Иммунитет при вирусных болезнях

Высокая вариабельность вирусных антигенов усложняет распознавание этих микроорганизмов, иммунитет против вирусов не формируется в полной мере. Успешность ответа иммунной системы на вторжение инфекции зависит в большей степени от факторов немедленного реагирования иммунитета.

Устройство вируса

Наиболее изучен вирус гриппа, рассмотрим на его примере особенности формирования ответа иммунной Гемагглютинин и нейраминидаза, вирус гриппа системы на заражение. В центре вириона (внеклеточной формы существования вируса) гриппа находится компактно свернутая двухцепочечная спираль РНК, неструктурированные белки, окруженные матриксным М-белком.

От внешней среды генетический материал отделен оболочкой, на поверхности которой находятся 2 поверхностных белка — фермент нейраминидаза и белок гемагглютинин.

Исключительная способность гриппа мутировать с образованием новых штаммов обусловлена изменчивостью этих поверхностных белков. Особенно высокой изменчивостью (вариабельностью) отличается поверхностный белок гемагглютинин.

Мутирование гемагглютинина приводит к образованию нового серотипа гриппа и провоцирует болезнь при повторном заражении, так как организм не формирует долгосрочный иммунитет в полной мере.

Сложность формирования иммунной защиты против вирусов состоит и в том, что деятельность этих микроорганизмов происходит преимущественно внутри клеток, где они недоступны гуморальным факторам иммунной защиты и специфическому иммунитету.

Как формируется иммунитет

Вирус проникает в клетку Иммунная система подавляет действие вируса в течение от нескольких дней до 3-4 недель. Количество вирионов в продолжение этого периода сначала резко возрастает в тысячи раз, а затем снижается вплоть до полного исчезновения, но при некоторых заболеваниях вирусы переходят в латентную форму существования.

Они образуют неактивные формы внутри зараженной клетки и существуют в подобном виде до следующего этапа повышенной активности жизненного цикла.

Формирование иммунитета к вирусам происходит в несколько этапов.

Ответ на внедрение вириона – первые часы после заражения.
Фаза индукции – первые 3 дня после инфицирования.
Сформировавшийся иммунитет – после 3-4 недель от заражения.
Иммунологическая память.

Стадия внедрения вируса

Быстрое реагирование иммунной системы осуществляется за счет неспецифических реакций фагоцитоза, активации естественных циркулирующих антител IgM, IgG, системы комплемента. В слизистых оболочках циркулируют секреторные иммуноглобулины IgA, которые являются частью местной иммунной защиты слизистой и также участвуют в первичном разворачивании иммунного ответа.

Антитела и комплемент обладают способностью адсорбироваться на поверхности вирусов, что облегчает распознавание таких опсонизированных вирусов NK-клетками и их уничтожение. Естественные неспецифические антитела распознают вирусные антигены, в том числе, по дисахариду галактоза, который присутствует в поверхностных антигенах. Связываясь с этими молекулами, антитела обезвреживают вирион.

На стадии внедрения патогенов серьезным барьером для размножения болезнетворных микроорганизмов служит усиление синтеза интерферонов. Сама двухцепочечная РНК вириона гриппа, если вернуться к рассмотренному примеру, служит индуктором синтеза интерферонов.

Фаза индукции

В фазе индукции при формировании иммунитета изменения на клеточном уровне, вызванные внедрением микроорганизмов, проявляются на уровне всего организма. Во время внеклеточного существования вирионов, до момента внедрения в клетку-мишень, иммунная система реагирует на вторжение чужака, как на внедрение любого внеклеточного паразитического микроорганизма.

В очаге инфекции активизируются фагоцитирующие клетки, запускается синтез воспалительных факторов, под действием которых:

повышается проницаемость кровеносных капилляров;
возникает и усиливается миграция лейкоцитов в очаг инфицирования;
стимулируются процессы дифференцирования лейкоцитов и лимфоцитов, повышается концентрация нейтрофилов, моноцитов.

К факторам иммунной защиты от внутриклеточных паразитических микроорганизмов относится на этом этапе система интерферонов. К 3 дню к неспецифической защите подключается специфический иммунитет.

Сформированный иммунитет

Через 3-4 недели после инфицирования в крови появляются антитела к вирусу, специфические CD4 Т-хелперы, цитотоксические Т – лимфоциты CD8 киллеры. Интенсивность ответа в этот период нарастает, в очаге воспаления появляются специфические иммуноглобулины IgA, обладающие активностью против антигенов внедрившегося инфекционного агента.

