Иммунитет и онкологические заболевания

Фото: Getty Images

У рака зловещая репутация. Есть на свете болезни и более смертельные (хоть и редкие), однако эвфемизм «страшный диагноз» закрепился в ХХ веке именно за онкологическими заболеваниями. Формированию такого имиджа послужил еще и тот факт, что не только симптомы болезни, но и способы лечения были весьма мучительными.

Человеку, оказавшемуся беспомощным в сложной жизненной ситуации, свойственно цепляться за самые эфемерные надежды. Время от времени распространялись слухи о необъяснимых исцелениях — вопреки прогнозам врачей, почти чудесным образом опухоль исчезала. Эти редчайшие случаи как бы намекали, что человек все же не полностью беззащитен перед болезнью. Есть в его распоряжении какая-то сила, неизвестная и неподконтрольная медицине.

В сущности, так и оказалось. Сила эта действительно была тогда не слишком хорошо изучена, хотя в целом и известна, и называлась она «системой приобретенного иммунитета». И когда настал XXI век, именно в этом направлении произошли главные прорывы.

Как устроен иммунитет

Об иммунной системе наш читатель знает все, что ему следует знать: это теперь проходят в средней школе. Исключение, возможно, составляет та прослойка населения, которая верит, что иммунитет можно «активировать» с помощью определенных брендов йогурта. В рамках компромисса между интересами этих двух групп вкратце (и с неизбежным элементом грубой профанации) напомним, как там все устроено.

Ключевой игрок — лимфоциты. В этих кровяных клетках происходят случайные перестройки особых генов, в результате чего в каждом лимфоците вырабатывается белок-иммуноглобулин, способный узнавать какую-то специфическую загогулину на других белковых молекулах. Когда такая загогулина — например, в составе оболочки зловредного вируса — появляется в поле зрения лимфоцита, он получает сигнал на размножение, производя множество потомков, готовых атаковать этот белок.

Проблема в том, что и сам человеческий организм — это совокупность десятков тысяч белков. Если дать лимфоцитам волю, они в считаные часы убьют собственного хозяина, атаковав его белки. На этот случай предусмотрен механизм, позволяющий отличать те белки, что подлежат атаке, от собственных белков-союзников. Финальный этап атаки лимфоцитов подчиняется принципу «все или ничего»: иммунная система, приняв решение о том, свой перед ней белок или чужой, либо бросает в бой все силы, либо поднимает белый флаг.

Этой точкой баланса управляет особый регуляторный механизм. Если немножко разладить его в одну сторону, организм начнет атаковать собственные клетки: это называется «аутоиммунными заболеваниями». Сдвиг в другую сторону — и организм беспомощен перед чужеродным вторжением.

Злокачественная опухоль — одно из самых опасных вторжений. Но беда в том, что опухоль состоит из собственных клеток организма, и в ней нет других белков, кроме тех, что закодированы в своем собственном геноме. Эволюция иммунной системы кое-как приспособила ее к тому, чтобы все же как-то убивать злокачественные клетки. Однако строгий механизм контроля все время ее одергивает: «Посмотри внимательно! Это же твой собственный белок! Ты действительно настолько его ненавидишь?»

Тем не менее иммунной системе можно помочь — подтолкнуть ее к правильному выбору, слегка подрегулировать контрольные механизмы в сторону чуть меньшей толерантности, чуть большей ксенофобии. На этой идее и основаны методы иммунотерапии рака, которые начали развиваться в начале этого столетия.

Нобелевский прорыв

Несмотря на исключительную важность проблемы рака для человечества и потраченные на эту проблему миллиарды, за победы в этой борьбе присуждено не так уж много Нобелевских премий. За вычетом тех, которыми были отмечены открытия по вирусной природе некоторых онкозаболеваний, их было всего три. Две из них присуждены за последнее десятилетие, и обе — за разные варианты иммунотерапии.

В 2011 году премию решили присудить Ральфу Штайнману, который разработал одну из самых сложных и дорогих методик иммунотерапии — дендритные вакцины. По воле судьбы именно эта терапия продлила его собственную жизнь на пару лет, которых едва хватило на то, чтобы номинироваться на премию (хотя присуждена она была через два дня после его смерти).

А следующая и (пока) последняя Нобелевка за иммунотерапию присуждена в этом году. Ее получили Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё, работавшие в 1990-х каждый со своим компонентом системы «балансировки» иммунного ответа.

Тасуку Хондзё прославился исследованиями белка PD-1. Аббревиатура PD зловеща, и означает она Programmed Death — программируемую смерть. При хорошем варианте развития событий это вовсе не смерть пациента, а напротив, его благополучие. В конце 1990-х Хондзё и его коллеги из Токийского университета получили линию мышей, у которых белка PD-1 не было. Мышки эти были довольно несчастными: ужасно страдали от целого букета аутоиммунных расстройств. Стало быть, смекнули японцы, их белок как-то участвует в системе контроля иммунитета — тормозит иммунный ответ в тех ситуациях, когда он только все портит.

