Иммунодефициты с нарушением гуморального иммунитета

Характерными признаками ослабления в функционировании гуморального звена иммунной системы является неспособность организма вырабатывать антитела обладающие способностью:

· инактивировать бактерии и токсины в жидких средах организма — IgM и IgG,

· препятствовать проникновению возбудителей через слизистые оболочки дыхательного и пищеварительного трактов — IgA.

Вследствие этого, пациенты с данной формой иммунодефицита являются восприимчивыми к пиогенным инфекциям, вызванным инкапсулированными микроорганизмами (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и различными типами Pseudomonas). В то же время, недостаточность гуморального звена иммунной системы не оказывает существенного влияния на восприимчивость к заболеваниям, вызванным простейшими, грибами внутриклеточными бактериальными патогенами (Mycobacteria) и вирусами. Исключение из этого правила составляют заболевания, вызываемые энтеровирусами.

Механизм повышенной восприимчивости к пиогенным инфекциям у лиц с нарушениями гуморального звена иммунной системы обусловлен тем, что пиогенные бактерии, имеющие липополисахаридную оболочку, не могут быть рецептор-опосредованно распознаны нейтрофилами и макрофагами. Именно поэтому данный тип возбудителей уклоняется от клеточных факторов естественной резистентности. Эффективная элиминация из организма данного типа патогенов целиком зависит от их предварительной опсонизации (антитела, белки системы комплемента), обеспечивающей их последующий фагоцитоз. Недостаточность выработки антител в слизистых оболочках (IgA) снижает вероятность нейтрализации вирусов, что делает лиц с нарушенным гуморальным иммунным ответом восприимчивыми к энтеровирусным инфекциям.

А. Первичные иммунодефициты гуморального звена

1.Транзиторная агаммаглобулинемия у детей– развивается между 1 и 2 годами жизни, вследствие постепенного разрушения материнских IgG, прошедших через плацентарный барьер. Является результатом блокады созревания В-Лф в плазматические клетки ( нормальный уровень IgM и IgA в сыворотке и сниженный уровень IgG) вследствие нарушения межклеточных взаимодействий между T и В-Лф. Результатом несостоятельности гуморального звена иммунной системы являются частые инфекции верхних дыхательных путей и среднего уха. Уровень IgG обычно нормализуется к 2-4 годам жизни ребенка.

2. Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой (болезнь Брутона) –проявляется резким снижением (вплоть до полного отсутствия) в сыворотке всех классов иммуноглобулинов. Является результатом блокады дифференцировки и созревания пре-В-клеток, что приводит к отсутствию в организме В-Лф и плазматических клеток. Причина отсутствия клеток-продуцентов антител заключается в мутации гена, кодирующего тирозинкиназу btk (Bruton’s tyrosine kinase), обуславливающего в норме экспрессию соответствующего рецептора на пре-В-клетках, что делает их чувствительными к факторам, обеспечивающим их последующую дифференцировку. Функция Т-Лф не нарушена. Симптомы заболевания начинают развиваться после истечения срока жизни материнских антител (IgG), прошедших плацентарный барьер. Терапия данного заболевания может заключается в введении иммуноглобулинов и проведении антибиотикотерапии при наличии бактериальных инфекций.

3.Общий вариабельный иммунодефицит – проявляется в значительном снижением уровня сывороточных иммуноглобулинов на фоне нормального содержания В-Лф, отсутствием герминтативных центров и плазматических клеток в лимфоузлах и селезенке. Является результатом блокады созревания В-Лф в плазматические клетки (т.е. блок созревания происходит на более поздней стадии по сравнению с агаммаглобулинемией, сцепленной с Х-хромосомой). Симптомы заболевания типичны для этой группы – частые синуситы, отиты, заболевания дыхательных путей, вызванные инкапсулированными патогенами). Тем не менее, симптомы развиваются постепенно и достигают максимума к 15-20 годам жизни. У лиц с общим вариабельным иммунодефицитом имеется склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, хроническим заболеваниям органов дыхания, диарее и мальабсорбции. 1/3 больных с вариабельным иммунодефицитом имеют также нарушения клеточного звена. Принципы терапии лиц с данной патологией аналогичны терапии лиц с гипогаммаглобулинемией, сцепленной с Х-хромосомой.