Начавшаяся в первые 3 недели выработка специфических антител IgA к поверхностным белкам-антигенам вирусов, продолжается еще в течение нескольких месяцев, постепенно снижаясь. Продолжается также выработка специфических Т-лимфоцитов CD4 и CD8.

Иммунологическая память

В незначительных количествах, как клетки памяти, CD8 Т-лимфоциты, продуцированные против вируса, продолжают циркулировать в крови долгое время. Количество этих цитотоксических Т-лимфоцитов достигает наибольшей концентрации к 3 неделе после заражения и постепенно спадает. Но полностью Т-лимфоциты CD8 не исчезают, они циркулируют в крови всю жизнь, выступая как клетки памяти.

В случае вторичного заражения этим же вирусом клетки памяти активизируются, стимулируя выработку специфических антител против вируса. Тем не менее, при повторном заражении неспецифический иммунитет обеспечивает более эффективную защиту и разворачивается быстрее, чем действуют факторы специфической защиты.

Чем ближе по времени вторичное вирусное заражение от первичного, тем быстрее действуют факторы специфического иммунитета. Если повторное заражение вирусом произошло через много лет, ответ факторов специфической иммунной системы будет минимальным.

Как защищаются вирусы

В процессе эволюции вирусы выработали способы защиты от иммунной системы. Они способны блокировать работу NK-киллеров, интерферона, Т-лимфоцитов. Вирионы герпеса и цитомегаловирус способны блокировать стадию представления антигена антигенпредставляющими клетками, к которым относятся макрофаги, В-лимфоциты.

Особенностью вирусной инфекции является способность вирионов переходить в латентную фазу внутри клетки-хозяина. Вирус прекращает активность, его антигены не экспрессируются на поверхностной мембране клетки-жертвы. В таком состоянии он недоступен для иммунной системы.

Теория опухолей

Подобный способ уклоняться от сформировавшегося специфического иммунитета против поверхностных Папиломавирус антигенов характерен для ряда вирусов, в том числе герпеса, цитомегаловируса, гепатита. Существует предположение, что ряд онкологических заболеваний вызывается именно такой скрытой хронической вирусной инфекцией.

Предположительно рак шейки матки, носоглотки вызваны постоянным присутствием в клетках хозяина вирусной ДНК.

Аутоиммунные болезни

Сложность формирования иммунной защиты против вирусов объясняется способностью их обмениваться участками антигенов с поверхностными антигенами клеток хозяина. Результатом такой особенности может стать перекрестное взаимодействие антигенов и развитие аутоиммунного заболевания.

Обнаружены одинаковые или сходные по строению участки вирусных антигенов и структурных белков человека, из-за которых возникает перекрестная реактивность вирусов:

бешенства и рецептора инсулина;
полиомиелита и ацетилхолина;
папилломавируса и рецептора инсулина;
ВИЧ и константной области иммуноглобулина.

Подобное сходство служит основанием для развития аутоиммунного ответа при повторном заражении. Развивается аутоиммунное заболевание не в каждом случае, но риск подобного развития болезни при вторичном инфицировании повышается.

Источник

Авторы
Файлы

Сологуб Т.В.

Ледванов М.Ю.

Малый В.П.

Стукова Н.Ю.

Романцов М.Г.

Бизенкова М.Н.

Полякова Т.Д.

Взаимоотношения иммунитета и инфекции определяют развитие очень многих заболеваний. В полной мере сила и «разумность» инфекции проявляются в примере динамического противостояния живых систем — вирусной инфекции и иммунитета. Если вирус «спрятался» в клетках организма человека и заблокировал их апоптоз, то найти такую инфекцию и избавить организм от нее иммунная система может с помощью Т-клеток -киллеров. Они обнаруживают небольшие фрагменты вирусных белков, встроенных на поверхность инфицированной клетки. Задача Т-киллеров — выявить все инфицированные клетки и убить их путем апоптоза, чтобы не навредить соседним неинфицированным клеткам. Так и происходит в большинстве случаев, но когда Т-клетки-киллеры не обнаруживают признаков инфекции на поверхности инфицированных клеток и превращаются в бесполезное оружие иммунитета, на помощь приходят NK-клетки, имеющие точно такой же аппарат убийства других клеток, как и Т-киллеры. Такой иммунный контроль вирусной инфекции высокоэффективен.

