëåêóë ïîñòîÿííà è íîñèò íàçâàíèå êîíñòàíòíîãî (Ñ) ðàéîíà. Âàðèàáåëüíûõ ðàéîíîâ
ñðåäè ìîëåêóë àíòèòåë òûñÿ÷è, êîíñòàíòíûõ — åäèíèöû. Ãëàâíàÿ ôóíêöèÿ âàðèàáåëüíûõ
ðàéîíîâ — îáðàçîâàíèå àêòèâíûõ öåíòðîâ àíòèòåë è ÐÒÊ. Ðàçíîîáðàçèå àêòèâíûõ
öåíòðîâ î÷åíü âåëèêî, íå ìåíåå 107 — 108, ÷òî âïîëíå äîñòàòî÷íî äëÿ áîëåå èëè
ìåíåå ñïåöèôè÷åñêîãî ðàñïîçíàâàíèÿ ëþáîãî ïðîèçâîëüíî âçÿòîãî àíòèãåíà. Òàêèì
îáðàçîì, ñòðóêòóðà àíòèòåë è ÐÒÊ, à òî÷íåå èõ àêòèâíûõ öåíòðîâ, îáåñïå÷èâàåò
óçíàâàíèå ëþáîãî ÷óæåðîäíîãî áåëêà èëè ïîëèñàõàðèäà, ïîïàâøåãî â îðãàíèçì.
Äàëåå…
Íàïèñàòü êîììåíòàðèé