4. Селективные дефициты IgA, IgM и субклассов IgG

Среди селективных дефицитов изотипов иммуноглобулинов наиболее частым является дефицит IgA. При данной патологии в организме присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA (т.е. процесс переключения изотипов осуществляется). Тем не менее, образования плазматических клеток, секретирующих IgA, не происходит. Является результатом блока дифференцировки зрелых В-Лф в IgA-продуцирующие плазматические клетки. Возможно, причиной этого дефекта является недостаточность сигнализации со стороны Т-лимфоцитов, других клеток микрокружения и дефицит продуцируемых ими факторов, особенно тех, которые способствуют выработке IgA (TФР-b и ИЛ-5). Лица с данной формой иммунодефицита наиболее чувствительны к развитию хронических заболеваний дыхательных путей. У 1/3 пациентов с незначительным снижением уровня IgA данные симптомы отсутствуют, что обусловлено, вероятно, компенсаторными возможностями гуморального звена иммунной системы при наличии нормального уровня IgG и IgM в сыворотке данной группы лиц. У лиц со значительным снижением IgA наблюдаются частые рецидивы инфекций дыхательного и желудочно-кишечного трактов, повышенная частота встречаемости бронхиальной астмы, аутоиммунных заболеваний. Следует отметить, что выраженный дефицит IgA у данных больных, предрасполагает к выработке анти-IgA антител, что может играть роль при развитии анафилактических реакций при переливании крови или ее компонентов. Поэтому для трансфузий пригодными являются только “очищенные” эритроциты или сыворотки от больных с аналогичной патологией. Лица с умеренным селективным дефицитом IgA не нуждаются в специфическом лечении, так как нормальные уровни IgG и IgM “закрывают” брешь в иммунном ответе. Введение IgA не эффективно из-за: а) короткого периода полу-жизни, б) его неспособности проникать в слизистые оболочки, в) риска развития анафилактических реакций.

Читайте также: Витамин д и иммунитета

Селективный дефицит IgG может затрагивать все субклассы IgG и может протекать на фоне нормального или даже повышенного содержания общего IgG в сыворотке. В норме IgG1 и IgG2 составляют 70% и 20% от общего IgG сыворотки. Выработка каждого из субклассов IgG зависит от типа и структуры антигена. Например, синтез IgG1 и IgG3 происходит на антигены белковой природы, в то время как IgG2 вырабатываются на антигены, имеющие в своем составе полисахаридный и/или углеводный компоненты. Следовательно, у лиц с селективным дефицитом IgG2 имеется большая вероятность развития синуситов, отитов и пневмоний, возбудителем которых являются бактерии, в состав оболочки которых липополисахариды (S. pneumoniae, H. influenzae тип b и N. meningitidis). Детям с умеренной формой селективных дефицитов IgG целесообразны профилактические курсы антибиотикотерапии, а с тяжелой формой — внутривенные введения иммуноглобулина.

5. Гипер-IgM- синдром.Основой патологии при этом является нарушение экспрессии на Т-клетках молекулы CD154 (CD40L), являющейся лигандом рецептора CD40 на поверхности В-клеток. В результате в В-клетку не передается сигнал, ответственный, в частности, за переключение изотипов иммуноглобулинов, и образуются только IgM-антитела. При этом заболевании дефектной оказывается также функция Т-клеток, не получающих сигналы противоположной направленности вследствие отсутствия молекулы CD40L. Формально находящийся в группе иммунодефицитов гуморального звена, гипер-IgM-cиндром на самом деле является следствием нарушений T-клеточного звена иммунной системы. Лица с гипер-IgМ- синдромом являются подверженными частым рецидивирующим заболеваниям дыхательных путей, тонзиллитам, синуситам, отитам. У ряда лиц отмечается склонность к развитию оппортунистических инфекций (например, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii). Известно, что в норме данный возбудитель эффективно элиминируется из организма макрофагами, получающими CD40-опосредованный активационный сигнал со стороны T-клеток.

В. Вторичные иммунодефициты гуморального звена

Снижение уровня иммуноглобулинов различных классов может быть обусловлено их потерями через желудочно-кишечный и/или уро-генитальный тракты. Например, у лиц с нефротическим синдромом вследствие повышенной фильтрации в моче обнаруживается значительное повышение уровня IgA и IgG. Содержание IgM в сыворотке не изменено, из-за его больших размеров, препятствующих прохождению IgM клубочковую мембрану.