Сперва казалось, что PD-1 — ключ к аутоиммунным заболеваниям, но он оказался фрагментом еще одного пазла. Белок этот делает вот что: передает лимфоциту сигнал о том, что антитела, которые тот производит, никому не нужны, поскольку направлены на собственные клетки тела. А стало быть, такому лимфоциту следует немедленно совершить сеппуку, что он послушно делает.

Раковые клетки умеют казаться своими: они показывают на своих мембранах белковые сигналы, которые побуждают белок PD-1 считать их друзьями. Но если этот белок удастся блокировать, их старания будут тщетны: T-лимфоциты разыщут их и убьют.

На этом фокусе и основан целый класс иммунотерапий — «чекпойнт-ингибиторы», которые начали развиваться в 2000-х годах и закономерно привели Хондзё к Нобелевской премии. Лекарством являются антитела к белку PD-1. Они находят его и блокируют, не позволяя передавать свой убийственный сигнал. В результате тонкий баланс иммунитета между «всё или ничего» смещается в сторону «всё»: лимфоциты начинают замечать раковые клетки и убивать их.

Одним из первых успешных препаратов, основанных на этом принципе, стал пембролизумаб (коммерческое название «кейтруда»). Окончание -аб у этой группы препаратов намекает на антитела (antibodies): все подобные лекарства — это антитела, блокирующие тот или иной «тормозящий» компонент иммунитета.

В отличие от большинства сложных индивидуализированных иммунотерапий, чекпойнт-ингибиторы на первый взгляд незатейливы: это просто лекарство, производимое промышленно и вводимое пациенту в форме капельницы. И используют они, в сущности, ту самую «опору на собственные силы» организма, с которой давно уже связывали самые безумные надежды на победу над раком.

Ближе к делу

Онколог Евгений Витальевич Ледин, к. м. н., руководитель Центра химиотерапии Клинической больницы МЕДСИ в Боткинском проезде, начал работать с чекпойнт-ингибиторами, а именно с пембролизумабом, еще на стадии клинических испытаний препарата. К нему мы и обратились за комментарием, чтобы он исправил наши ошибки и скорректировал (только, пожалуйста, не слишком!) наш чрезмерный оптимизм.

Ɔ. Скажите, результаты иммунотерапии похожи на то самое «чудо», которого ждут онкологические больные от медицины?

Я не могу отнести иммунотерапию к области чудес: это не более чем очередной шаг. Это появление дополнительных возможностей, которые никакого отношения к чудесам не имеют, лишь одна из опций, занимающая строго определенное место в общей системе лечения онкологических заболеваний.

Ɔ. А вообще бывают чудесные исцеления, когда вопреки прогнозам опухоль вдруг начинает сама собой исчезать?

Я за свою практику видел несколько тысяч онкологических пациентов, но подобных «чудесных исцелений» не встречал, хотя и слышал от коллег, что такое бывает. Часто за чудо принимают некие биологические особенности опухоли: она развивается медленно, и человек живет долго, но это не чудесное излечение.

Ɔ. Как на практике происходит терапия? Есть ли побочные действия?

Сама процедура — это просто получасовая капельница, которая, как правило, хорошо переносится. Сутки пациент может находиться в стационаре. Что касается побочных эффектов, они бывают у любого препарата. Я в своей практике видел такие побочные эффекты при приеме анальгина, что это было пострашнее любой иммунотерапии. Но иммунотерапия хороша еще и тем, что побочные эффекты в ней по сути разделены на черное и белое: либо все хорошо, либо плохо. В химиотерапии много промежуточных серых тонов: кто-то полностью теряет дееспособность, а большая часть пациентов находится в среднем состоянии. В иммунотерапии очень большая доля пациентов вообще никак не ощущает лечение. А у тех, кто переносит терапию плохо, онкологи научились отслеживать эти побочные эффекты и вовремя их останавливать. В целом иммунотерапия значительно комфортнее, чем другие виды противоопухолевой  терапии.

Ɔ. Насколько чекпойнт-терапия близка к той самой «таблетке от рака», о которой мечтали в ХХ веке?

На самом деле в онкологии было несколько переломных моментов, когда казалось, что ключик найден и сейчас рак начнет отступать. В 1980-х некоторые онкологи говорили, что скоро хирурги будут нужны только для того, чтобы взять биопсию — все остальное сделает химиотерапия. Но видите: с тех пор прошло 40 лет, а хирурги не остались без работы. Пятнадцать лет назад журнал People назвал «таблеткой от рака» тарцеву — препарат таргетной терапии. Но оказалось, что он эффективен лишь у узкого круга пациентов.

