Иммунитет к инфекционным заболеваниям и его формы

ЛЕКЦИЯ 9

ИММУНИТЕТ К ИНФЕКЦИОННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ И ЕГО ФОРМЫ

Формы иммунитета Пути и цели создания искусственного иммунитета. Вакцины и сыворотки, их использование для профилактики и терапии инфекционных болезней. Патогенность и вирулентность Особенности иммунитета при различных инфекциях и состояниях Защитные реакции макроорганизма

Выделяют наследственный и приобретенный антимикробный иммунитеты.

Наследственный иммунитет (естественный, врожденный, неспецифический) передается по наследству, в ряду многих поколений.

По направленности действия на генетически чужеродную метку (клетки, молекулы) наследственный иммунитет можно подразделить на три вида — противоопухолевый, антимикробный и трансплантационный, как частное, искусственное проявление антимутагенного механизма выживания.

Приобретенный антимикробный иммунитет вырабатывается в процессе жизни в природных условиях (естественный) или вызывается искусственным путем (искуственный). Постинфекционный иммунитет — возникает у человека в результате заболевания или неприметного инфицирования.

Приобретенный искусственный иммунитет подразделяют на активный и пассивный. Активный создается вакцинами, а пассивный — иммунными сыворотками и гамма-глобулинами.

Основные факторы вирулентности микробов

Под факторами вирулентности понимают приспособительные механизмы возбудителей инфекционных болезней к меняющимся условиям макроорганизма, синтезируемые в виде специализированных структурных или функциональных молекул, при помощи которых они участвуют в осуществлении инфекционного процесса. По функциональному значению их разделяют на четыре группы:

1) микробные ферменты, деполимеризующие структуры, препятствующие проникновению и распространению возбудителя в макроорганизме;

2) поверхностные структуры бактерий, способствующие закреплению их в макроорганизме;

3) поверхностные структуры бактерий, обладающие антифагоцитарным действием;

4) факторы патогенности с токсической функцией.

Особенности иммунитета при различных инфекциях и состояниях

Реакция макроорганизма на антигены достаточно однотипна, так как она ограничена набором факторов иммунной защиты и физиологическими возможностями макроорганизма. Однако в зависимости от природы антигена иммунная система необязательно должна включать для его устранения все механизмы и факторы защиты — достаточно использовать лишь наиболее эффективные в отношении конкретного антигена. Поэтому характер им­мунного реагирования макроорганизма имеет свои особенности при воздействии различных по природе и свойствам антигенов.

Особенности иммунитета при бактериальных инфекциях

Иммунная реакция макроорганизма в ответ на бактериальную инфекцию в значительной степени определяется факторами патогенности микроба, в том числе его способностью к токсинобразованию. Различают антибактериальный (против структурно-функциональных компонентов бактериальной клетки) и антитоксический (против белковых токсинов) иммунитет.

Основными факторами антибактериальной защиты в подавляющем большинстве случаев являются антитела и фагоциты. Антитела инактивируют биологически активные молекулы бактериальной клетки (токсины, ферменты агрессии и др.), маркируют их, запускают механизм комплементзависимого бактериолиза и участвуют в иммунном фагоцитозе. Фагоциты осуществляют фагоцитоз, в том числе иммунный, внеклеточный киллинг патогена при помощи ион-радикалов и антителозависимый бактериолиз.

Некоторые бактерии, относящиеся к факультативным внутриклеточным паразитам, отличаются повышенной устойчивостью к действию комплемента, лизоцима и фагоцитов (незавершенный фагоцитоз). К ним относятся микобактерии туберкулеза, возбудители лепры, бруцеллы, сальмонеллы и др. В отношении этих микробов антитела и фагоциты недостаточно эффективны, а сам инфекционный процесс имеет склонность к хроническому течению. В такой ситуации макроорганизм вынужден переключать нагрузку на клеточное звено иммунитета: активируются Т-лимфоциты (в том числе Т-киллеры), что ведет к аллергизации организма и формированию специфической реакции ГЗТ.

Кроме перечисленных, на внедрившиеся бактерии воздействует весь арсенал факторов неспецифической резистентности. Среди них важная роль в борьбе с грамположительными микробами принадлежит лизоциму.

Напряженность специфического антибактериального иммунитета оценивают в серологических тестах по титру или динамике титра специфических антител, а также по состоянию его клеточного звена (например, по результатам кожно-аллергической пробы).

Особенности противовирусного иммунитета

Иммунную защиту макроорганизма при вирусных инфекциях осуществляет противовирусный иммунитет. Его особенности обусловлены двумя формами существования вируса: внеклеточной и внутриклеточной. Основными факторами, обеспечивающими противовирусный иммунитет, являются специфические антитела, Т-киллеры, интерферон и сывороточные ингибиторы вирусных частиц.

