Иммунитет как регулирующая система

Эволюция формировала систему иммунитета около 500 млн. лет. Этот шедевр природы
восхищает нас красотой гармонии и целесообразностью. Настойчивое любопытство
ученых разных специальностей раскрыло перед нами закономерности ее
функционирования и создало в последние 110 лет науку «Медицинская иммунология».

Каждый год приносит открытия в этой бурно развивающейся области медицины.

Логика подсказывает, что система иммунитета защищает нас от инфекционных агентов: бактерий, вирусов и
простейших, т. е. защищает организм от всего чужеродного. Но, в то же время
стало понятным, что иммунная система необходима, в первую очередь, для защиты
от своего, ставшего чужим. Дело в том, что ежедневно в нашем организме
возникают миллионы мутантных клеток, которые могут стать источником смертельных
опухолей.

Различают специфическую защиту, или иммунитет, и неспецифическую резистентность организма. Последняя в
отличие от иммунитета направлена на уничтожение любого чужеродного агента. К
неспецифической резистентности относятся фагоцитоз и пиноцитоз, система
комплемента, естественная цитотоксичность, действие интерферонов, лизоцима, b-лизинов
и других гуморальных факторов защиты.

Иммунитет – это комплекс реакций, направленных на поддержание гомеостаза при встрече организма с агентами, которые расцениваются как чужеродные, независимо
от того, образуются ли они в самом организме или поступают в него извне.

Чужеродные для данного организма соединения, способные вызывать иммунный ответ, получили название «антигены» (АГ). Теоретически любая
молекула может быть АГ. В результате действия АГ в организме образуются антитела (АТ), сенсибилизируются
лимфоциты, благодаря чему они приобретают способность принимать участие в
иммунном ответе. Специфичность АГ заключается в том, что он избирательно реагирует
с определенными АТ или лимфоцитами, 
появляющимися после попадания АГ в организм.

Способность АГ вызывать специфический иммунный ответ обусловлена наличием на его молекуле
многочисленных детерминант (эпитонов), к которым специфически, как ключ к замку,
подходят активные центры (антидетерминанты) образующихся АТ. АГ, взаимодействуя
со своими АТ, образуют иммунные комплексы. Как правило, АГ – это молекулы с
высокой молекулярной массой; существуют потенциально активные в
иммунологическом отношении вещества, величина молекулы которых соответствует
одной отдельной антигенной детерминанте. Такие молекулы носят наименование
гаптенов. Последние способны вызывать иммунный ответ, только соединяясь с
полным АГ, т. е. белком.

Органы, принимающие участие в иммунитете, делят на 4 группы:

1. Центральные
– тимус, или вилочковая железа, и, по-видимому,    костный мозг.

2.   Периферические,
или вторичные, — лимфатические узлы, селезенка, система лимфоэпителиальных
образований, расположенных в слизистых оболочках различных органов.

3.   Забарьерные
ЦНС, семенники, глаза, паренхима тимуса и при беременности – плод.

4.   Внутрибарьерные
– кожа.

Различают клеточный и гуморальный иммунитет. Клеточный
иммунитет направлен на уничтожение чужеродных клеток и тканей и обусловлен
действием Т-киллеров. Типичным примером клеточного иммунитета является реакция
отторжения чужеродных органов и тканей, в частности кожи, пересаженной от
человека человеку.

Гуморальный иммунитет обеспечивается образованием АТ и обусловлен в основном функцией В-лимфоцитов.

ИММУННЫЙ ОТВЕТ

В иммунном ответе принимают участие иммунокомпетентные клетки, которые могут быть разделены на
антигенпрезентирующие (представляющие АГ), регуляторные (регулирующие течение
иммунных реакций) и эффекторы иммунного ответа (осуществляющие заключительный
этап в борьбе с АГ).

К антигенпрезентирующим клеткам относятся моноциты и макрофаги, эндотелиальные клетки, пигментные клетки кожи (клетки Лангерганса) и др. К регуляторным клеткам относятся Т- и
В-хелперы, супрессоры, контрсупрессоры, Т-лимфоциты памяти. Наконец, к эффекторам иммунного ответа принадлежат
Т- и В-киллеры и В-лимфоциты, являющиеся в основном антителопродуцентами.