То же самое с иммунотерапией: есть подтип опухолей, где работает данный механизм ускользания от иммунного ответа, и там чекпойнт-ингибиторы оказываются эффективны. Чаще это происходит при меланоме или, к примеру, при раке почки. На фоне прочих достижений это кажется чудесным: люди, которые раньше умирали в течение 6–8 месяцев, теперь стали долго жить: четверть пациентов переживают пятилетний рубеж, что в онкологии приравнивается к излечению. Но это не чудо: просто у этой четверти найденный ключик подходит к тому механизму, который лежит в основе их заболевания.

Но, конечно, такое открытие дает новую надежду пациентам и новую мотивацию онкологам. Когда я начинал работать, онкология была другой. Если сравнить ситуацию сейчас и 20 лет назад, то сейчас пациент в значительно более выгодном положении. Новых возможностей колоссальное количество.
Ɔ.

Рак любой локализации представляет собой ткань из быстро делящихся незрелых клеток с отказавшим механизмом клеточной смерти и способностью выделять гормоноподобные вещества. Благодаря им защита принимает ее за эндокринную железу, а опухоль прорастает стромой – сеткой добавочных кровеносных и лимфатических путей. Иммунитет при онкологии работает неправильно не сам по себе – его обманывает рак. Но за несколько десятков лет до этого он «упустил» несколько аномальных клеток, ставших его основой.

Онкология и иммунитет: как взаимосвязаны?

Вилочковая железа и костный мозг синтезируют лимфоциты. Лейкоциты и прочие факторы защиты охотятся на возбудителей инфекций и переносятся в целевые ткани с кровью. А лимфоциты почти не «интересуются» бактериями и грибками. Их задача состоит в поиске и разрушении собственных клеток тела с отклонениями. «Путешествуют» они по организму преимущественно с током лимфы и отвечают за своевременный «отсев» злокачественных клеток.

Помимо запустившей ее рост лимфоцитарной недостаточности, развитие опухоли ускоряется за счет дальнейшего угнетения защиты по нескольким причинам.

1. Непрерывно растущая опухоль «ест» пищу за пациента. Остальным органам не остается ресурсов для работы или обновления. В их числе и костный мозг, производящий основной процент иммунных тел/белков.
2. Рак любой локализации, включая диссеминированные новообразования вроде миеломы, лимфомы и лейкоза, производит схожие с нормальными гормонами вещества. Они стимулируют рост стромы и обманывают агентов защиты, выдавая злокачественный процесс за работу эндокринной железы. Плюс, они угнетают активность белков/тел иммунитета, защищая рак от их «посягательств».
3. В определенный момент возможностей стромы по обеспечению опухоли кровью становится недостаточно, и в ее центре возникает очаг некроза. Отдельные клетки отрываются при нем от основной ткани и разносятся с током крови в другие органы. Данный процесс называется отдаленным метастазированием (ближний метастаз возникает первым, и всегда в ближайший лимфоузел – для запуска роста стромы). Оказаться они могут где угодно, но чаще всего там, где им проще «задержаться» и «осесть» – в органах, обильно снабжаемых кровью. А к этой группе относятся почти все органы, от которых зависит работа иммунитета – печень, селезенка, костный мозг, почки.

В итоге сопротивляемость организма снижается, пациент худеет из-за тотального дефицита питательных веществ. У него также прогрессирует анемия, поскольку «ползущий» в разные стороны очаг распада ведет к постоянным небольшим кровопотерям. А производить новые компоненты крови/плазмы костному мозгу не из чего.

Как поддержать защитные силы больному человеку?

Без остановки самого злокачественного процесса повышение иммунитета при онкологии все равно невозможно. Но оно и необходимо с учетом важности лимфоцитарной защиты в борьбе с опухолью. Оптимальное решение здесь – совмещение мер по поддержанию иммунитета с больничной или растительной (проводится с помощью ядовитых трав) химиотерапией.

Лекарства и БАДы

Среди аптечных иммуностимуляторов препаратами выбора при раке могут быть только источники уже готовых агентов резистентности. «Подгонять» выработку собственных костным мозгом здесь бесполезно. Ему не из чего их синтезировать, плюс, он и так работает на износ, компенсируя постоянные кровопотери.

1. «Виферон» в форме ректальных свеч или раствора для инъекций и «Назоферон» – назально-ротового спрея. Оба содержат интерфероны – антивирусные белки. В противоопухолевой активности они не замечены, зато помогают не подхватить грипп, если собственный иммунитет ослаблен. При проглатывании в виде таблеток они разделяют участь других белков – расщепляются желудком. Отсюда и желательность их введения «кружными» путями – в кровь, местно, в нижние отделы кишечника.
2. «Кипферон» – единственный универсальный (хотя не единственный с такой основой) препарат с иммуноглобулинами – антибактериальными и противовирусными белками, вырабатывающими иммунитет даже к злокачественным клеткам и производимым ими псевдогормонам. В «тандеме» с ними работают лимфоциты. Кроме иммуноглобулинов, «Кипферон» содержит и интерфероны. Он тоже выпускается в виде ректально-вагинальных свеч.