Экспрессия генов ДНК-содержащих вирусов происходит в соответствии с центральной догмой молекулярной биологии: «ДНК — мРНК — белок». В процессе транскрипции участвуют вирусные и клеточные ферменты, как правило, неструктурные белки. По локализации ДНК-вирусы разделяются на ядерные (герпесвирусы, аденовирусы, паповавирусы) и цитоплазматические (вирус оспы). У некоторых из ядерных ДНК-вирусов (паповавирусы, герпесвирусы) возможна интеграция генома в клеточные хромосомы. У крупных ДНК-вирусов сначала синтезируется полицистронная РНК, которая затем нарезается и процессируется. У цитоплазматических ДНК-вирусов транскрипция осуществляется вирусными РНК-полимеразами.

У РНК-содержащих ретровирусов сначала происходит обратная транскрипция генома в ДНК, затем ее интеграция в клеточные хромосомы и лишь после этого транскрипция генов.

Цитопатические эффекты при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клеткой и сводятся к разрушению клетки (цитолитический эффект), сосуществованию вируса и клетки без гибели последней (латентная и персистирующая инфекция) и трансформации клетки.

Вовлеченность организма в инфекционный процесс зависит от ряда обстоятельств — количества погибших клеток, токсичности вирусов и продуктов распада клеток, от реакций организма, начиная от рефлекторных и заканчивая иммунными. Количество погибших клеток влияет на тяжесть инфекционного процесса. Например, будут ли поражены при гриппе только клетки носа и трахеи или вирус поразит клетки эпителия альвеол, зависит тяжесть и исход болезни.

Хотя вирусы и не образуют типичных токсинов, однако и вирионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, выходя в кровоток, оказывают токсическое действие. Неменьшее токсическое действие оказывают и продукты распада клеток. В этом случае действие вирусной инфекции столь же неспецифично, как и действие патогенных организмов, убивающих клетки и вызывающих их аутолиз. Поступление токсинов в кровь вызывает ответную реакцию — лихорадку, воспаление, иммунный ответ. Лихорадка является преимущественно рефлекторным ответом на поступление в кровь и воздействие на ЦНС токсичных веществ.

Если лихорадка — общий ответ организма на вирусную инфекцию, то воспаление — это местная многокомпонентная реакция. При воспалении происходят инфильтрация пораженных тканей макрофагами, утилизация продуктов распада, репарация и регенерация. Одновременно развиваются реакции клеточного и гуморального иммунитета. На ранних стадиях инфекции действуют неспецифические киллеры и антитела класса IgM. Затем вступают в действие основные факторы гуморального и клеточного иммунитета. Однако гораздо раньше, уже в первые часы после заражения, начинает действовать система интерферона, представляющая семейство секреторных белков, вырабатываемых клетками организма в ответ на вирусы и другие стимулы. Описанные явления относятся к так называемой острой репродуктивной вирусной инфекции. Взаимодействие вируса и клеток может происходить, как отмечалось выше, без гибели последних. В этом случае говорят о латентной, т.е. бессимптомной или персистирующей хронической вирусной инфекции. Дальнейшая экспрессия вируса, образование вирусспецифических белков и вирионов вызывает синтез антител, на этой стадии латентная инфекция переходит в персистирующую и появляются первые признаки болезни.

Репродукция вируса в клетках сопровождается развитием цитопатических процессов, специфичных для разных вирусов и для разных типов инфекционных процессов. Цитопатические процессы при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клетками, причем специфика их больше «задается» клеткой, нежели вирусом, и сводится в основном к разрушению клеток, сосуществованию вируса и клеток без гибели последних и трансформация клеток. Несмотря на значительные различия цитоцидного действия разных вирусов, в общем, они сходны. Подавление синтеза клеточных макромолекул — нуклеиновых кислот и белков, а также истощение энергетических ресурсов клетки ведут к необратимым процессам, заканчивающимся гибелью пораженной клетки. Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят вирусную инфекцию с клеточного уровня на уровень организма в целом.

При встрече организма с вирусной инфекцией продукция интерферона (растворимого фактора, вырабатываемого вирус-инфицированными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфицированных клетках) становится наиболее быстрой реакцией на заражение, формируя защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность, — делая клетки непригодными для размножения вирусов.

Продукция и секреция цитокинов относятся к самым ранним событиям, сопутствующим взаимодействию микроорганизмов с макрофагами. Этот ранний неспецифический ответ на инфекцию важен по нескольким причинам: он развивается очень быстро, поскольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген; ранний цитокиновый ответ влияет на последующий специфический иммунный ответ.

Интерферон активирует макрофаги, которые затем синтезируют интерферон-гамма, ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО, в результате макрофаги приобретают способность лизировать вирус-инфицированные клетки.

Интерферон-гамма является специализированным индуктором активации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага.

Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (Тh1-тип) и естественные киллеры (NK-клетки). Интерферон-гамма индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, 6), экспрессию на мембранах макрофагов, антигенов МНС II; гамма-интерферон резко усиливает антимикробную и противовоспалительную активность путем повышения продукции клетками супероксидных радикалов, а усиление иммунного фагоцитоза и антителоопосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием гамма-интерферона связано с усилением экспрессии Fc-рецепторов для JgG. Активирующее действие интерферона-гамма на макрофаги опосредовано индукцией секреции этими клетками ФНО -альфа. Этот пик наблюдается совместно с ФНО-альфа. Максимум продукции ИЛ-4 наступает через 24-48 ч с момента активации клеток. При этом ИЛ-4 рассматривается как цитокин, ограничивающий иммуновоспалительные реакции и снижающий ответ организма на инфекцию, угнетая при этом экспрессию гамма-интерферона. Интерферон-гамма ин витро усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, что обусловлено усилением экспрессии Fc-рецепторов и поверхностных белков семейства интегринов на нейтрофилы. Это позволяет нейтрофилам осуществлять цитотоксические функции и фагоцитоз. В качестве основных эффекторных клеток воспалительного процесса, они обеспечивают элиминацию инфекта из организма.

Взаимодействие цитокина с клеткой определяется универсальной биологической системой, специфическим механизмом которой является рецепторный аппарат, связанный с восприятием метаболического кода. Для проявления биологической активности цитокина необходимо присутствие на поверхности чувствительных клеток специфических рецепторов, которые могут экспрессироваться параллельно с синтезом цитокина. Рецепторы цитокинов представляют собой комплексы, состоящие из двух и более рецепторных молекул, которые объединяются на мембране клетки-мишени и образуют высокоаффинный рецепторный комплекс. Большинство рецепторов состоит из отдельных молекул, связывающих цитокины, которые ассоциируются после связывания лиганда с сигналпередающим рецепторным компонентом; часть рецепторов существует как растворимые изоформы, способные связывать и растворять цитокины, а часть функционирует как многокомпонентные блоки; механизм комплексирования субъединиц рецепторов объясняет плейотропные и дублирующие эффекты цитокинов, имеющих большое структурное сходство. Рецепторы ИЛ-10 имеют гомологию рецепторов интерферона, и подобно ИЛ-10 индуцирует экспрессию в моноцитах гена Fc- рецептора. Для полного функционирования цитокиновой системы необходимы повышение уровня цитокина в ответ на инфект и экспрессия нормального количества рецепторов к ним на клетках. Изменение рецепторов после их связывания с цитокином заключается в интернализации комплексов цитокин — рецептор внутрь клетки. На поверхности клеток рецептор появляется заново, постепенно синтезируясь в течение 24-36 ч (время появления рецепторов интерферон-альфа). В этот период клетки остаются чувствительными к последующим дозам цитокина, чем объясняется эффективность введения препаратов интерферона и их индукторов три раза в неделю.

Пик продукции цитокинов после стимуляции макрофагов наблюдается через 1-2,6,18-48 ч, а пик продукции интерферон-гамма наступает через 20 ч после первого выхода цитокина из клетки. Поскольку интерферон-гамма ингибирует миелопоэз, то нормализация числа нейтрофилов после элиминации инфекта связана с системой регуляции нейтропоэза. Через 6 ч после стимуляции интерферон-альфа для выполнения своих функций NK-rклетки (активность которых регулируется ИЛ-1, 4, 2) продуцируют гамма-интерферон, в результате чего происходит лизис инфицированных клеток.

При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активированного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мембран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним последовательностями ДНК. После связывания цитокина (интерферон) с поверхностными клеточными мембранными рецепторами происходит активация ферментов протеинкиназы-С (ПКС), тирозинкиназы, ц-АМФзависимой протеинкиназы, серин-треонинкиназы. Интерферон-альфа активирует tyk 2 и jak 1-киназы, а интерферон-гамма активирует jak 1 и 2-киназы. Далее факторы транскрипции перемещаются в ядро клетки и связывают гены раннего ответа.

Первый ответ клеток на цитокин — это быстрая индукция генов раннего ответа («immediate early» генов), в число которых и входит ген интерферон-гамма. Стимуляция экспрессии этих генов важна для выхода клеток из Go-стадии и перехода в Gi-стадию и дальнейшей прогрессии клеточного цикла. Их индукция происходит после активации рецепторов роста на клеточной мембране и активации протеин-киназной системы. Гены раннего ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки, кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК.