Важная роль в иммунном ответе отводится особым цитокинам, получившим наименование
интерлейкинов. Из названия видно, что ИЛ обеспечивают взаимосвязь отдельных
видов лейкоцитов в иммунном ответе. Они представляют собой малые белковые
молекулы с молекулярной массой 15000-30000.

ИЛ-1 – соединение, выделяемое при антигенной стимуляции моноцитами, макрофагами и другими антигенпрезентирующими клетками. Его действие
в основном направлено на Т-хелперы (амплифайеры) и макрофаги-эффекторы. ИЛ-1
стимулирует гепатоциты, благодаря чему в крови возрастает концентрация белков,
получивших наименование ректантов острой фазы, так как их содержание всегда
увеличивается в острую фазу воспаления. К таким белкам относятся фибриноген,
С-реактивный белок, a1-антитрипсин и др. Белки
острой фазы воспаления играют важную роль в репарации тканей, связывают
протеолитические ферменты, регулируют клеточный и гуморальный иммунитет.
Увеличение концентрации ректантов острой фазы является приспособительной
реакцией, направленной на ликвидацию патологического процесса. Кроме того, ИЛ-1
усиливает фагоцитоз, а также ускоряет рост кровеносных сосудов в зонах повреждения.

ИЛ-2 выделяется Т-амплифайерами под воздействием ИЛ-1 и АГ; является стимулятором роста для всех видов Т-лимфоцитов и активатором
К-клеток.

ИЛ-3 выделяется стимулированными Т-хелперами, моноцитами и макрофагами. Его действие направлено преимущественно на рост и развитие
тучных клеток и базофилов, а также предшественников Т- и В-лимфоцитов.

ИЛ-4 продуцируется в основном стимулированными Т-хелперами и обладает чрезвычайно широким спектром действия, так как
способствует росту и дифференцировке В-лимфоцитов, активирует макрофаги,
Т-лимфоциты и тучные клетки, индуцирует продукцию иммуноглобинов отдельных
классов.

ИЛ-5 выделяется стимулированными Т-хелперами и является фактором пролиферации и дифференцировки эозинофилов, а также В-лимфоцитов.

ИЛ-6 продуцируется стимулированными моноцитами, макрофагами, эндотелием, Т-хелперами и фибробластами; вместе с ИЛ-4
обеспечивает рост и дифференцировку В-лимфоцитов, способствуя их переходу в
антителопродуценты, т. е. плазматические клетки.

ИЛ-7 первоначально выделен из стромальных клеток костного мозга; усиливает рост и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, а также влияет
на развитие тимоцитов в тимусе.

ИЛ-8 образуется стимулированными моноцитами и макрофагами. Его назначение сводится к усилению хемотаксиса и фагоцитарной
активности нейтрофилов.

ИЛ-9 продуцируется Т-лимфоцитами и тучными клетками. Действие его направлено на усиление роста Т-лимфоцитов. Кроме того, он
способствует развитию эритроидных колоний в костном мозге.

ИЛ-10 образуется макрофагами и усиливает пролиферацию зрелых и незрелых тимоцитов, а также способствует дифференцировке Т-киллеров.

ИЛ-11 продуцируется стромальными клетками костного мозга. Играет важную роль в гемопоэзе, особенно тромбоцитопоэзе.

ИЛ-12 усиливает цитотоксичность Т-киллеров и К-лимфоцитов.

Иммунный ответ начинается с взаимодействия антигенпрезентирующих клеток с АГ, после чего происходит его фагоцитоз и
переработка до продуктов деградации, которые выделяются наружу и оказываются за
пределами антигенпрезентирующей клетки.

Специфичность иммунного ответа обеспечивается наличием особых антигенов, получивших у мышей название Ia-белка.
У человека его роль выполняют человеческие лейкоцитарные антигены 2-го класса,
тип DR (Human Leukocytes Antigens, HLA).

