Иммунитет и пересадка органов
Cвои!
Медновости по материалам New Scientist:
Kidney recipients freed from lifelong drugs
Американские ученые разработали методику, предотвращающую отторжение пересаженной почки. В эксперименте она помогла восьми реципиентам обойтись без постоянного приема иммуносупрессивных препаратов.
Отторжение пересаженных органов и тканей представляет собой одну из основных проблем трансплантологии. Оно происходит оттого, что иммунная система человека воспринимает трансплантат, имеющий отличную от остального организма антигенную структуру, за чужеродный агент и атакует его. Такая атака иммунитета вызывает воспаление и разрушение пересаженного органа.
В настоящее время профилактика отторжения трансплантата ведется двумя путями.
В первую очередь, каждому человеку, ожидающему трансплантации, подбирают донора с таким же типом человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA). Эти антигены «сообщают» иммунной системе, что данная ткань «своя» и атаке не подлежит. Несовпадение HLA вызывает иммунный ответ исключительной силы. Однако лейкоцитарные антигены – не единственные (хоть и главные) из тех, что выдают «чужого», поэтому подбор донора по ним не исключает реакции отторжения трансплантата.
Поэтому после пересадки органа реципиенту назначают иммуносупрессивные препараты, подавляющие ту часть иммунитета, что отвечает за атаку на ткани других людей. При этом абсолютно избирательно эти лекарства действовать не могут, поэтому их прием подавляет и другие, необходимые человеку, отделы иммунной системы. Это может вызвать такие серьезные побочные эффекты, как развитие тяжелых инфекций, рака, сахарного диабета и болезней сердца.
Такое положение дел уже давно заставляет исследователей искать принципиально новые, желательно универсальные методы профилактики отторжения трансплантата.
Так, например, в 2008 году коллектив Дэвида Закса (David Sachs) из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне сообщил, что экспериментальная пересадка костного мозга донора помогла четырем из пяти пациентов обойтись без иммуносупрессантов после пересадки почки – лейкоциты из пересаженного костного мозга «научили» их иммунитет считать орган «своим». Причем реципиенты не совпадали с донорами по главному комплексу тканевой совместимости.
К настоящему времени эти четыре человека живут без приема препаратов в течение восьми лет. Однако такая методика чрезвычайно неудобна для массового применения из-за технической сложности, высокой стоимости и риска осложнений.
Исследователи из Стэнфордского университета в Калифорнии под руководством Сэмюэла Строубера (Samuel Strober) также решили использовать иммунную систему донора для «обучения» иммунитета пациента, но пошли другим путем.
Поначалу все делалось как обычно: подобрали доноров, выполнили трансплантацию и назначили по два традиционных иммуносупрессанта типа циклоспорина. Но этим лечение не ограничилось.
Вскоре после операции исследователи начали обрабатывать лимфоузлы, селезенку и вилочковую железу пациентов радиоактивным излучением умеренной интенсивности, чтобы на время ослабить (но не подавить полностью) их иммунную систему. Кроме того, добровольцам ввели антигены против основной популяции иммунных клеток, обеспечивающих отторжение трансплантата – недифференцированных Т-лимфоцитов-хелперов (Th0-клеток).
Примерно через 10 дней после пересадки ученые ввели пациентам лейкоциты доноров, включая кроветворные клетки CD34+, способные размножаться и стать частью иммунной системы реципиента.
После этого донорские клетки предотвращают иммуные атаки на пересаженный орган, благодаря процессу отрицательной селекции – уничтожения цитотоксических лимфоцитов, реагирующих на собственные антигены организма.
В ходе этого процесса вилочковая железа «демонстрирует» зрелым Т-лимфоцитам антигены «своей» ткани, причем ткань считается «своей», если ее считает таковой достаточное число иммунных клеток. Лимфоциты, готовые атаковать собственный организм, таким образом выбраковываются.
Поскольку ставшие частью иммунной системы клетки донора и их потомство считают пересаженную почку «своей», вилочковая железа пациента начинает делать то же самое и уничтожать Т-лимфоциты, готовые атаковать орган.