Таким образом, при активации клеток происходит стимуляция генов раннего ответа, что ассоциируется с изменением фаз клеточного цикла. Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (грибы, простейшие, вирусы, микобактерии туберкулеза), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных возбудителей переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистентность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно переживать внутри этих клеток. Для элиминации возбудителя необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Его специфичность определяется антигенраспознающими СД8+-Т-лимфоцитами, которые пролиферируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксических лимфоцитов. Решающий момент специфического иммунного ответа — это ответ СД4+Т-лимфоцитов с хелперной направленностью на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: либо с преобладанием гуморального иммунитета, либо с преобладанием клеточных реакций (ГЗТ). Направление дифференцировки СД4+-лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии ИЛ-12 и интерферон-гамма СД4+-лимфоциты дифференцируются в воспалительные Тh1-клетки, начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-2, интерферон-гамма, ФНО и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие ИЛ-12 обеспечивается его продукцией макрофагами, а интерферон-гамма — естественными киллерами, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии ИЛ-4 СД4+-лимфоциты дифференцируются в хелперы Тh 2, которые начинают продуцировать и секретировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и запускают гуморальный иммунный ответ, т.е. синтез специфических антител — иммуноглобулинов. Воспалительные Тh 1-лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а Тh 2 хелперы нужны для элективной защиты от внеклеточных паразитов.

Вирусная инфекция может вызывать быстрое подавление экспрессии ряда клеточных генов (из которых наиболее изучены интерфероновые гены и гены, кодирующие дс-РНК-зависимые ферменты -2,5-ОАС и ПК-дс), принимающих участие в антивирусном действии. Специальные исследования механизма антивирусного действия интерферонов и дс-РНК в клеточных и бесклеточных системах показали ключевую роль в этом процессе вышеуказанных ферментов. ПК-дс, взаимодействуя с дс-РНК, фосфорилируется и в активной форме фосфорилирует регуляторные факторы транскрипции и трансляции, из которых наиболее изучен инициирующий фактор трансляции (eIF2).

ПК-дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролиферации на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов. Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и ПК-дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных инфекциях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSP2. Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся на ранних сроках вирусной инфекции, может быть одной из причин подавления экспрессии генов, участвующих в противовирусном ответе.

Есть основания предполагать участие белков NSP2 в регуляции активности генов цитокинов — низкомолекулярных белковых регуляторных веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функциональную активность. Нарушения в системе цитокинов приводят к нарушению кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и нарушению иммунного гомеостаза.

В последние годы показано, что ИЛ- 12, относящийся к провоспалительным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной защиты против вирусов.

Средства терапии гриппа и ОРЗ можно разделить на этиотропные, иммунокорригирующие, патогенетические и симптоматические. Приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудитель инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРЗ.

Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ относится к базовой терапии и является общепризнанным мировым стандартом. Многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Химиотерапевтические средства представлены тремя основными группами: это блокаторы М2-каналов (амантадин, ремантадин); ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир) и ингибиторы протеаз (амбен, аминокапроновая кислота, трасилол). Препараты оказывают прямое антивирусное действие, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Несколько особняком стоит группа вирулицидных препаратов, применяемых местно для предотвращения адсорбции и проникновения вирионов в клетки.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Грипп и другие респираторные вирусные инфекции / под ред. О.И. Киселева, И.Г. Мариничева, А.А. Сомининой. — СПб, 2003.
Дриневский В.П., Осидак Л.В., Цыбалова Л.М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков // Практическое руководство под редакцией О.И. Киселева. — СПб, 2003.
Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб, 2007. — 254 с.
Ершов Ф.И. Грипп и другие ОРВИ // Антивирусные препараты. Справочник. — М., 2006. — С.226-247.
Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. — М., 2005. — С.159-175.
Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005. — С.287-292.
Иванова В.В. Острые респираторно-вирусные заболевания // Инфекционные болезни у детей. — М., 2002.
Онищенко Г.Г., Киселев О.И., Соминина А.А. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. — М., 2004. — С.5-9.
Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гриппом, вызванным идентифицированным вирусом гриппа (грипп птиц) // Приказ Минздравсоцразвития №460 от 07.06.2006 г.
Романцов М.Г., Ершов Ф.И.Часто болеющие дети: Современная фармакотерапия. — М., 2006. — 192 с.
Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей / под ред. О.И. Киселева. — Санкт-Петербург. — 2004. — С.82-95.
Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки / под ред. Т.Г.Кожока. — М., 2007.

Библиографическая ссылка

Сологуб Т.В., Ледванов М.Ю., Малый В.П., Стукова Н.Ю., Романцов М.Г., Бизенкова М.Н., Полякова Т.Д. ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ // Успехи современного естествознания. – 2009. – № 12. – С. 29-33;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=14061 (дата обращения: 10.08.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Источник