Основу противовирусного иммунитета составляют неспецифические факторы естественной невосприимчивости, эффективность которых в процессе инфицирования организма возрастает и дополняется выработкой а — и бета-интерферонов, вируснейтрализующих антител, а главное, активацией Т-лимфоцитов. В связи с этим различают два типа невосприимчивости против вирусов:

1) естественную (видовую, наследственную), связанную с врожденной или возрастной устойчивостью организма к определенным вирусным инфекциям, и

2) приобретенную, создающуюся после перенесения болезни, инфицирования или искусственной иммунизации.

Специфические противовирусные антитела способны взаимодействовать только с внеклеточным вирусом, внутриклеточные структуры прижизненно для них недоступны. Антитела нейтрализуют вирусную частицу, препятствуя ее адсорбции на клетке-мишени, инфицированию и генерализации процесса, и обеспечивают иммунный фагоцитоз «маркированных» вирусных частиц. Специфические антитела также связывают вирусные белки и нуклеиновые кислоты, которые попадают в межклеточную среду и секреты после разрушения зараженных вирусами клеток.

Клетки, инфицированные вирусом и приступившие к его репликации, экспрессируют (представляют) вирусные белки на поверхности цитоплазматической мембраны в составе молекул антигенов гистосовместимости — HLA I класса. Изменение структуры этих антигенов гистосовместимости служит сигналом для активации Т-киллеров. Последние специфически распознают клетки макроорганизма, зараженные вирусом и приступившие к биосинтезу его компонентов, и уничтожают их.

Мощным противовирусным действием обладает интерферон. Он не влияет непосредственно на внеклеточный и внутриклеточный вирус, а адсорбируется на мембране клеток и индуцирует ферментные системы, подавляющие синтез компонентов вируса. Вырабатывается всеми клетками организма человека и животных, в том числе нейронами, но в наибольшей мере макрофагами и лимфоцитами (а-ИНФ) и фибробластами (бета-ИНФ). Бурная выработка ИНФ I типа начинается вслед за проникновением вируса в организм в местах входных ворот. Про­должительность интерферонообразования зависит от времени репродукции вируса в клетках, в частности после введения живой гриппозной вакцины составляет 5—7 дней, а после пероральной вакцинации против полиомиелита — 21—28 дней. Индуцирует интерферонообразование вирионная нук­леиновая кислота, особенно двунитчатая РНК. Искусственными стимуляторами интерферонообразования могут быть синтетические полианионы, по­лисахариды и полинуклеотиды. В отличие от антител ИНФ I типа обладают широким спектром антивирусного действия, подавляют размножение не только инфекционных, но и онкогенных вирусов. Однако полиэтиологическая антивирусная активность интерферонов ограничена тем видом животного, клетки которого его выработали. Даже в организме родственных видов противовирусная эффективность ИНФ I типа почти полностью утрачивается. Исключение составляют ИНФ I типа человека, активные также в организме кролика.

Сывороточные ингибиторы неспецифически связываются с вирусной частицей и нейтрализуют ее, тем самым препятствуя адсорбции вируса на клетках-мишенях.

При персистирующнх инфекциях (простой герпес, цитомегалия) вирусы распространяются в тканях через контактирующие друг с другом клеточные мембраны, которые предохраняют их от воздействия вируснейтрализующих антител или термолабильных бета~ингибиторов. Не­эффективны гуморальные факторы противовирусного иммунитета и в отно­шении онкогенных вирусов, интегрированных с геномом клетки-хозяина. Основную роль в подавлении активности внутриклеточных вирусов играют сенсибилизированные Т-лимфоциты, ответственные за развитие гиперчув­ствительности замедленного типа и отторжение чужеродных эксплантатов. Взаимодействуя с зараженными и опухолевыми клетками, Т-лимфоциты вы­деляют лимфоцитотоксины, которые парализуют деление, а затем разрушают их. Одновременно они выделяют другие цитокины, повышая фагоцитарную активность макрофагов. При распаде инфицированных клеток происходит изоляция вирусов и последующее их обезвреживание вирусней — трализующими антителами и фагоцитами.