Ia-белок находится практически на всех кроветворных клетках, но отсутствует на зрелых
Т-лимфоцитах; под влиянием интерлейкинов происходит экспрессия белка на этих
клетках.

Роль Ia-белка в иммунном ответе сводится к следующему. АГ могут быть распознаны
иммунокомпетентными клетками лишь при контакте со специфическими рецепторами,
однако количество АГ слишком велико и природа не заготовила для них
соответствующего числа рецепторов, вот почему АГ (чужое) может быть узнан лишь
в комплексе со «своим», функцию которого и несет Ia- белок или антигены HLA-DR.

Продукты деградации АГ, покинув макрофаг, частично вступают во взаимодействие с Ia-белком,
образуя с ним комплекс, стимулирующий деятельность антигенпрезентирующей
клетки. При этом макрофаг начинает секретировать ряд интерлейкинов. ИЛ-1
действует на Т-амплифайер, в результате чего у последнего появляется рецептор к
комплексу Ia-белок+АГ. Именно эта реакция, как и все
последующие, обеспечивает специфичность иммунного ответа.

Активированный Т-амплифайер выделяет ИЛ-2, действующий на различные клоны Т-хелперов и цитотоксические лимфоциты,
принимающие участие в клеточном иммунитете. Стимулированные клоны Т-хелперов
секретируют ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6, оказывающие преимущественное влияние на
эффекторное звено иммунного ответа и тем самым способствующие переходу
В-лимфоцитов в антителопродуценты. Благодаря этому образуются АТ, или
иммуноглобины. Другие интерлейкины (ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12) влияют нарост и
дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и являются факторами надежности,
обеспечивающими иммунный ответ.

Клеточный иммунитет зависит от действия гуморальных факторов, выделяемых цитотоксическими лимфоцитами (Т-киллерами). Эти соединения получили наименование «перфорины» и
«цитолизины».

Установлено, что каждый Т-эффектор способен лизировать несколько чужеродных клеток-мишеней. Этот процесс осуществляется в
три стадии: 1) распознавание и контакт с клетками-мишенями; 2) летальный удар;
3) лизис клетки-мишени. Последняя стадия не требует присутствия Т-эффектора,
так как осуществляется под влиянием перфоринов и цитолизинов. В стадию
летального удара перфорины и цитолизины действуют на мембрану клетки-мишени и
образуют в ней поры, через которые проникает вода, разрывающая клетки.

Среди гуморальных факторов, выделяемых в процессе иммунного ответа, следует указать на фактор некроза опухолей и интерфероны.

Действие интерферонов неспецифично, так как они обладают различными функциями – стимулируют деятельность К-клеток и макрофагов,
влияют непосредственно на ДНК — и РНК-содержащие вирусы, подавляя их рост и
активность, задерживают рост и разрушают злокачественные клетки.

Гуморальный иммунный ответ обеспечивается антителами, или иммуноглобинами. У человека различают 5 основных классов иммуноглобинов: IgA,
IgG, IgM, IgE, IgD. Все они имеют как общие, так и специфические детерминанты.

Иммуноглобины класса G. У человека являются наиболее
важными. Концентрация их достигает 9-18 г/л. Иммуноглобины этого класса
обеспечивают противоинфекционную защиту, связывают токсины, усиливают
фагоцитарную активность, активируют систему комплемента, вызывают аглютинацию
бактерий и вирусов, они способны переходить через плаценту, обеспечивая
новорожденному так называемый пассивный иммунитет.

Иммуноглобины класса А. Делят
на 2 разновидности: сывороточные и секреторные. Первые из них находятся в
крови, вторые – в различных секретах. Соответственно этому сывороточный
иммуноглобин А принимает участие в общем, иммунитете, а секреторный
обеспечивает местный иммунитете, создавая барьер на пути проникновения инфекций
и токсинов в организм.

Секреторный находится в наружных секретах – в слюне, слизи трахеобронхиального дерева, мочеполовых путей, молоке. Молекулы
иммуноглобина А, присутствующие во внутренних секретах и жидкостях, существенно
отличаются от молекул наружных секретов. Секреторный компонент, по всей
видимости, образуется в эпителиальных клетках и в дальнейшем присоединяется к
молекуле IgA.