Из всего разнообразия БАДов к применению при раке показаны «Тимоген», «Тималин», акулий хрящ. Перечисленные препараты имеют разное происхождение. Первые 2 являются экстрактами вилочковой железы крупного рогатого скота. Лимфоцитов они не содержат, но все необходимое для улучшения их синтеза – да. Акулий хрящ богат аминокислотами аргинином и триптофаном, стимулирующими рост и ускоряющими созревание лимфоцитов в тимусе.

Экстракт молозива «Колострум», «Актовегин», оленьи панты потребуют невозможного от и так изношенного костного мозга. Повысить иммунитет при онкологии с ними вряд ли получится. Зато они способны увеличить проницаемость мембран здоровых клеток для химиопрепарата, что приведет к избыточному отравлению им и смерти.

Народные средства

Альтернативная медицина полагает, что если барвинок, болиголов, аир и аконит лучше показывают себя как препараты против рака у взрослых, то барсучий жир с какао и алоэ больше подходит детям/подросткам. На самом же деле от рака помогают только ядовитые растения, а все прочее не более чем придает сил. Токсичность противораковых трав обусловлена высокими концентрациями алкалоидов с цитостатическим (прекращающим деление клеток) или цитотоксическим (разрушающим их) эффектом.

Алкалоиды, как и фитонциды, биофлавоноиды, дубильные вещества, относятся к растительным антибиотикам и антиоксидантам. Они помогают если не поднять иммунитет при онкологии, то помочь ему там, где он не справляется. И они однозначно ядовиты для опухоли, которая поглощает их с большим аппетитом, становясь жертвой собственного «обжорства». В числе открытых народной медициной растений с цитостатическим или цитотоксическим действием:

• барвинок розовый – с розевином, винбластином и винкристином;
• безвременник розовый – с колхамином и колхицином;
• шлемник байкальский – с аконитином.

При растительной химиотерапии рака используют и багульник, аир болотный, болиголов. Способы их приготовления могут быть разными, но есть один, универсально подходящий им всем. Нужно взять стеклянную емкость любого объема, с герметичной крышкой, заполнить ее на 2/3 ломанными частями свежего или сухого растения, залить остаток объема водкой. После 2 недель настаивания в темном, теплом месте средство процеживают и принимают:

• ежедневно;
• начиная с 2-3 капель в сутки (за один или несколько приемов – по желанию);
• растворенными в питьевой воде;
• перед едой;
• увеличивая суточную дозу на 1 каплю каждый день;
• до достижения суточной дозы в 40 капель.

С этой отметки знахари советуют начинать снижение дозы по капле в сутки до «стартовой», но врач-онколог предложил бы «задержать» максимальную дозу на срок до 2 недель (по самочувствию). А отмену допустимо производить любым удобным способом – хоть и сразу. Следующий месяц от лечения лучше отдохнуть, а потом – провести еще курс, на растении с альтернативным набором цитостатиков.

Другие советы и рекомендации

Работать с токсичными растениями нужно в перчатках и респираторе. Их спиртовые настойки следует тщательно прятать от детей и пьющих членов семьи (если есть). Отцеженный жмых нельзя выбрасывать в местах, где его могут коснуться или попробовать дети/домашние животные. Указанные дозировки превышать нельзя, зато можно и нужно снижать на 1-2 капли при сильно выраженной интоксикации (при необходимости – отменять курс).

Питание во время и после медикаментозной/растительной «химии» должно быть полноценным – прежде всего по белкам, жирам и углеводам (основному строительному материалу для новых клеток). Поднятие иммунитета при онкологии также требует принимать растворимые поливитаминные комплексы. Подойдут «Доппель герц от А до цинка» или «Супрадин». Таблетированные («Витрум», «Алфавит», «Центрум») более полноценны по составу, но нежелательны из-за ухудшенного лечением рака пищеварения и обмена веществ.

Профилактика

Снижение сопротивляемости при раке неизбежно, начиная с 3 стадии. А предотвратить его можно путем поддержания в норме лимфоцитарного иммунитета. Для этого нужно реже облучать грудную клетку рентгеном (включая благое намерение провериться на туберкулез легких или рак молочных желез), поскольку тимус расположен напротив легких, за грудиной. И не забывать о приеме необходимых ему и лимфоцитам веществ:

• аргинина;
• триптофана;
• цинка;
• витамина Е;
• селена;
• витамина А.