Исследователи следили за этим процессом по анализам крови, контролируя правильное слияние иммунных систем донора и реципиента, а также отсутствие признаков отторжения почки.
Через месяц после введения донорских клеток один из иммуносупрессивных препаратов пациентам отменили. Прием второго разрешили прекратить через полгода.
В результате экспериментального лечения необходимость в приеме иммуносупрессантов отпала у восьми из 12 добровольцев – они обходятся без препаратов уже в течение трех лет (один пациент умер на третий год после операции от инфаркта миокарда, не связанного с пересадкой и последующим лечением).
Остальные четыре участника эксперимента продолжают получать иммуносупрессивную терапию. «Пока они не соответствуют всем нашим жестким критериям отмены лекарств», – пояснил Строубер. Тем не менее, наблюдение за этими добровольцами продолжается – исследователи не теряют надежды снять их с препаратов.
Разработанная Строубером методика значительно менее травматична и связана с меньшим риском, чем пересадка костного мозга, предложенная Заксом. Причем эффективность этих методов в эксперименте, как признал бостонский исследователь, практически одинакова.
В чем пока уступает методика Строубера – это то, что экспериментальное лечение проводилось с подбором доноров по HLA. Эффективность же ее в случае несоответствия систем тканевой совместимости еще предстоит доказать. Пока такое «обучение» иммунной системы реципиента в перспективе решает только вопрос необходимости рискованной и дорогостоящей иммуносупрессивной терапии, что само по себе уже немало. При успехе более масштабных клинических испытаний оно имеет хорошие шансы стать новым стандартом лечения пациентов, перенесших пересадку почки (а в дальнейшем, возможно, и других органов).
Так что огромная работа проделана не зря – на разработку новой методики у Строубера ушло 30 лет.
Портал «Вечная молодость» https://vechnayamolodost.ru
07.10.2011
Отечность, лихорадка, повышение давления — у пациента после трансплантации почки эти признаки часто указывают вовсе не на простуду. Обычно так «несговорчивая» иммунная система реципиента категорично заявляет, что не принимает чужой орган. И остановить начавшееся отторжение невозможно. Поэтому специалисты делают все, чтобы предупредить гибель трансплантированного донорского органа. Трансплантация донорских стволовых клеток — один из эффективных методов, который применяют в Минском научно-практическом центре хирургии, трансплантологии и гематологии для «выключения» агрессивно настроенного против трансплантата иммунитета. Корреспондент «Р» узнала о том, как применяют мезенхимальные стволовые клетки в трансплантологии.
Клетки помогают
Реальность, увы, такова: легко приживается только донорский орган, пересаженный пациенту от однояйцевого близнеца. В остальных случаях иммунная система будет в разной степени сопротивляться неродным почке, печени, сердцу или другому трансплантату.
Иммуносупрессанты, которые назначают больным после пересадки, угнетают иммунитет, чтобы он не активизировал процесс отторжения. Некоторым пациентам требуются большие дозы этих препаратов. Такая терапия сопровождается побочными эффектами.
Как оказалось, высокой способностью угнетать иммунитет обладают донорские мезенхимальные стволовые клетки. В некоторых случаях эта технология — единственный эффективный способ предупредить отторжение.
— Если пациенту выполняется трансплантация органа — печени, почки, поджелудочной железы, то после операции ему необходимо пожизненно принимать препараты, предотвращающие отторжение пересаженного органа. Иммуносупрессанты, как и любые лекарства, обладают рядом побочных эффектов, — рассказывает заведующий отделом трансплантологии Минского научно-практического центра хирургии, гематологии и трансплантологии, врач-трансплантолог Сергей Коротков. — Использование мезенхимальных стволовых клеток при трансплантации дает возможность заместить иммуносупрессивный эффект стандартных протокольных препаратов и таким образом снизить их побочные эффекты. Существуют различные схемы применения иммуносупрессивной терапии. Это поддерживающая иммуносупрессия, которую пациент принимает после операции. Или индукция, когда во время пересадки больной получает сразу большую дозу иммуносупрессантов, чтобы после трансплантации в ранние сроки у него не развился криз отторжения. С течением времени происходит адаптация иммунной системы реципиента к аллоантигенам пересаженного органа. На этом этапе иммуносупрессивный статус поддерживается меньшими дозами иммуносупрессантов, чем в раннем послеоперационном периоде.