IgA нейтрализует токсины и вызывает аглютинацию микроорганизмов и вирусов. Концентрация сывороточных IgA
колеблется от 1,5 до 4 г/л.

Содержание IgA резко возрастает при заболеваниях верхних дыхательных путей, пневмониях, инфекционных заболеваниях
желудочно-кишечного тракта и др.

Иммуноглобины класса Е.
Принимают участие в нейтрализации токсинов, опсонизации, аглютинации и
бактериолизисе, осуществляемом комплементом. К этому классу также относятся
некоторые природные антитела, например к чужеродным эритроцитам. Содержание IgE
повышается при инфекционных заболеваниях у взрослых и детей.

Иммуноглобины класса D.
Представляют собой антитела, локализующиеся в мембране плазматических клеток, в
сыворотке их концентрация невелика. Значение IgD пока не выяснено,
предполагают, что они участвуют в аутоиммунных процессах.

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА

Интенсивность иммунного ответа во многом определяется состоянием нервной и эндокринной систем. Установлено, что
раздражение различных подкорковых структур (таламус, гипоталамус, серый бугор)
может сопровождаться как усилением, так и торможением иммунной рекции на
введение антигенов. Показано, что возбуждение симпатического отдела автономной
(вегетативной) нервной системы, как и введение адреналина, усиливает фагоцитоз
и интенсивность иммунного ответа. Повышение тонуса парасимпатического отдела
вегетативной нервной системы приводит к противоположным реакциям.

Стресс, а также депрессии угнетают иммунитет, что сопровождается не только повышенной восприимчивостью к различным заболеваниям,
но и создает благоприятные условия для развития злокачественных
новообразований.

За последние годы установлено, что гипофиз и эпифиз с помощью особых пептидных биорегуляторов, получивших наименование
«цитомедины», контролируют деятельность тимуса. Передняя доля гипофиза является
регулятором преимущественно клеточного, а задняя – гуморального иммунитета.

ИММУННАЯ РЕГУЛЯТОРНАЯ СИСТЕМА

В последнее время высказано предположение, что существует не две системы регуляции (нервная и гуморальная), а три (нервная,
гуморальная и иммунная). Иммунокомпетентные клетки способны вмешиваться в
морфогенез, а также регулировать течение физиологических функций. Не подлежит
сомнению, что Т-лимфоциты играют чрезвычайно важную роль в регенерации тканей.
Многочисленные исследования показывают, что Т-лимфоциты и макрофаги
осуществляют «хелперную» и «супрессорную» функции в отношении эритропоэза и
лейкопоэза. Лимфокины и монокины, выделяемые лимфоцитами, моноцитами и
макрофагами, способны изменять деятельность центральной нервной системы,
сердечно-сосудистой системы, органов дыхания и пищеварения, регулировать
сократительные функции гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры.

Особенно важная роль в регуляции физиологических функций принадлежит интерлейкинам, которые являются «семьей молекул на все
случаи жизни», так как вмешиваются во все физиологические процессы, протекающие
в организме.

Иммунная система является регулятором гомеостаза. Эта функция осуществляется за счет выработки аутоантител, связывающих активные
ферменты, факторы свертывания крови и избыток гормонов.

Иммунологическая реакция, с одной стороны, является неотъемлемой частью гуморальной, так как большинство физиологических и
биохимических процессов осуществляется при непосредственном участии гуморальных
посредников. Однако нередко иммунологическая реакция носит прицельный характер
и тем самым напоминает нервную. Лимфоциты и моноциты, а также другие клетки,
принимающие участие в иммунном ответе, отдают гуморальный посредник
непосредственно органу-мишени. Отсюда предложение назвать иммунологическую
регуляцию клеточно-гуморальной. Основную роль в ней следует отвести различным
популяциям Т-лимфоцитов, осуществляющих «хелперные» и «супрессорные» функции по
отношению к различным физиологическим процессам.