Иммунитет и иммунопатологические состояния

Иммунитет и иммунопатология.

Двойственный характер иммунитета. Иммунопатология: виды, механизмы и причины развития.

Иммунопатология – это область иммунологии, занимающаяся исследованием иммунопатологических реакций и иммунопатологических заболеваний человека.

Сама возможность иммунопатологических процессов связана с двойственным характером иммунных реакций. Фактически, любая реакция или свойство иммунной системы, являясь биологически целесообразным и необходимым для развития иммунного ответа, определяет и риск развития патологических процессов. То есть, протективный эффект иммунитета на стадии своего становления или в пределах эффекторной фазы иммунного ответа сопровождается рядом негативных явлений. При действии на организм дополнительных факторов или условий риск перехода физиологических реакций иммунной системы в иммунопатологические может возрастать. Среди реакций иммунной системы, обладающих двойственным характером, нужно отметить следующие:

1) высокий провоспалительный и деструктивный потенциал факторов видового иммунитета. Вследствие низкой специфичности распознавания чужеродных компонентов под действие факторов видового иммунитета часто попадают здоровые клетки организма. Однако деструктивный эффект факторов видового иммунитета чрезвычайно важен для изоляции отдельных молекул антигенов, которые способны восприниматься и презентироваться антигенпрезентирующими клетками (АПК), а также для разрушения иммунных комплексов. Провоспалительный эффект, в свою очередь, способствует привлечению к очагу необходимых популяций клеток, что необходимо для продвижения формирования защитных механизмов иммунитета;

2) способность лимфоцитов к бласттрансформации. Эта способность необходима для накопления антигенспецифичного клона клеток, обеспечивающего достаточность иммунного ответа. Но, в то же время, эта способность лимфоцитов является причиной более высокого (в сравнении с другими типами лейкоцитов) риска развития лимфопролиферативных процессов (лимфом, лимфолейкозов);

3) способность клеток иммунной системы к миграции необходима для адекватного формирования иммунного ответа, поскольку его разные фазы проходят в разных тканях и органах иммунной системы. Кроме этого, собственно иммунологический надзор осуществляется мигрирующими по разным тканям клеткам иммунной системы.  В то же время многие инфекционные агенты используют миграцию клеток иммунной системы (особенно фагоцитов-макрофагов) для диссеминации по организму, усугубляя течение инфекционной болезни;

4) регуляторная роль цитокинов  — в рамках иммунного ответа необходимы цитокиновые сигналы. Но, цитокины, являясь факторами роста клеток, способствуют активации уже имеющихся в организме инфицированных, неопластически трансформированных или повреждённых клеток в силу паракринных взаимодействий. При паракринной активции достигается усиление, а иногда и ускорение развития формирующегося, но ещё не диагностированного заболевания. Аналогичная ситуация создаётся в отношении очагов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, когда развитие банального острого инфекционного заболевания (ОРВИ, грипп) с сопутствующей активацией иммунного ответа вызывает рецидив хронического процесса (герпеса, например);

5) иммунная санация организма сопровождается разрушением специализированных клеток, поражённых патогенными микроорганизмами/антигенами, вследствие чего возможно снижение функции тканей или их замещение соединительной тканью. Таким образом, элиминация инфекционного агента всегда сопровождается разрушением собственных клеток. Конечный результат такого процесса зависит степени поражённости инфекционными агентами тканей и от адекватности процессов регенерации тканей.

В нормальных, физиологических условиях двойственный характер реакций иммунной системы не превышает некий предел и ограничен по времени. Однако при действий дополнительных повреждающих факторов или условий возможен переход от кратковременных иммунопатологических реакций к более продолжительным, с постепенным формированием иммунопатологических процессов.

Иммунопатологический процесс – это совокупность реакций иммунной системы, протективный эффект которых отсутствует или резко снижен, а преобладает патофизиологический эффект.

Причины, способствующие формированию иммунопатологических процессов, принято разделять на внутренние и внешние.

К внешним причинам относят действие инфекционных агентов, ионизирующего излучения, токсических веществ, неблагоприятных климатических факторов, геохимических особенностей зоны проживания и др.

К внутренним причинам относят состояния дисбаланса нейро-эндокринной регуляции (см. лекцию Контроль и регуляция иммунного ответа), приводящего к изменению функционирования иммунной системы, наличие хронических заболеваний, включая травмы и др.

