Иммунобиологические препараты для создания активного иммунитета
Главным средством защиты организма человека от вирусных и бактериальных инфекций является иммунная система. Но из-за неправильного образа жизни она у современных людей часто не выполняет своих функций. Поэтому все больше сейчас создается лекарств, которые воздействуют на иммунитет человека, стимулируя его. Такие иммунобиологические препараты начали применяться более 100 лет назад. Сначала они создавались из веществ биологического происхождения, сейчас научились производить их синтетические заменители. Существует много разных их видов, и только некоторые поступают в свободную продажу.
Характеристика иммунобиологических препаратов
В основном такие средства производятся из крови и тканей человека или животных. Используется также выращивание микроорганизмов в специальной питательной среде. В последнее время иммунобиологические препараты производятся путем создания рекомбинантной ДНК. Такие синтетические средства по эффективности не уступают натуральным. Эти лекарства могут сильно отличаться не только по способу производства, но и по особенностям применения. Их объединяет только то, что они воздействуют на организм человека через его иммунную систему. Выпускаются в виде таблеток, растворов для инъекций, свечей, аэрозолей или суспензий.
Что же такое иммунобиологические препараты? Это различные вакцины, анатоксины, противомикробные сыворотки, иммуноглобулины, интерфероны, ферменты и бактериофаги. Среди более распространенных средств, воздействующих на иммунитет человека, можно выделить эубиотики, пробиотики, иммуномодуляторы и адаптогены. Сейчас популярным стало принимать разные биологически активные добавки, многие из которых тоже относятся к этой группе средств.
Классификация
О снижении иммунитета человека и необходимости воздействовать на него говорят уже много лет. И те, кто заботится о своем здоровье и хочет защитить себя и близких от инфекций, интересуются, какие бывают иммунобиологические препараты. Список их сейчас довольно большой, создаются все новые лекарства. Но все их можно поделить на 5 групп по особенностям состава и характеру воздействия на организм:
- Первая группа – это иммунобиологические препараты, получаемые из живых или мертвых микроорганизмов. В основном это различные вакцины, анатоксины и сыворотки, применяемые для профилактики и лечения тяжелых инфекционных заболеваний. К этой группе относятся также бактериофаги, представляющие собой вирусы, уничтожающие бактерии, и пробиотики – средства на основе непатогенных микроорганизмов.
- Есть еще иммунобиологические препараты, созданные из особых антител, которые вырабатываются организмом в ответ на атаку бактерий и вирусов. Это различные иммуноглобулины, сыворотки и ферменты. Они входят во вторую группу.
- Третья группа препаратов – это средства для стимуляции иммунной системы человека. Их называют иммуномодуляторами, и применяются они для лечения и профилактики вирусных и бактериальных инфекций. В основном это различные интерфероны.
- К иммунобиологическим средствам четвертой группы относят адаптогены – вещества чаще всего растительного происхождения: экстракты трав, биологически активные добавки и витамины.
- К последней группе относятся иммунобиологические препараты для диагностики различных инфекционных заболеваний и определения аллергенов.
Интерферон альфа
Цена препаратов на его основе колеблется от 60 до 600 рублей в зависимости от способа применения и производителя. Интерферон – это белок, вырабатываемый иммунной системой человека в ответ на атаку вирусов. Но часто его в организме находится недостаточно. И в случае заражения необходимо поступление его извне для успешной борьбы с инфекцией. Для этих целей может использоваться рекомбинантный «Интерферон Альфа», цена которого невысока – около 100 рублей. Или же различные препараты на основе синтетического или произведенного из клеток крови человека белка. Это такие препараты, как «Виферон», «Анаферон», «Лайфферон» и другие. При попадании в организм они стимулируют иммунную систему и запускают защитный механизм против вирусов и бактерий.
Что такое бактериофаг
Инструкция к таким препаратам рекомендует применять их только после обследования и назначения врача. Ведь бактериофаги – это вирусы, которые уничтожают бактериальные клетки. Но живут они только в определенных микроорганизмах. Поэтому неправильно выбранный препарат может навредить. В зависимости от заболевания назначаются стрептококковый, дизентерийный, псевдомонадный или стафилококковый бактериофаг. Инструкция к таким препаратам рекомендует применять их внутрь или наружно при различных бактериальных инфекциях. Уже доказано, что бактериофаги имеют много преимуществ перед антибиотиками:
- не уничтожают полезные бактерии;
- не вызывают привыкания;
- не нарушают иммунную систему человека;
- микроорганизмы не могут стать к ним невосприимчивыми;
- не имеют противопоказаний и побочных действий.
