Иммунитет и его стоимость

Долина Валь Сериана — главный очаг коронавирусной инфекции в Италии и, пожалуй, самая зараженная территория в мире. За время эпидемии в некоторых городах долины умер каждый сотый житель. Недавно опубликовали первые результаты серологических тестов людей, до этого имевших симптомы или подтвержденные контакты с больными: у 62 процентов протестированных в организме нашлись антитела к вирусу SARS-CoV-2. Эти данные позволяют нам изучить сразу два аспекта: летальность болезни и цену, которую надо заплатить за коллективный иммунитет.

Вид на долину Валь Сериана с горы Фарно
Dans / wikimedia commons / CC BY-SA 4.0

Опоздавшие

Валь Сериана — долина реки Серио — поднимается от города Бергамо в горы. Ее самые крупные города — Альцано-Ломбардо и Нембро (13,6 тысячи и 11,6 тысячи жителей соответственно по данным на 2017 год).

Формально в долине несколько десятков городков, но фактически это одна большая густонаселенная и высокоиндустриализованная зона — ее называют экономическим сердцем провинции Бергамо. В основном это текстильные фабрики и связанная с ними химическая промышленность, многие работают на экспорт. За месяц эпидемии города потеряли по проценту населения, в марте 2020 года здесь умерло в 10 раз больше людей, чем в марте 2019-го.

Первая прямая передача коронавируса в Италии случилась в городке Кодоньо 20 февраля. Кодоньо и его округу объявили «красной зоной» и 10 марта, когда итальянские власти запретили гражданам страны выходить из дома, новых заболевших в Кодоньо было уже ноль. 27 марта карантин ослабили, новые больные появились, но в целом вспышка была подавлена и взята под контроль.

Валь Сериана повезло меньше, чем Кодоньо. Первые два больных были зарегистрированы в долине 23 февраля — оба сначала попали в госпиталь в Альцано-Ломбардо, затем их перевели в большой госпиталь в Бергамо, и там они вскоре умерли.

Госпиталь в Альцано-Ломбардо после быстрой дезинфекции вновь открыли для приема «обычных» пациентов (теперь эту ситуацию расследует полиция), жизнь в долине не остановилась на карантин, как в Кодоньо, а продолжалась как обычно еще две недели.

Потом, когда вся Италия уже перешла на «осадный режим», стало ясно, что масштабы бедствия огромны. В этот момент к ломбардийской публике вышли официальные лица и сказали, что в действительности на каждого зарегистрированного умершего от коронавирусной инфекции приходится еще два-три неучтенных. И не потому, что власти скрывают — а потому что система перестала справляться. Тестов попросту не хватает, и многим умершим дома просто ставят диагноз «двусторонняя пневмония».

Среди них был и мэр Нембро, Клаудио Канчелли. «Местная Ангела Меркель» — Канчелли физик по образованию — переболел коронавирусом еще в начале марта, и собирал и анализировал статистику по родному городу самостоятельно. Офис регистрации гражданских состояний в Нембро практически не функционировал — один сотрудник умер, а еще трое болели, — мэр и добровольцы продолжали вести подсчеты сами.

25 марта Канчелли опубликовал статью, где утверждал, что умерших от коронавируса у него в городе в четыре раза больше, чем считается официально. «Мы посчитали среднее число умерших в городе за предыдущие годы за январь-март. Обычно их было 35, а в этом году — 158», — писал он. При этом официально умерших от коронавирусной инфекции на тот момент в городе было всего 31.

Канчелли пошел дальше и предположил, что его городок невольно стал площадкой для эксперимента по бесконтрольному распространению вируса.

«Если выдвинуть гипотезу — вполне реалистичную — что все жители Нембро в той или иной форме подхватили вирус (многие — бессимптомно), 158 умерших дает летальность в 1 процент. Именно такова летальность на круизном лайнере Diamond Princess и — с поправкой на демографическую структуру — в Южной Корее», — писал он.

9 апреля, когда появились первые новости о разработке тестов на антитела в Италии, Канчелли тут же предложил сделать их в Нембро.

Измерения с ограничениями

Предварительные результаты этих тестов появились 30 апреля. Из 1054 тестов, взятых в Нембро и Альцано-Ломбардо, 62 процента (652) оказались положительными, 34,4 процента (363) отрицательными, а остальные 39 проб дали неопределенный результат. Это не окончательные данные — всего на анализ было взято 2500 образцов, остальные еще находятся на обработке. Положительных пока что больше, чем в Брешии (272 положительных из 617, это 44,1 процента) и Милане (211 положительных из 527, то есть 40 процентов). Следует отметить, что выборка в Валь Сериана серьезнее уже на этом этапе: в долине живет меньше 100 тысяч человек, в Брешии —200 тысяч, а население Милана — почти полтора миллиона.

На данном этапе анализы взяли только у тех, кто имел симптомы коронавируса или контакт с подтвержденным заболевшим. Ученые планируют расширить выборку до 7-8 тысяч человек, чтобы построить детальную карту распространения болезни. У бессимптомных положительных берут также ПЦР-тест, чтобы проверить, находится ли инфекция в активной фазе.

Насколько корректно делать какие-либо обобщения на основе данных Нембро? До некоторой степени, и вот на какие факторы стоит обратить внимание.

• Выборка не была случайной — тестировали имевших симптомы и контакты. По ней нельзя сказать ничего о количестве бессимптомных носителей и бессимптомно переболевших. Вероятно, это будет предметом дальнейших исследований.
• Возрастная структура населения оказывает влияние на удельное число смертей. В Нембро она близка к средней по Италии: 23,5% населения старше 65 лет. Таким образом, его данные можно надежно распространять на саму Италию, а на другие страны — с поправкой на эту возрастную структуру.