Дата добавления: 2015-09-20; просмотров: 2128 | Нарушение авторских прав | Изречения для студентов

Общие сведения

Первичные иммунодефициты стали активно изучаться с 50-х годов XX века – после того, как в 1952 году американским педиатром Огденом Брутоном было описано первое состояние такого типа, получившее его имя. На настоящий момент известно свыше 25 разновидностей патологии, большая часть из них – генетически детерминированные болезни. Встречаемость разных типов иммунодефицита колеблется от 1:1 000 до 1:5 000 000. Подавляющее большинство больных – дети в возрасте младше 5 лет, слабовыраженные формы могут впервые обнаруживаться у взрослых. В отдельных случаях иммунодефицитное состояние выявляется только по результатам лабораторных анализов. Некоторые виды заболевания сочетаются с многочисленными пороками развития, обладают высокой летальностью.

Первичные иммунодефициты

Причины первичных иммунодефицитов

Иммунодефицитные состояния первичного характера начинают формироваться на этапе внутриутробного развития под воздействием различных факторов. Нередко они сочетаются с иными пороками (дистрофиями, аномалиями тканей и органов, ферментопатиями). По этиологическому признаку выделяют три основные группы врожденных патологий иммунной системы:

Вследствие генетических мутаций. Подавляющее большинство заболеваний возникает из-за дефектов в генах, ответственных за развитие и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Обычно отмечается аутосомно-рецессивное или сцепленное с полом наследование. Имеется небольшая доля спонтанных и герминативных мутаций.
В результате тератогенного воздействия. К врожденным проблемам с иммунитетом может приводить влияние на плод токсинов различной природы. Иммунодефицит часто сопровождает пороки развития, обусловленные TORCH-инфекциями.
Неясной этиологии. К данной группе относят случаи, когда выявить причину слабости иммунной системы не удается. Это могут быть еще неизученные генетические аномалии, слабое или неустановленное тератогенное воздействие.

Изучение причин, патогенеза и поиск методик лечения первичных иммунодефицитов продолжается. Уже имеются указания на целую группу подобных состояний, которые не проявляют себя выраженными симптомами, но при определенных условиях могут провоцировать инфекционные осложнения.

Патогенез

Механизм развития недостаточности иммунитета зависит от этиологического фактора. При наиболее распространенном генетическом варианте патологии из-за мутации некоторых генов кодируемые ими белки либо не синтезируются, либо имеют дефект. В зависимости от функций протеина нарушаются процессы формирования лимфоцитов, их трансформации (в Т- или В-клетки, плазмоциты, натуральные киллеры) или выделения антител и цитокинов. Некоторые формы заболевания характеризуются снижением активности макрофагов или комплексной недостаточностью множества звеньев иммунитета. Разновидности иммунодефицита, обусловленные влиянием тератогенных факторов, чаще всего возникают из-за поражения зачатков иммунных органов – тимуса, костного мозга, лимфоидной ткани. Недоразвитие отдельных элементов иммунной системы приводит к ее дисбалансу, что проявляется ослаблением защитных сил организма. Первичный иммунодефицит любого генеза становится причиной развития частых грибковых, бактериальных или вирусных инфекций.

Классификация

Количество видов первичных иммунодефицитов достаточно велико. Это объясняется сложностью иммунной системы и тесной интеграцией ее отдельных звеньев, в результате чего нарушение работы или «выключение» одной части способствует ослаблению всей защиты организма в целом. На сегодняшний день разработана сложная разветвленная классификация подобных состояний. Она состоит из пяти главных групп иммунодефицитов, каждая из которых включает несколько наиболее распространенных типов патологии. В упрощенном варианте данную классификацию можно представить следующим образом:

Первичные дефициты клеточного иммунитета. Группа объединяет состояния, обусловленные недостаточной активностью или низким уровнем Т-лимфоцитов. Причиной может выступать недостаточность тимуса, ферментопатии и иные (преимущественно генетические) нарушения. Наиболее распространенными формами иммунодефицитов такого типа являются синдромы Ди Джорджи и Дункана, оротацидурия, недостаточность ферментов лимфоцитов.
Первичные дефициты гуморального иммунитета. Группа состояний, при которых понижена функция преимущественно В-лимфоцитов, нарушен синтез иммуноглобулинов. Большинство форм относится к категории дисгаммаглобулинемий. Наиболее известны синдромы Брутона, Веста, дефициты IgM или транскобаламина II.
Комбинированные первичные иммунодефициты. Обширная группа заболеваний с пониженной активностью как клеточных, так и гуморальных звеньев иммунитета. По некоторым данным, этот тип включает более половины всех разновидностей иммунной недостаточности. Среди них выделяют тяжелые (синдром Гланцманна-Риникера), умеренные (болезнь Луи-Бар, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром) и минорные иммунодефициты.
Первичная недостаточность фагоцитов. Генетические патологии, вызывающие пониженную активность макро- и микрофагов – моноцитов и гранулоцитов. Все заболевания этого типа разделяются на две большие группы – нейтропении и дефекты активности и хемотаксиса лейкоцитов. Примерами являются нейтропения Костмана, синдром «ленивых лейкоцитов».
Дефициты белков комплемента. Группа иммунодефицитных состояний, развитие которых обусловлено мутациями генов, кодирующих компоненты комплемента. В результате нарушается образование мембраноатакующего комплекса, страдают другие функции, в которых участвуют данные белки. Это вызывает комплемент-зависимые первичные иммунодефициты, аутоиммунные состояния или наследственный ангионевротический отек.

Симптомы первичных иммунодефицитов

Клиническая картина различных форм дефицита иммунитета очень разнообразна, может включать не только иммунологические нарушения, но и пороки развития, опухолевые процессы, дерматологические проблемы. Это позволяет врачам-педиатрам или иммунологам дифференцировать разные типы патологии еще на этапе физикального осмотра и базовых лабораторных исследований. Тем не менее, существуют определенные общие симптомы, схожие у заболеваний каждой группы. Их наличие указывает, какое звено или часть иммунной системы были поражены в большей степени.

При первичных дефицитах клеточного иммунитета превалируют вирусные и грибковые заболевания. Таковыми выступают частые простуды, более тяжелое, нежели в норме, протекание детских вирусных инфекций (ветряной оспы, паротита), выраженные герпетические поражения. Нередко возникает кандидоз полости рта, половых органов, велика вероятность грибковых поражений легких, ЖКТ. У лиц с недостатками клеточного звена иммунной системы повышен риск развития злокачественных новообразований – лимфом, рака различной локализации.

Ослабление гуморальной защиты организма обычно проявляется повышенной чувствительностью к бактериальным агентам. У больных развиваются пневмонии, гнойничковые поражения кожи (пиодермия), часто принимающие тяжелый характер (стафило- или стрептодермия, рожистое воспаление). При уменьшении уровня секреторного IgA поражаются преимущественно слизистые оболочки (конъюнктива глаз, поверхности ротовой и носовой полостей), а также бронхи и кишечник. Комбинированные иммунодефициты сопровождаются как вирусными, так и бактериальными осложнениями. Зачастую на первый план выступают не проявления недостатка иммунитета, а иные, более специфические симптомы – мегалобластная анемия, пороки развития, опухоли тимуса и лимфоидной ткани.

Для врожденных нейтропений и ослабления фагоцитоза гранулоцитов также характерно частое возникновение бактериальных инфекций. Нередки гнойно-воспалительные процессы с образованием абсцессов в различных органах, при отсутствии лечения возможно формирование флегмон, сепсис. Клиническая картина комплемент-ассоциируемых иммунодефицитов представлена либо как снижение устойчивости организма к бактериям, либо в форме аутоиммунных поражений. Отдельный вариант комплемент-зависимого нарушения иммунитета – наследственный АНО – проявляется рецидивирующими отеками различных участков тела.

Осложнения

Все виды первичного иммунодефицита объединяет повышенный риск тяжелых инфекционных осложнений. Из-за ослабления защиты организма болезнетворные микробы вызывают тяжелые поражения различных органов. Чаще всего страдают легкие (пневмонии, бронхиты, бронхоэктатическая болезнь), слизистые оболочки, кожа, органы желудочно-кишечного тракта. При тяжелых вариантах заболевания именно инфекция становится причиной смерти в младенческом возрасте. К усугублению патологии могут приводить сопутствующие нарушения – мегалобластная анемия, аномалии развития сердца и сосудов, поражение селезенки и печени. Некоторые формы иммунодефицитных состояний в отдаленной перспективе могут стать причиной образования злокачественных опухолей.