Вируснейтрализующие антитела вырабатываются на 5—7-е сутки. Как правило, титр их в крови вначале невысокий, но затем закономерно с интервалами 7-14-21 сутки четырехкратно возрастает. Они высокоспецифичны к гемагглютининам, нейраминидазам и другим поверхностным структурам корпускулярного V-антигена. Адсорбируясь на вирионе, вируснейтрализующие антитела пре­пятствуют адсорбции и проникновению вирусной частицы в клетку. Быстрота образования и прочность связи нейтрального комплекса резко возрастают при наличии кофактора сыворотки крови. По физико-химической структуре и биологическим свойствам вируснейтрализующие антитела относятся к иммуноглобулинам класса G, М и А. При этом сывороточные IgG и IgM подавляют вирусы, вызывающие генерализованные инфекции (корь, вирусные гепатиты, тогавирусные инфекции), а секреторные IgAS создают местный иммунитет к респираторным (грипп, парагрипп) и кишечным (полиомиелит, ECHO — и Коксаки) инфекциям. Если вируснейтрализующих антител не образуется, инфекция протекает тяжело, приобретает затяжное течение и дает высокий процент летальности. Наоборот, высокий уровень вируснейтрализующих антител в крови приводит к быстрому разрешению болезни и освобождению организма от вирусов.

В защите организма против вирусов большую роль играет         температура тела. Ее значение как фактора противовирусного иммунитета особенно отчетливо проявляется в отношении вирусов, к которым у животных имеется естественная (видовая) ре­зистентность. В восприимчивом организме температура регулирует цикл раз­множения вирусов. Точнее, повышение температуры тела до 39-40 °С при­водит к подавлению репродукции вирусов теплокровных, так как темпера­турный оптимум у них лежит на 2-3 °С ниже этой точки. Защитная роль лихорадки при этом дополняется стимулирующим влиянием температуры на продукцию интерферона и специфические реакции противовирусного иммунитета.

Напряженность противовирусного иммунитета оценивают пре­имущественно в серологических тестах — по нарастанию титра специфических антител в парных сыворотках в процессе болезни. Иногда определяют концентрацию интерферона в сыворотке крови.

Особенности противогрибкового иммунитета

Благодаря особенностям своей структуры антигены грибов имеют относительно низкую иммуногенность. Они практически не индуцируют антителообразование (титры специфических антител остаются низкими), но стимулируют клеточное звено иммунитета. Основными действующими факторами противогрибкового иммунитета являются Т-киллеры и фагоциты, которые осуществляют антителозависимый лизис грибов.

При микозах наблюдается аллергизация макроорганизма. Кожные и глубокие микозы сопровождаются, как правило, реакцией ГЗТ (реакция IV типа) на антигены грибов. Грибковые поражения слизистых оболочек дыхательных и мочеполовых путей вызывают аллергизацию по типу ГНТ (реакция I типа). Напряженность противогрибкового иммунитета оценивают по результатам кожно-аллергических проб с грибковыми аллергенами.

Особенности иммунитета при протозойных инфекциях

Противопаразитарный иммунитет изучен недостаточно. Известно, что паразитарная инвазия сопровождается формированием в макроорганизме гуморального и клеточного иммунитета. В крови определяются специфические антитела классов М и G, которые чаще всего не обладают протективным действием. Активируется также звено Т-киллеров, что проявляется усилением аллергизации макроорганизма — реакции ГЗТ (реакции IV типа) на протозойные антигены. Активируется также фагоцитоз.

Характер противопаразитарного иммунитета определяется структурно-функциональными особенностями паразита и его жизненного цикла при инвазии макроорганизма. Многие паразиты обладают большой антигенной изменчивостью, что позволяет им избегать действия факторов иммунитета. Например, каждой стадии развития плазмодия малярии соответствуют свои специфические антигены.

Напряженность противопаразитарного иммунитета оценивают в серологических тестах по титру специфических антител и в кожно-аллергических пробах с протозойным антигеном.

Защитные реакции организма

Инфекционный процесс: реакция макроорганизма

Не только исход борьбы с инфекцией, но и во многом клинические проявления заболевания определяются реакцией макроорганизма. При бактериальной инфекции запускается целый комплекс защитных механизмов, включая комплемент, кинины и систему свертывания крови.

При первоначальном распознавании микроорганизма, вероятнее всего, включается система комплемента ? вырабатываются фрагменты  СЗа и  С5а и начинается процесс воспаления. Происходят изменения и в мембранах эндотелиальных клеток ? на внутренней поверхности сосудистой стенки появляются рецепторы к лейкоцитам, которые затем прикрепляются к эндотелию и выходят из сосуда, направляясь к очагу инфекции. Последующая выработка ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа сопровождается лихорадкой и другими проявлениями.