Поэтому сейчас все чаще различные инфекции лечатся именно такими препаратами. Наиболее распространенные из них: «Интести», «Пиобактериофаг», «Клебсифаг», «Дизентерийный поливалентный», «Стафилококковый», «Стрептококковый» и «Сальмонеллезный».
Другие часто используемые препараты
В последние годы все чаще и врачи, и пациенты обращаются для лечения не к антибиотикам, а к средствам для стимуляции иммунитета. Хотя многие считают эти лекарства бесполезными. Но для профилактики и в комплексном лечении бактериальных и вирусных инфекций они назначаются и взрослым, и детям. Есть несколько групп распространенных и известных многим иммунобиологических препаратов:
- Пробиотики предназначены для лечения заболеваний, связанных с нарушением микрофлоры кишечника. Они содержат полезные лакто- или бифидобактерии. Применяются при нерациональном питании, отравлениях, дизентерии, сальмонеллезе, диарее, для восстановления микрофлоры кишечника после лечения антибиотиками. Самые распространенные пробиотики – «Колибактерин», «Бифидумбактерин», «Лактобактерин», «Бификол» и другие.
- Адаптогены – это вещества, добытые из растений или морских обитателей. Всем известно, что экстракты элеутерококка, женьшеня, шиповника или морских водорослей укрепляют иммунитет и повышают работоспособность. Они не только применяются при инфекционных заболеваниях, но и улучшают деятельность всех внутренних органов.
- Иммуномодуляторы – это средства, стимулирующие защитные силы организма, ускоряющие выработку антител. К ним относятся различные пептиды – «Тимозин», «Титулин»; интерфероны – «Виферон»; антитела, извлеченные из микробных клеток, – «Пирогенал», «Сальмозан», «Ликопид». К этой группе можно отнести также некоторые антибиотики, например, «Левамизол» и «Циклоспорин».
Особенности применения таких лекарств
Несмотря на то что эти препараты считаются безопасными и редко вызывают побочные действия, принимать их можно только по рекомендации врача. Кроме того, есть и другие особенности использования таких средств:
- в большинстве случаев хранение иммунобиологических препаратов должно производиться в холодильнике;
- необходимо строго соблюдать инструкцию при приеме этих лекарств;
- чаще всего они применяются в комплексном лечении, так как действие их может проявиться не сразу.
Многие иммунобиологические препараты применяются только в медицинском учреждении, например, вакцины, сыворотки и некоторые иммуноглобулины. Другие же используются для укрепления и стимуляции иммунной системы. Ведь именно иммунитет – это то, что защищает человека от инфекций.
Сегодня производство вакцин представляет собой крайне необходимое направление в фармацевтике, которое позволяет создавать иммунобиологические препараты для профилактики опасных инфекционных заболеваний. В процессе создания современных вакцинных средств задействованы передовые технологии, последние открытия генной инженерии и научные изобретения в сфере иммунопрофилактики инфекций.
Разные вакцины в настоящий момент используются по всему земному шару. Прививки с их помощью включены в Национальные календари вакцинации во всех цивилизованных странах мира.
Они позволяют предупреждать эпидемиологические процессы на территориях с неблагоприятной обстановкой и даже искоренять смертельно опасные недуги (к примеру, благодаря вакцинам человечеству удалось победить бубонную чуму и черную оспу). Что собой представляют вакцины? Где целесообразно применять иммунобиологические препараты, а когда от их употребления лучше отказаться?
Что такое МИБП: расшифровка и область применения
МИБП или медицинские иммунобиологические препараты – специальные лекарственные средства биологического происхождения, которые предназначены для профилактики, диагностики и лечения заболеваний инфекционной и аллергической природы.
МИБП получают путем сложных микробиологических приемов, включая:
- культивирование штаммов патогенных микроорганизмов;
- размножение в лабораторных условиях клеток эукариот;
- экстракция биологических веществ их жидких сред и тканей живых организмов (человека, животных, растений);
- репродукция микробных агентов в эмбрионах;
- использование технологии рекомбинантной РНК.