Диагностика

В иммунологии используется огромное количество методик для определения наличия и идентификации типа первичного иммунодефицита. Чаще иммунодефицитные состояния являются врожденными, поэтому могут быть выявлены уже в первые недели и месяцы жизни ребенка. Поводом для обращения к специалисту становятся частые бактериальные или вирусные заболевания, отягощенный наследственный анамнез, наличие иных пороков развития. Разновидности слабо проявляющихся иммунодефицитов могут определяться позже, зачастую обнаруживаются случайно при проведении лабораторных исследований. Основными методами диагностики наследственных и врожденных нарушений иммунитета считаются:

Общий осмотр. Заподозрить наличие выраженного иммунодефицита можно еще при осмотре кожных покровов. У больных детей часто выявляют выраженные дерматомикозы, гнойничковые поражения, атрофии и эрозии слизистых оболочек. Некоторые формы также проявляются отеком подкожной жировой клетчатки.
Лабораторные анализы. Лейкоцитарная формула в общем анализе крови нарушается – отмечаются лейкопении, нейтропении, агранулоцитоз и другие аномалии. При некоторых разновидностях возможно увеличение уровня отдельных классов лейкоцитов. Биохимический анализ крови при первичном иммунодефиците гуморального типа подтверждает дисгаммаглобулинемию, наличие необычных метаболитов (при ферментопатиях).
Специфические иммунологические исследования. Для уточнения диагноза применяют ряд методик, направленных на определение активности иммунной системы. К таковым относят анализ на активированные лейкоциты, фагоцитарную активность гранулоцитов, уровень иммуноглобулинов (в целом и отдельных фракций – IgA, E, G, M). Также производят исследование уровня фракций комплемента, интерлейкинового и интерферонового статусов больного.
Молекулярно-генетический анализ. Наследственные разновидности первичных иммунодефицитов можно диагностировать путем секвенирования генов, мутации которых приводят к той или иной форме заболевания. Так подтверждают диагноз при синдромах Ди Джорджи, Брутона, Дункана, Вискотта-Олдрича и ряде других иммунодефицитных состояний.

Дифференциальную диагностику в первую очередь производят с приобретенными вторичными иммунодефицитами, которые могут быть вызваны радиоактивным заражением, отравлением цитотоксическими веществами, аутоиммунными и онкологическими патологиями. Особенно тяжело бывает различить причину дефицита при сглаженных формах, определяемых преимущественно у взрослых людей.

Лечение первичных иммунодефицитов

Единых для всех форм патологии принципов лечения не существует из-за различий в этиологии и патогенезе. В наиболее тяжелых случаях (синдром Гланцманна-Риникера, агранулоцитоз Костмана) любые терапевтические мероприятия носят временный характер, больные умирают из-за инфекционных осложнений. Некоторые виды первичных иммунодефицитов лечат путем трансплантации костного мозга или эмбриональной ткани тимуса. Недостаточность клеточного иммунитета можно ослабить использованием специальных колоний-стимулирующих факторов. При ферментопатиях терапию производят применением недостающих энзимов или метаболитов – например, препаратов биотина.

При дисглобулинемиях (первичном гуморального иммунодефиците) используют заместительную терапию – введение иммуноглобулинов недостающих классов. В лечении любых форм крайне важно уделять внимание устранению и профилактике инфекций. При первых признаках бактериального, вирусного или грибкового заражения больным назначают курс соответствующих препаратов. Нередко для полного излечения инфекционных патологий требуются повышенные дозировки лекарственных средств. У детей отменяют все вакцинации – они в большинстве случаев неэффективны, а некоторые даже опасны.

Прогноз и профилактика

Прогноз первичного иммунодефицита сильно варьируется при разных типах патологии. Тяжелые формы могут быть неизлечимыми, приводить к гибели в первые месяцы или годы жизни ребенка. Другие разновидности могут успешно контролироваться посредством заместительной терапии или иными методиками лечения, лишь незначительно ухудшая качество жизни пациента. Легкие формы не требуют регулярного врачебного вмешательства, однако больным следует избегать переохлаждения и контактов с источниками инфекции, при признаках вирусного или бактериального заражения обращаться к специалисту. Меры профилактики, учитывая наследственный и часто врожденный характер первичных иммунодефицитов, ограничены. К ним относят медико-генетическое консультирование родителей перед зачатием ребенка (при отягощенной наследственности) и пренатальную генетическую диагностику. В период беременности женщинам необходимо избегать контакта с токсичными веществами или источниками вирусных инфекций.

Источник