Развитие иммунопатологического процесса у конкретного человека контролируется, как правило, несколькими факторами и причинами.

Иммунопатологические процессы бывают различными, в основе механизмов их развития лежат процессы нарушения генерации клеток и молекул иммунной системы или процессы их разрушения (иммунодефициты и лимфопролиферативные процессы), либо изменение регуляторных процессов иммунного ответа, в результате которых в целом изменяется реактивность иммунной системы (аллергия и аутоагрессия).

По преобладанию ведущих механизмов иммунопатологические процессы принято дифференцировать по видам:

1) состояние недостаточности функции иммунной системы вследствие резкого снижения или полного отсутствия какого-либо типа молекул или клеток иммунной системы, т.е. иммунодефицит;

2) чрезмерная пролиферация какой-либо популяции, субпопуляции или клона лимфоцитов, приводящая к его экспансии и вытеснению всех других типов клеток, т.е. лимфопролиферативный процесс. Лимфопролиферативные  процессы по своей сути относятся к опухолевым и, помимо специфической симптоматики (увеличение численности клона клеток, увеличение объёма ткани и т.д.), сопровождаются признаками иммунодефицита. Механизм его развития связан с вытеснением из организма нормально функционирующих лимфоциты и продуктов их генерации  опухолевым клоном;

3) состояние усиленной реактивности иммунной системы (гиперчувствительности, гиперергии), при которой иммунный ответ формируется на чужеродные молекулы-антигены (аллергены), не вызывающие в норме иммунного ответа вследствие элиминации физиологическими защитными реакциями. Это состояние называется аллергией;

4) состояние усиленной реактивности иммунной системы, при которой иммунный ответ развивается в отношении собственных клеток, тканей и молекул организма, т.е. характеризуется аутоагрессией. Такие процессы называются аутоиммунными.

Ещё в начале 20 века стало понятным, что существуют патологические состояния гиперергии иммунной системы, эти состояния получили названия реакций гиперчувствительности (повышенной чувствительности). Было замечено, что реакции гиперчувствительности развиваются через разные промежутки времени после контакта организма с антигеном и среди них выделили гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) и гиперчувствительность замедленно типа (ГЗТ).  Эти различия обусловлены разными механизмами формирования реакций гиперчувствительности. Реакции ГНТ обусловлены гуморальным иммунным ответом, основным эффекторным механизмом повреждения тканей являются антитела, при этом клинические признаки такого повреждения заметны через короткий промежуток времени (от нескольких минут – до 1 – 4 часов). Реакция ГЗТ обусловлена клеточным иммунным ответом, основным эффекторным механизмом повреждения тканей являются активированные популяции лейкоцитов, для мобилизации которых требуется время. Поэтому клинические признаки повреждения тканей при ГЗТ регистрируются не ранее, чем через 24 часа (обычно через 48 – 72 часа).

В дальнейшем в 50-60 гг. 20 века Coombs и Gell разработали классификацию механизмов развития гиперергических состояний (аллергии и аутоиммунных процессов), среди которых выделили 5 основных типов:

— тип I – IgE-опосредованный механизм (синонимы, встречающиеся в литературе,  — реагиновый, медиаторный). В основе этого механизма – развитие гуморального иммунного ответа (после контакта с антигеном-аллергеном) с выраженным преобладанием в спектре продуцируемых антител IgE, Такие антитела фиксируются через соответствующий рецептор (к Fc-фрагменту молекулы) на ЦПМ тучных клеток. Повторный контакт организма с этим же антигеном (аллергеном) приводит к активации тучных клеток, что сопровождается их дегрануляцией. Таким образом, в основе повреждения собственных тканей организма – действие биологически активных компонентов тучных клеток. Фактически, данный механизм  — это вариант дистантного киллинга. Он является основой протективных реакций противопаразитартного и противогельминтного иммунитета, но у некоторых людей развивается в других условиях и представляет собой иммунопатологическую реакцию;