Во время мультиорганного забора у донора эксплантируют и жировую ткань. Из нее в лаборатории клеточных биотехнологий МНПЦ хирургии, трансплантологии и гематологии, оснащенной самым современным оборудованием, выделяют мезенхимальные стволовые клетки, культивируют их, а затем вводят клеточный продукт при пересадке органов или в различные сроки после операции.
— Как показывают исследования нашего центра, побочные эффекты от введения стволовых клеток отсутствуют, — обращает внимание Сергей Владимирович. — Благодаря клеточной технологии мы можем уменьшить дозу стандартных иммуносупрессантов. При этом у пациента после пересадки на фоне введения клеточного продукта поддерживается хороший иммуносупрессивный статус, что позволяет избежать отторжения трансплантированного органа. Хорошая функция трансплантата сохраняется длительно. Качество жизни реципиента улучшается.
Новые методы
Следует сказать, что случаи, когда донорские клетки не забирают, тоже бывают. К примеру, если у донора пониженный статус питания и жировой ткани в достаточном для забора количестве нет.
— Выходит, трансплантировать донорские мезенхимальные стволовые клетки всем реципиентам не получается?
— Не всегда есть и необходимость их применять, — говорит Сергей Коротков. — Если у реципиента нет сопутствующей патологии, которая может усугубиться побочными эффектами от иммуносупрессантов, если его иммунная система неагрессивно реагирует на трансплантируемые ткани, тогда ему необходима невысокая доза иммуносупрессии.
По данным литературы, порядка 20 процентов человек после трансплантации печени через 10 лет после операции могут не принимать либо принимать в очень низких количествах иммуносупрессию. Они генетически иммунотолерантны. Это значит, что их иммунная система неагрессивна или вообще не реагирует на аллоантигены трансплантированных органов. Печень — один из благородных органов в плане иммунологической толерантности.
— Как хранятся неиспользованные при пересадке донорские стволовые клетки и где их можно применять еще?
— Культуру стволовых клеток, полученную из донорской жировой ткани, можно использовать непосредственно сразу после завершения этапа подготовки либо при отсутствии реципиента провести ее криоконсервацию и хранение по специальной технологии, — объясняет трансплантолог.
— Стволовые клетки в трансплантологии у нас используют с 2014 года. Как метод усовершенствовали за это время?
— В нашем центре наряду с уже рутинным использованием клеточного продукта продолжается разработка в рамках научно-исследовательских госпрограмм новых подходов к ведению пациентов после операции с использованием стволовых клеток, направленных на улучшение и увеличение сроков функционирования трансплантированных органов и, соответственно, увеличение продолжительности жизни наших пациентов после трансплантации. Приведу пример. Это применение стволовых клеток при стероидрезистентном отторжении. При таком состоянии трансплантат не реагирует на самый мощный иммуносупрессант — глюкокортикостероиды. Стволовые клетки в этом случае при их использовании по специальной методике — единственный спасительный метод лечения для пациента.
Полная перепечатка текста и фотографий запрещена. Частичное цитирование разрешено при наличии гиперссылки.
Заметили ошибку? Пожалуйста, выделите её и нажмите Ctrl+Enter
Иммунодепресса́нты (иммуносупрессивные препараты, иммуносупрессоры) — это класс лекарственных препаратов, применяемых для обеспечения искусственной иммуносупрессии (искусственного угнетения иммунитета).
Применение[править | править код]
Искусственная иммуносупрессия как метод лечения применяется прежде всего при трансплантации органов и тканей, таких, как почки, сердце, печень, лёгкие, костный мозг.