Неспособность уничтожить или изолировать возбудителя, как правило, влечет дальнейшее повреждение тканей вследствие развития воспаления и размножения бактерий. При многих хронических инфекциях дегрануляция лейкоцитов и тучных клеток сопровождается выбросом протеаз, эластаз, гистамина и иных биологически активных веществ, которые вызывают повреждение тканей макроорганизма. Хроническое воспаление в конце концов приводит к таким морфологическим изменениям, при которых нарушается функция органа (например, при хронической гонококковой инфекции в результате воспаления матки и придатков развивается бесплодие).

Механизм и выраженность защитной реакции часто определяет патогенез при той или иной инфекции. Большинство бактериальных инфекций сопровождаются местной или системной воспалительной реакцией.

Местная воспалительная реакция, как указано выше, вызывает локальное повреждение тканей, в то время как системная (например, при сепсисе) может привести к  септическому шоку. Последний наблюдается при инфекциях, вызванных как грамотрицательными, так и грамположительными бактериями, а его тяжесть зависит от интенсивности выработки медиаторов воспаления — ИЛ-1 и ФНО-альфа.

Незавершенный  фагоцитоз, имеющий место при туберкулезе, проказе и бруцеллезе, сопровождается формированием гранулем ? изолированных очагов продуктивного воспаления, содержащих эпителиоидные клетки, которые, сливаясь, формируют гигантские многоядерные клетки. Таким образом организм пытается ограничить распространение возбудителя.

Дальнейшая судьба микроорганизмов, располагающихся внутриклеточно, в значительной степени зависит от образования ИЛ-1альфа макрофагами.

Анаэробные бактерии, стафилококки и стрептококки вызывают абсцедирование. Введение в полость брюшины животным бактериальных полисахаридов, содержащих как положительно, так и отрицательно заряженные группы (то есть аминогруппы и карбоксильные группы), вызывает образование  внутрибрюшинных абсцессов. Таким свойством обладают, в частности, два поверхностных полисахарида  Bacteroides fragilis — бактерии, которая часто вызывает внутрибрюшинное абсцедирование. В  хемотаксисе и активации нейтрофилов при формировании абсцесса участвует ИЛ-8 .

ГРАНУЛЕМЫ, ГРАНУЛЕМАТОЗ (от лат. granum—зерно и ота—приставка для обозначения опухолей), термины, обозначающие новообразовательные процессы в тканях, связанные с т. н. продуктивным воспалением (см.) их; следовательно Г. есть не опухоль в собственном смысле этого слова, а воспалительное разрастание ткани. Г. наблюдаются чаще всего при инфекц. заболеваниях хронич. и острого характера (tbc, сифилис, проказа, риносклерома, актиноми-коз, сап, брюшной и сыпной тифы, малярия, бешенство, острый ревматизм и др.).

Таким образом, реакция организма на инфекцию включает, с одной стороны, иммунные механизмы, направленные на уничтожение возбудителя, с другой — воспалительную реакцию, часто служащую для его отграничения. Последняя порой бывает чрезмерной, приводя к повреждению тканей и усугублению болезни. Исход инфекции во многом зависит от соотношения между этими двумя процессами.

Взаимосвязь между факторами неспецифической и специфической защиты организма

Между факторами неспецифической резистентности (фагоцитоз, комплемент, интерферон, ферменты и др.) и специфическими иммунными реакциями существуют тесная связь и взаимодействие. Так, антигены, прежде чем проникнуть в организм, должны преодолеть механические и физико-химические барьеры. Если эти барьеры преодолены, на пути антигена возникает третий мощный барьер в виде клеточной реакции (фагоцитоз) и многочисленных гуморальных факторов (комплемент, интерферон, защитные белки крови). В случае прорыва третьего барьера (например, фагоцитирующие клетки не полностью разрушают антиген) фрагменты антигена (его детерминанта) передаются системе Т — и В-клеток для распознавания и включения одной или нескольких специфических реакций иммунитета с целью полной нейтрализации и обезвреживания антигена.

В зависимости от природы и характера антигена на каждом из этапов (барьеров) включаются наиболее эффективные формы реагирования и иммунореагенты. Так, при необходимости обезвреживания токсинов (дифтерийного, столбнячного) основную роль играют антитела (антитоксины), для защиты от многих живых бактерий (возбудителей чумы, туберкулеза и др.) — фагоцитоз, для противодействия клеткам злокачественных опухолей — цитотоксические Т-лимфоциты. В других случаях, например при многих вирусных инфекциях (грипп, корь и др.), иммунитет имеет гуморально-клеточный характер.

Конечным результатом взаимодействия антигена с организмом человека являются восстановление гомеостаза, формирование специфической невосприимчивости организма (иммунитет), иммунологическая память к данному антигену, толерантность (устойчивость) к антигену. Неблагоприятным последствием является приобретение повышенной чувствительности к антигену (аллергия).