— тип II – цитотоксический механизм. Этот вариант иммунопатологической реакции развивается в том случае, если антиген первично или вторично сорбируется на клетках (преимущественно клетках крови) организма. Тогда, образующиеся при обычном гуморальном иммунном ответа антитела (IgG, IgM) связываются с антигеном, формируя фиксированный иммунный комплекс (ФИК). Такой комплекс может активировать систему комплемента классическим путём, что приводит к лизису клетки, на которой был фиксирован комплекс антиген-антитело. Кроме комплемента такие комплексы могут подвергаться фагоцитозу или цитотоксической реакции лимфоцитов. Но в любом случае итогом этого механизма становится разрушение собственных клеток. Так формируются некоторые формы цитопений – анемия, тромбоцитопения, лимфопения, нейтрофилопения, панцитопения;

 — тип III – иммунокомплексный механизм. В этом случае в ответ на антигенный стимул развивается гуморальный иммунный ответ. Продуцируемые антитела связываются с антигеном, образуются циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). В нормальных условиях ЦИК утилизируются благодаря классическому пути активации системы комплемента и фагоцитозу, но при их недостаточности или при количественном преобладании ЦИК элиминация комплексов антиген-антитело не происходит. В мелких капиллярах ЦИК образуют крупные белковые конгломераты, полностью обтурируя  (закупоривая) просвет капилляра. Результатом становится развитие повреждения стенки капилляра, некроз, что в целом приводит к васкулиту;

 — тип IV – реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Основным условием развития ГЗТ являются особые свойства антигена, предотвращающие саму возможность переваривания его фагоцитом.  В этих условиях иммунная система не может элиминировать антиген (инфекционный агент) обычными способами, поэтому развивается реакция локализации антигена в тканях путём создания вокруг него инфильтрата или гранулёмы из разных типов лейкоцитов, фибробластов и фиброцитов. Таким образом, антиген отграничивается от здоровых тканей, а внутри гранулёмы создаются высокие концентрации веществ, способствующих его нейтрализации. ГЗТ является нормальным проявлением протективного иммунного ответа на ряд бактерий (возбудители туберкулёза, сифилиса, бруцеллёза и др.), но у некоторых людей инициируется не инфекционными агентами, проявляя себя как иммунопатологический процесс;

 — тип V (возможно выделение и типа VI) — это комбинация клеточного  и антительных механизмов.

Среди основных клинических синдромов, сопутствующих развитию иммунопатологических процессов выделяют:

1) инфекционный синдром — развивается как следствие снижения способности иммунной системы к надзору за антигенным постоянством организма. Сопровождается учащением инфекционной заболеваемости, возможностью развития оппортунистических инфекций (вызываются представителями аутомикрофлоры и даже сапрофитой микрофлорой), более тяжёлым и затяжным течением, высоким риском хронизации инфекций, склонностью к генерализации инфекции и высокой летальностью при инфекциях, вызванных облигатно патогенными микробами;

2) опухолевый синдром – имеет те же причины и механизмы развития, что и инфекционный  синдром;

3) синдром перенапряжения (или переактивации) иммунной системы – возникает вследствие неадекватной продукции цитокинов, клинические проявления различны и связаны с особенностями цитокинового профиля. Часто дополняется развитием массивного апоптоза клеток иммунной системы  с последующим развитием (или усугублением имеющегося) иммунодефицита. Может сопровождаться клиническими признаками повышенной чувствительности, сходными с аллергией, но при преобладании в механизме развития эффектов цитокинов. В ряде случаев синдром сопровождается субфебрильной или фебрильной температурой, лимфаденопатией, увеличением СОЭ, изменением лейкоцитарной формулы;

4) синдром цитолиза развивается в результате иммуноопосредованного повреждения собственных клеток (тканей) со снижением выполняемой органом (тканью) функцией;

5) астеновегетативный синдром – сопровождается появлением слабости или чувством усталости, колебаниями настроения и вегетативным реакциями (изменение частоты сердечных сокращений, приступы потливости, изменение моторики желудочно-кишечного тракта и др. В основе этого синдрома – нарушений нейро-иммуно-эндокринных взаимодействия.

Существенной диагностической проблемой является то, что перечисленные выше виды иммунопатологических процессов (иммунодефициты, лимфопролиферативные процессы, аллергия, аутоиммунные процессы) в клинической картине могут иметь сходные черты, обусловленные преимущественным развитием тех или иных синдромов, либо их различной комбинацией. Поэтому постановка правильного диагноза приобретает особое значение.