К МИБП не относятся лекарственные средства, которые не содержат чужеродной генетической информации, их молекулярная масса является меньше 5 тыс. дальтон. Также к этой группе препаратов не относятся средства, содержащие непатогенные микроорганизмы и нормализующие микрофлору кишечника (пробиотики).
Как правило, производство таких препаратов находится под строгим контролем государственных органов, а для их приобретения необходим рецепт от врача. МИБП используются для специфической иммунопрофилактики инфекционных заболеваний, а также в процессе их лечения, который носит название иммунотерапии.
Лекарственные средства из микроорганизмов или содержащие антигены применяются в процессе диагностики инфекционных патологий или аллергий. К примеру, иммунобиологический препарат Туберкулин предназначен для быстрого определения инфицирования пациента туберкулезной палочкой.
Какие лекарственные препараты относятся к иммунобиологическим?
МИБП предназначены для создания активного или пассивного иммунного ответа, определения наличия иммунной протекции, диагностики присутствия в организме приобретенного специфического изменения иммунитета на аллергены.
К МИБП относятся:
- вакцины – иммунобиологические препараты, введение которых позволяет сформировать иммунитет к определенным инфекционным заболеваниям;
- анатоксины – лекарственные средства, которые происходят из токсинов и не имеют токсических свойств, а, наоборот, стимулируют выработку антител к исходному токсическому веществу;
- сыворотки – иммунобиологический препарат крови, полученной от человека или животного, который содержит готовые антитела к определенному антигену;
- иммуноглобулины – высокоочищенные и концентрированные лекарственные препараты гамма-глобулиновой фракции белков сыворотки крови, которые содержат высокие титры антител, расположенных на их оболочках;
- аллергены – лекарственные средства с противоаллергической активностью.
Вакцины как иммунобиологические препараты
Вакцины представляют собой сложные медикаментозные иммунобиологические препараты, в состав которых входят специфические антигены, а также определенные стабилизаторы, адъюванты, консерванты, необходимые для нормального хранения и продления срока годности средств.
Вакцины предназначены для специфической профилактики инфекционных заболеваний. Большинство из них вводятся в детском возрасте в качестве иммунопрофилактики опасных инфекционных патологий.
С помощью вакцин человечеству удалось победить смертельно опасные инфекции, которые веками уносили тысячи жизней по всему земному шару.
Действительно, изобретение этих иммунобиологических профилактических средств дало возможность навсегда забыть о таких грозных инфекционных недугах, как чума и черная оспа, ликвидировать эпидемические процессы в странах третьего мира и на территориях, неблагоприятных в эпидемиологическом плане, а также научило человечество искусственно создавать активный иммунитет, защищающий от большинства известных сегодня патогенных микроорганизмов.
Сегодня известно более 100 видов разнообразных вакцин, которые позволяют создать иммунитет против десятка инфекционных заболеваний.
Виды МИБП-вакцин
Препараты для вакцинации населения против инфекционных болезней по основным качественным характеристикам делятся на три основных вида:
- живые вакцины, основу которых составляют ослабленные патогенные агенты, не способные спровоцировать развитие заболевания, а только стимулирующие выработку иммунитета в ответ на введение в организм чужеродного материала (к живым вакцинным препаратам относятся иммунные средства против полиомиелита, ротавирусной инфекции, гриппа, а также кори, краснухи и эпидемического паротита);
- инактивированные вакцины – иммунобиологические препараты, которые содержат убитые микроорганизмы или их фрагменты (среди самых известных инактивированных вакцин выделяют прививочные средства против гриппозных инфекций, брюшного тифа, клещевого энцефалита, а также бешенства, гепатита А, менингококковой инфекции);
- вакцины-анатоксины, которые представляют собой очищенные токсины возбудителей заболеваний (вакцины против столбняка, дифтерии, коклюшной инфекции).
Видео по теме
Доктор биологических наук о том, что такое иммунопрофилактика и зачем существует атлас прививок:
Современная медицина не стоит на месте. Несколько лет назад общественность всколыхнула информация о появлении нового вида вакцин, название которым молекулярные.