• Кроме того, в некоторых замкнутых сообществах возможны локальные аномалии. Например, ПЦР-тесты на американском авианосце показали, что 20-50% активных носителей коронавирусной инфекции перенесли ее бессимптомно, но это военнослужащие — молодые здоровые мужчины, — и можно предполагать очень низкую смертность в их рядах. Аналогичным образом, если вместо авианосца брать дом престарелых, то процент умерших, наоборот, будет очень высок. В Нембро, судя по всему, нельзя говорить ни об одной крайности — удается найти данные только о 32 смертях в доме престарелых (причем это преждевременно умершие: отмечается, что в прошлом году в марте в этом же доме престарелых умерли всего трое).

Если данным тестов можно доверять, то из них следует сразу несколько плохих новостей.

Не грипп

Во-первых, летальность коронавируса в Нембро еще больше, чем думал мэр города: берем 62 процента от населения города (7201,92), и делим на них число «лишних» умерших за январь-март (123) — получаем 1,7 процента.

Это в два раза меньше, чем оценки, которые давал ВОЗ в начале марта (тогда делили смерти на число зарегистрированных больных и получали 3,4 процента), но как минимум в восемь раз больше, чем 0,12-0,2 процента, которые насчитал статистик Джон Иоаннидис с коллегами в калифорнийской Санта-Кларе и воскликнул, что коронавирус ничем не страшнее гриппа.

Конечно, в Нембро сошлись негативные факторы: неготовность медицинской системы, проблемы с тестированием, — но это не теоретический расчет, а реальная жизнь. В такую ситуацию попадет город, в котором болезнь распространяется бесконтрольно. Мы до сих пор не можем рассчитать точно, какой процент умерших среди подхвативших вирус в Нембро, но порядок величины ясен — это несколько процентов, а не десятые доли. Это согласуется и с прогнозом британского эпидемиолога Нила Фергюсона — тот оценивал летальность в 0,4-1,4 процента, в зависимости от возрастного состава населения и состояния системы здравоохранения.

Кроме того, надежность итальянских данных выше американских.

Серологические тесты имеют интервал достоверности — они не дают ложноположительных результатов в 99 процентах случаев и правильно определяют 90 процентов положительных. Сложность интерпретации заключается в том, что точность теста на каждом конкретном образце определяется не только достоверностью тестов, но и количеством положительных проб в этом образце — это вытекает из так называемой байесовской вероятности. Таким образом, чем больше процент носителей антител в популяции, тем выше эффективная надежность тестов. В этом смысле исследование в Нембро достаточно надежно, как и исследование в немецком Гангельте — там положительными были 14 процентов тестов, а оценка летальности составила 0,34 процента.

А вот тесты в популяциях, где вируса мало, ненадежны — из тех же вероятностных соображений. Это одна из причин — но самая веская, — по которым ученые жестко раскритиковали серологическое исследование Иоаннидиса, где положительными оказались 2,8 процента образцов.

Если мы принимаем (в первом приближении) точность тестов за 99 процентов, то байесовская вероятность того, что больной с положительным тестом действительно болен, в Нембро будет 99,5 процента, в Гангельте — 95,3 процента, а в Санта-Кларе — 69,3 процентра. Заметим, что мы сейчас не обсуждаем ложноотрицательные результаты — то есть когда у человека есть антитела, а тест их не показывает. Поскольку мы делаем оценку переболевших снизу, нам важнее разобраться с ложноположительными результатами.

Цена коллективного иммунитета

Во-вторых, гипотеза Канчелли, что в Нембро переболели все или почти все, оказалась неверной. Несмотря на такое значительное количество жертв, антитела нашлись всего у 62 процентов населения.

Эпидемиологи из Университета Джонса Хопкинса считают, что для выработки коллективного иммунитета к COVID-19 нужно, чтобы как минимум у 70 процентов людей в популяции были антитела к вирусу. Главный эпидемиолог Швеции называл цифру меньше: 60 процентов. Эти оценки разнятся из-за того, что базовое репродуктивное число (R0) болезни все еще точно не известно, а эффективное репродуктивное число (Re) у разных регионов отличается.

В ограниченной выборке по Валь Сериано таковых 62 процента. А это значит, что даже если коллективный иммунитет там появился, он балансирует на самой грани его отсутствия. Сорока процентов жителей без антител к коронавирусу, скорее всего, будет достаточно для новой вспышки заболевания, если город откроется и в него приедут новые зараженные, поменяв баланс защищенных и не защищенных от инфекции людей в популяции.

И хотя все еще не знаем, скольких смертей стоит коллективный иммунитет, мы можем довольно надежно сказать — в случае с Италией это не меньше процента населения. Причем насколько эта цена может быть выше, неясно — потому что в Нембро жесткий карантин все-таки ввели, хотя и опоздав на две недели.

Наконец, остается открытым вопрос о том, все ли переболевшие вырабатывают антитела в количествах, достаточных как для детектирования, так и предотвращения повторного инфицирования.

На этот вопрос можно ответить, прицельно взяв тесты у больных, которых до этого подтвердили с помощью ПЦР-тестирования. Для такого исследования Нембро тоже удобен — опять же из-за большого числа больных. Сейчас таких данных не опубликовано, но логично предположить, что они есть у исследователей выборки в Нембро и скоро их обнародуют.

По состоянию на 29 апреля в Нембро от коронавируса не умерло ни одного человека. 

Автор — Преподаватель Университета ИТМО, президент Ассоциации коммуникаторов в сфере образования и науки