Кроме того, искусственная иммуносупрессия (но менее глубокая) применяется при лечении аутоиммунных заболеваний и заболеваний, предположительно (но пока недоказанно) имеющих аутоиммунную природу.
Виды препаратов[править | править код]
Класс иммуносупрессивных препаратов неоднороден и содержит препараты с различными механизмами действия и различным профилем побочных эффектов. Различается и профиль иммуносупрессивного эффекта: некоторые препараты более или менее равномерно подавляют все виды иммунитета, другие имеют особую избирательность по отношению к трансплантационному иммунитету и аутоиммунитету, при сравнительно меньшем влиянии на антибактериальный, противовирусный и противоопухолевый иммунитет. Примерами таких, относительно селективных, иммуносупрессоров являются тимодепрессин, циклоспорин А и такролимус. Различаются иммуносупрессивные препараты и по преимущественному влиянию на клеточный либо гуморальный иммунитет.
Стоит отметить, что сама успешная аллотрансплантация органов и тканей, резкое снижение процента отторжения трансплантатов и длительная выживаемость больных с трансплантатами стали возможными только после открытия и внедрения в широкую практику трансплантологии циклоспорина А. До его появления не существовало удовлетворительных методов иммуносупрессии, позволявших обеспечить необходимую степень подавления трансплантационного иммунитета без тяжёлых, угрожающих жизни больного побочных эффектов и глубокого снижения противоинфекционного иммунитета.
Следующим этапом развития теории и практики иммуносупрессивной терапии в трансплантологии стало внедрение протоколов комбинированной — трёх- или четырёхкомпонентной иммуносупрессии при пересадке органов. Стандартная трёхкомпонентная иммуносупрессия на сегодняшний день состоит из комбинации циклоспорина А, глюкокортикоида и цитостатика (метотрексата или азатиоприна, или микофенолат мофетила). У больных с высоким риском отторжения трансплантата (высокая степень негомологичности трансплантата, предшествующие неудачные трансплантации и др.) обычно применяют четырёхкомпонентную иммуносупрессию, включающую также анти-лимфоцитарный или анти-тимоцитарный глобулин. Больным, не переносящим один или более компонентов стандартной схемы иммуносупрессии или подверженным высокому риску инфекционных осложнений либо злокачественных опухолей, назначают двухкомпонентную иммуносупрессию или, реже, монотерапию.
Новый прорыв в трансплантологии связан с появлением нового цитостатика флударабина фосфата (Флудары), обладающего сильной селективной цитостатической активностью в отношении лимфоцитов, и c разработкой метода кратковременной (несколько суток) высокодозной пульс-терапии глюкокортикоидами с использованием метилпреднизолона в дозах, в 100 раз превышающих физиологические. Сочетанное применение флударабина фосфата и сверхвысоких доз метилпреднизолона позволило в считанные дни и даже часы купировать остро возникающие на фоне стандартной иммуносупрессивной терапии реакции отторжения трансплантатов, что было очень трудным делом до появления Флудары и высокодозных глюкокортикоидов.
Ссылки[править | править код]
- Фармакологическая группа — Иммунодепрессанты // RLSNET, Только для медицинских специалистов
• Противобактериальный • Противовирусный •
• При паразитных болезнях • Возрастные особенности у детей •
• В пожилом и старческом возрасте •
Трансплантационный иммунитет — состояние повышенной иммунной реактивности организма, возникающее в ответ на пересадку органа или ткани, взятых от другой, генетически отличающейся особи. Реакции трансплантационною иммунитета тем сильнее, чем больше выражены генетические различия между донором и реципиентом. Развитие Т. и. приводит к гибели пересаженной ткани. Состояние иммунитета при аллотрансплантации развивается в основном по типу гиперчувствительности замедленного типа. Повышенная чувствительность к пересаженной ткани возникает примерно через 1—2 нед. после трансплантации и сохраняется в течение от 1 мес. до нескольких лет. На протяжении этого периода повторная трансплантация сопровождается отторжением пересаженной ткани в более короткий срок. Сенсибилизация обусловлена в первую очередь реакцией регионарных к трансплантату лимфатических узлов, через которые происходит отток лимфы от пересаженной ткани: далее включаются другие участки лимфоидной ткани хозяина. Иммунитет при аллотрансплантациях не обладает органной специфичностью, реакция имеет индивидуально специфический характер. Она направлена как против той ткани, которая пересаживалась, так и против других тканей того же донора. Основным клеточным компонентом при этом является Т-популяция стимулированных лимфоцитов, хотя гуморальные факторы реципиента также принимают участие в формировании трансплантационного иммунитета. В период реакции тканевой несовместимости установлено появление в крови реципиента антител, оказывающих комплементзависимое цитотоксическое, а также агглютинирующее действие на клетки донорской антигенной принадлежности. Антитела обнаружены также в трансплантате во время его гибели. При аллотрансплантации почек отмечено быстрое отторжение пересаженного органа из-за воздействия на него a- и b-антител в высоком титре. Полной ясности в механизме отторжения трансплантатов еще нет. Полагают, что генетически чужеродный трансплантат отторгается в результате инфильтрации пересаженной ткани лимфоцитами — Т-киллерами, которые оказывают разрушающее действие на клетки-мишени, выделяя биологически активное вещество — лимфотоксин. Разрушение лимфоцитами усиливается при воздействии иммунных антител (антителозависимый цитолиз).
В результате клеточной инфильтрации местно (в области трансплантата) достигается высокая концентрация иммунологических эффекторов, приводящая к его гибели. Иммунологическая реакция при пересадке аллогенных клеток может иметь прямо противоположную форму и исходить со стороны иммунокомпетентных клеток пересаженной ткани против организма реципиента — реакция трансплантата против хозяина (РТПХ). Эта реакция наблюдается преимущественно при трансплантации костного мозга, когда иммунная реактивность реципиента понижена (гомологичная, «вторичная» болезнь), или при трансплантации иммунокомпетентных клеток в организм животного в период эмбрионального развития (рант-болезнь, или болезнь отставания), когда иммунная реактивность организма еще не до конца сформирована. Одним из основных признаков развития рант-болезни является отставание в массе тела и росте животного — феномен карликовости.
Клинически РТПХ может протекать в двух фирмах. Для первой характерна гемолитическая анемия, при которой на эритроцитах обнаруживаются неполные аутогемагглютинины (положительная прямая проба Кумбса), наличие и крови антител, реагирующих с собственными лимфоцитами (аутолимфоцитотоксины). Кроме того, нередки дерматиты с гиперкератозом и гиперпигментацией, спленомегалия, поражения суставов. Для второй формы характерна аплазия как лимфоидной, так и миелоидной ткани. Первую форму РТПХ связывают с преобладанием в организме хозяина лимфоцитов преимущественно хелперного типа, а вторую — объясняют активацией Т-лимфоцитов супрессорного типа.
Реакции Т. и. к пересаженным тканям и РТПХ могут быть ослаблены путем подбора донора по антигенам гистосовместимости, в результате облучения организма реципиента, применения адренокортикотропных гормонов, антиметаболитов, антилимфоцитарной сыворотки, ингибирующих различные стороны обменных процессов и оказывающих иммунодепрессивное действие.
Необходимым условием возникновения Т. и. и реакции трансплантат против хозяина являются различия между организмом больного и пересаженной тканью по антигенам гистосовместимости, которые представляют собой самую сложную систему среди известных генетических маркеров человека и контролируются генами, расположенными на хромосоме рядом или в тех же областях. Эти гены определяют силу иммунного ответа, продукцию антител и клеточные реакции. В первую очередь к антителам совместимости относится система HLA (Human leucocyte antigens), в которой насчитывают приблизительно 120 антигенов.
См. также Трансплантация органов и тканей.
• Противобактериальный • Противовирусный •
• При паразитных болезнях • Возрастные особенности у детей •
• В пожилом и старческом возрасте •
Об Иммунитете
Источник: «Малая медицинская энциклопедия»