Главным материалом для создания таких препаратов являются рекомбинантные белковые единицы или их фрагменты, синтезированные путем использования передовых достижений генной инженерии. Яркий пример молекулярной вакцины – прививка против гепатита В, которую применяют, начиная с первых дней жизни ребенка.
Иммунобиологические
препараты (ИМП)
– это препараты, которые оказывают
влияние на иммунную систему или действие
которых основано на иммунологических
реакциях.
Эти
препараты применяют для профилактики,
лечения и диагностики инфекционных
заболеваний и тех неинфекционных
заболеваний, в развитии которых участвует
иммунная система.
К иммунобиологическим
препаратам относят:
1.
Вакцины
и другие
(анатоксины,
фаги, эубиотики)
лечебные и профилактические препараты
из живых микробов или микробных продуктов.
2.
Иммунные
сывороточные препараты.
3.
Иммуномодуляторы.
4.
Диагностические
препараты,
в том числе аллергены.
ИМП
применяют для активации, подавления
или нормализации деятельности иммунной
системы.
Вакцины.
Вакцины
– это препараты для создания активного
искусственно приобретенного иммунитета.
Вакцины применяют для
профилактики,
реже – для
лечения заболеваний.
Действующее
начало вакцин – специфический
антиген.
Классификация
вакцин:
1.
Живые вакцины:
— аттенуированные
(ослабленные);
— дивергентные;
— векторные
рекомбинантные.
2.
Неживые
вакцины:
— молекулярные;
—
корпускулярные: а) цельноклеточные и
цельновирионные; б) субклеточные и
субвирионные; в) синтетические,
полусинтетические.
3.
Ассоциированные
вакцины.
Характеристика
живых вакцин.
Живые
аттенуированные вакцины
– препараты из ослабленных микробов,
потерявших вирулентность, но сохранивших
иммуногенность. Ослабленные микробы –
это вакцинные
штаммы.
Способы получения
вакцинных штаммов:
а) метод отбора
мутантов с ослабленной вирулентностью;
б)
метод направленного (искусственного)
снижения вирулентности (выращивание
на неблагоприятных питательных средах,
длительное пассирование (последовательное
заражение) через организм маловоспримчивых
лабораторных животных);
в)
метод генной инженерии (инактивация
гена, который отвечает за образование
факторов вирулентности патогенных
микробов).
Вакцинные
штаммы микробов сохраняют способность
размножаться в месте введения и
распространяться по организму. В
результате этого возникает вакцинная
инфекция
(заболевание протекает в легкой форме).
Вакцинная инфекция всегда приводит к
формированию иммунитета к патогенным
микробам данного вида, к которым относится
вакцинный штамм.
Дивергентные
вакцины –
препараты из живых микробов, не
болезнетворных для человека, но сходных
по антигенным свойствам с болезнетворными
микробами. Например, для прививки против
оспы человека используют вирус оспы
коров.
Векторные
рекомбинантные вакцины
получают методом генной инженерии. Для
этого в геном вакцинного штамма встраивают
ген (вектор), контролирующий образование
антигенов другого возбудителя (чужеродного
антигена). Например, в штамм вируса
оспенной вакцины встраивают антиген
вируса гепатита В(HBs
– антиген). Такая векторная вакцина
создает иммунитет и против оспы и против
гепатита В.
Получение
живых вакцин:
1)
выращивают вакцинный штамм в асептических
условиях на оптимальной питательной
среде;
2)биомассу
микробов концентрируют, стандартизуют
(определяют титр – количество микробов
в 1мл), добавляют стабилизатор
(сахарозожелатиновый агар, человеческий
альбумин), который защищает антигены
от разрушения, лиофильно высушивают,
фасуют в стерильные ампулы или флаконы.
После
получения вакцины проходят государственный
контроль –
проверяется реактогенность, безвредность
и иммуногенность.
Преимущества
живых вакцин:
1) создание прочного
(напряженного) и длительного иммунитета
(5-7 лет);
2)
прививки делают однократно более
простыми способами (перорально,
интраназально, накожно, подкожно);
3) менее реактогенны,
т.к. не содержат консервантов и адъювантов.
Недостатки живых
вакцин:
1) трудоемкость
получения вакцинных штаммов;
2) малый срок
хранения (1 – 2 года);
3)
хранение и транспортировка при пониженной
температуре (+4С
— +8С).
Для
обеспечения безопасности живых вакцин
необходимо проводить постоянный контроль
реверсии вирулентности возбудителя,
строго соблюдать требования, обеспечивающие
сохранность и активность вакцинных
микробов.
Примеры
живых вакцин:
1)
бактериальные вакцины – туберкулезная
(БЦЖ), чумная, туляремийная, сибиреязвенная,
бруцеллезная, против Ку-лихорадки;
2) вирусные вакцины
– полиомиелитная, коревая, гриппозная,
паротитная, против желтой лихорадки.
Характеристика
неживых вакцин.
Корпускулярные
вакцины –
препараты из инактивированных культур
патогенных (высоко вирулентных) или
вакцинных штаммов бактерий и вирусов.
Способы инактивирования: 1) физические:
температура, УФ-лучи, ионизирующее
излучение; 2) химические
– формалин, спирт, ацетон, -пропиолактон.
Корпускулярные
вакцины из целых бактерий называют
цельноклеточными,
а из целых (неразрушенных) вирусов –
цельновирионными.
Получение
корпускулярных вакцин:
1) выращивают в
асептических условиях чистую культуру
микробов;
2)
проводят инактивацию в оптимальном
режиме (нужно лишить микроорганизмы
жизнеспособности, но сохранить их
иммуногенность), например, гретые вакцины
инактивируют путем прогревания взвеси
микробов при 56С;
3)
стандартизуют (по концентрации микробов),
добавляют консервант
(мертиолат, формальдегид, 2-феноксиэтанол
и др.), который подавляет постороннюю
микрофлору при хранении, фасуют;
Вакцины
могут быть жидкие (суспензии) или сухие.
Готовые вакцины подвергают контролю
на стерильность, безвредность,
иммуногенность, проверяют густоту
вакцины или титр (количество микробов
в 1 мл).
Преимущества
цельноклеточных и цельновирионных
вакцин:
1) простота получения;
2)
большая устойчивость при хранении и
более длительный срок хранения.
Недостатки
цельноклеточных и цельновирионных
вакцин:
1) менее прочный и
продолжительный иммунитет;
2)
необходимость 2-х и 3-х-кратных прививок
парентеральным путем (подкожно,
внутримышечно), иногда перорально;
3)
реактогенность – боль, чувство жжения
на месте введения, повышение температуры,
судорожный синдром и т.д.
Примеры
вакцин:
против
гриппа, коклюша, холеры, гепатита А,
герпеса, вирусного энцефалита и др. Они
используются для профилактики
соответствующих заболеваний. Некоторые
вакцины используют для лечения
(вакцинотерапии) хронических инфекционных
заболеваний – бруцеллеза, хронической
дизентерии, хронической гонореи,
хронических стафилококковых инфекций.
Для лечебных целей используют и
аутовакцины
– препараты
из убитых бактерий, выделенных из
организма больного.
Корпускулярные
вакцины из разрушенных бактерий и
вирусов называются субклеточными
и субвирионными.
Такие вакцины содержат антигенные
комплексы,
выделенные из бактерий и вирусов после
их разрушения.
Раньше
эти вакцины назывались химическими.
Однако этот термин более применим к
вакцинам, полученным методам химического
синтеза.
Получениесубклеточных
и субвирионных вакцин более сложное,
чем цельноклеточных и цельновирионных
(например, ферментативное переваривание
с последующим осаждением антигенов
этиловым спиртом), но они содержат меньше
баластных веществ.
Преимущества
субклеточных и субвирионных вакцин:
1)
содержат только иммунологически
активные части
клеток – антигены без других компонентов;
2) менее реактогены;
3)
более стабильны и лучше подвергаются
стандартизации и более точной дозировке;
4)
можно вводить в больших дозах и в виде
ассоциированных препаратов.
Недостатки:
1) слабая
иммуногенность;
2)
малые размеры, что приводит к быстрому
выведению и к краткому антигенному
раздражению.
Для
устранения недостатков к таким вакцинам
добавляют адъванты.
Адъванты
усиливают иммуногеность вакцин. Они
укрупняют антигенные частицы, создают
в месте введения «депо», из которого
антигены медленно высвобождаются, что
удлиняет время их воздействия на иммунную
систему. В качестве адъювантов используют
минеральные коллоиды( фосфат алюминия,
фосфат кальция, гидрат окиси алюминия,
алюмо-калиевые квасцы), полимерные
вещества (липополисахариды, синтетические
полимеры), растительные вещества
(сапонины) и др. Вакцины с адъювантами
называются адъювантными, сорбированными,
адсорбированными или депонированными
вакцинами.
Примеры
субклеточных и субвирионных вакцин:
против
брюшного тифа на основе О-, Н- и Vi
–антигенов, против гриппа на основе
антигенов вируса (нейраминидаза и
гемагглтинин), против сибирской язвы
на основе капсульного антигена, проив
дизентерии, менингита, холеры.
Молекулярные
вакцины –
это специфические антигены в молекулярной
форме.
Они
могут быть получены путем биосинтеза,
химического синтеза и генной инженерии.
Метод
биосинтеза заключается в том, что из
микроба или из культуральной жидкости
выделяют протективный антиген в
молекулярной форме. Например, возбудители
дифтерии, ботулизма, столбняка при росте
синтезируют и выделяют в культуральную
жидкость молекулы экзотоксинов. После
обработки формалином экзотоксины теряют
свои токсические свойства, но сохраняют
иммуногенность.Таким образом, к типичным
молекулярным вакцинам, которые получают
путем биосинтеза, относятся анатоксины.
Получение
анатоксинов:
1)
выращивают возбудителей, которые
образуют экзотоксины (возбудители
столбняка, ботулизма, дифтерии, газовой
гангрены), глубинным способом в жидкой
питательной среде, в результате этого
в культуральной жидкости накапливается
экзотоксин;
2)
отделяют микробные клетки от культуральной
жидкости путем фильтрации через
бактериальные
фильтры;
3)
добавляют к культуральной жидкости, в
которой находится экзотоксин, 0,4% формалин
и выдерживают при 37С
в течение 3 – 4 недель;
4)
анатоксин очищают, концентрируют,
стандартизуют – определяют активность
анатоксина, добавляют консервант и
адъювант и фасуют. Такие анатоксины
называют очищенными сорбированными.
Активность
анатоксина выражают в антигенных
единицах : единицах связывания (ЕС) или
единицах флоккуляции (ЛФ).
1
ЛФ – это то количество анатоксина,
которое с 1 МЕ антитоксической сыворотки
дает начальную реакцию флокулляции.
Титр
анатоксина
– это содержание ЛФ в 1 мл вакцины.
Применяют
анатоксины подкожно, внутримышечно, 2
или 3-екратно с последующими ревакцинациями.
Анатоксины вырабатывают антитоксический
иммунитет.
Примеры
молекулярных вакцин:
противостолбнячный анатоксин,
противоботулинический анатоксин,
противогангренозный анатоксин.
Получение
молекулярных вакцин методом химического
(искусственного) синтеза – новое
направление. Некоторые низкомолекулярные
антигены получены методом химического
синтеза. Кроме того, получают синтетические
высокомолекулярные носители и соединяют
их с естественными антигенами. Например,
гриппозная вакцина состоит из антигенов
вируса гриппа и полиоксидония, который
обладает выраженными адъювантными
свойствами.
Молекулярные
вакцины получают также методом
генной инженерии. Так
получена вакцина против гепатита В,
антигены которого синтезируются клетками
дрожжей.
Характеристика
ассоциированных вакцин.
Ассоциированные
вакцины состоят из вакцин разного типа
и вырабатывают иммунитет к нескольким
заболеваниям. Они еще называются
комплексными
или поливалентными.
Они
могут включать однородные антигены
(например, анатоксины) и антигены
различной природы (например, корпускулярные
и молекулярные антигены, убитых и живых
микробов). Антигены в вакцинах содержатся
в дозировках, не создающих взаимной
конкуренции, чтобы иммунитет вырабатывался
ко всем антигенам.
Примеры
ассоциированных вакцин:АКДС
(ассоциированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная
вакцина) из столбнячного и дифтерийного
анатоксина и коклюшной корпускулярной
вакцины; живая ассоциированная
полиомиелитная вакцина из штаммов
вируса полиомиелита I,
II,III
типов; гриппозная вакцина из трех штаммов
вируса гриппа; менингококковая вакцина
из антигенов 4-х серотипов менингококка;
живая комплексная вакцина против кори,
паротита и краснухи.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #