Иммунология опухолей противоопухолевый иммунитет

Ðàçìåùåíî íà https://www.allbest.ru/

Ïðîòèâîîïóõîëåâûé èììóíèòåò

çëîêà÷åñòâåííûé îïóõîëü èììóíèòåò

Ââåäåíèå

Îïóõîëè ÿâëÿþòñÿ íîñèòåëÿìè îñîáûõ àíòèãåíîâ, ïîýòîìó èììóííûé îòâåò îðãàíèçìà íà îïóõîëü ïðåäñòàâëÿåòñÿ âïîëíå çàêîíîìåðíûì ÿâëåíèåì. Ñîâîêóïíîñòü êëåòî÷íûõ è ãóìîðàëüíûõ ðåàêöèé èììóííîãî îòâåòà îðãàíèçìà íà àíòèãåíû îïóõîëè è ñîñòàâëÿåò ïðîòèâîîïóõîëåâîé èììóíèòåò. Ìîðôîëîãè÷åñêèé àíàëèç ïðîÿâëåíèé èììóííîãî îòâåòà òðåáóåò çíàêîìñòâà ñ ñîâðåìåííûìè èììóíîëîãè÷åñêèìè ïðåäñòàâëåíèÿìè î ïðîòèâîîïóõîëåâîé ðåçèñòåíòíîñòè îðãàíèçìà è î ñèñòåìå èììóíîëîãè÷åñêîãî íàäçîðà, ÷àñòíûì ïðîÿâëåíèåì êîòîðîãî, ïî-âèäèìîìó, ÿâëÿåòñÿ ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü.

1.Ïîíÿòèå î ïðîòèâîîïóõîëåâîì èììóíèòåòå

Çëîêà÷åñòâåííûå îïóõîëè ÿâëÿþòñÿ íîñèòåëÿìè ÷óæåðîäíîé ãåíåòè÷åñêîé èíôîðìàöèè è, ñëåäîâàòåëüíî, îáúåêòîì çàùèòíîé ðåàêöèè ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû îðãàíèçìà-õîçÿèíà. Åþ óíè÷òîæàþòñÿ ëþáûå êëåòêè, íåñóùèå ÷óæåðîäíóþ ãåíåòè÷åñêóþ èíôîðìàöèþ. Çëîêà÷åñòâåííî òðàíñôîðìèðîâàííûå êëåòêè ñîäåðæàò ïðîäóêòû ñîáñòâåííûõ èçìåíåííûõ (ìóòèðîâàâøèõ) èëè ÷óæåðîäíûõ (âèðóñíûõ) ãåíîâ. Çàùèòíîå äåéñòâèå èììóííîé ñèñòåìû çàêëþ÷àåòñÿ â ïðåäîòâðàùåíèè ïîòåíöèàëüíîé îïàñíîñòè ðàçâèòèÿ îãðîìíîãî ÷èñëà îïóõîëåé. Ëèøü íåìíîãèå êëåòêè, ñïîñîáíûå ìàñêèðîâàòü ïðîÿâëåíèÿ ñâîåé ÷óæåðîäíîñòè è îáõîäÿùèå èììóíîëîãè÷åñêèé êîíòðîëü, äàþò íà÷àëî çëîêà÷åñòâåííûì íîâîîáðàçîâàíèÿì.

Ñïåöèôè÷åñêèå äëÿ îïóõîëåé àíòèãåíû óíèêàëüíû äëÿ ðàêîâûõ êëåòîê è íå âñòðå÷àþòñÿ íà íîðìàëüíûõ êëåòêàõ. Îíè ÿâëÿþòñÿ ðåçóëüòàòîì ìóòàöèé, âîçíèêàþùèõ â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ. Öèòîçîëüíûé ïðîöåññèíã ìóòàíòíûõ áåëêîâ äàåò ïåïòèäû, êîòîðûå ïðåçåíòèðóþòñÿ ìîëåêóëàìè ãèñòîñîâìåñòèìîñòè I êëàññà è èíäóöèðóþò êëåòî÷íûé îòâåò íà îïóõîëè.

Çëîêà÷åñòâåííóþ òðàíñôîðìàöèþ êëåòîê ìîãóò âûçûâàòü íåêîòîðûå âèðóñû (âèðóñ ñàðêîìû Ðàóñà, ðåòðîâèðóñû, âèðóñ ïàïèëîìû è äðóãèå).  òàêîì ñëó÷àå îïóõîëåâûå êëåòêè íåñóò âèðóñíûå áåëêè, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ äëÿ îðãàíèçìà ÷óæåðîäíûìè è ñïîñîáíû ðàñïîçíàâàòüñÿ èììóííîé ñèñòåìîé çà ñ÷åò ïðîöåññèíãà è ïðåçåíòàöèè ìîëåêóëàìè ãèñòîñîâìåñòèìîñòè I êëàññà.

Ðàçëè÷àþò òàêæå àíòèãåíû, àññîöèèðîâàííûå ñ îïóõîëÿìè. Îíè íå óíèêàëüíû äëÿ ðàêîâûõ êëåòîê è íåðåäêî ÿâëÿþòñÿ áåëêàìè, ïðèñóòñòâóþùèìè òàêæå â ýìáðèîíàëüíûõ êëåòêàõ. Ó âçðîñëûõ èõ â íîðìå íåò èëè î÷åíü ìàëî.  îïóõîëåâûõ êëåòêàõ ýòè áåëêè ìîãóò ïîÿâëÿòüñÿ çà ñ÷åò ðåàêòèâàöèè ýìáðèîíàëüíûõ ãåíîâ. Ïðèìåðîì ÿâëÿåòñÿ àëüôà-ôåòîïðîòåèí, ÿâëÿþùèéñÿ ýìáðèîíàëüíûì àíàëîãîì àëüáóìèíà — îñíîâíîãî áåëêà ïëàçìû êðîâè.

Ãëàâíóþ ðîëü â ïðîòèâîîïóõîëåâîì èììóíèòåòå èãðàåò êëåòî÷íûé èììóííûé îòâåò.

CD8-ïîëîæèòåëüíûå Ò-ëèìôîöèòû. Öèòîòîêñè÷åñêèå CD8-ïîëîæèòåëüíûå Ò-ëèìôîöèòû âûïîëíÿþò ïðÿìóþ êèëëåðíóþ ôóíêöèþ. Ñ ïîìîùüþ Ò-êëåòî÷íîãî ðåöåïòîðà îíè ðàñïîçíàþò íà ïîâåðõíîñòè îïóõîëåâûõ êëåòîê ñâÿçàííûå ñ ìîëåêóëàìè ãèñòîñîâìåñòèìîñòè I êëàññà ïåïòèäíûå ôðàãìåíòû áåëêîâ, õàðàêòåðíûõ äëÿ òðàíñôîðìèðîâàííûõ êëåòîê. Ñïåöèôè÷åñêîå ðàñïîçíàâàíèå ïðèâîäèò ê ðåàëèçàöèè öèòîòîêñè÷åñêîé ôóíêöèè CD8-ïîëîæèòåëüíûõ Ò-êëåòîê è óíè÷òîæåíèþ îïóõîëåâûõ êëåòîê ïóòåì àïîïòîçà.

CD4-ïîëîæèòåëüíûå Ò-õåëïåðû 1 òèïà. Ò-õåëïåðû 1 òèïà âûïîëíÿþò ðåãóëÿòîðíûå ôóíêöèè, ïîìîãàÿ óñïåøíîé ðåàëèçàöèè êèëëåðíîé ðîëè CD8-ïîëîæèòåëüíûõ Ò-ëèìôîöèòîâ. Îíè òàêæå ïðèâëåêàþò è àêòèâèðóþò òêàíåâûå ìàêðîôàãè, äåíäðèòíûå êëåòêè è ìîíîöèòàðíûå êëåòêè. Âûðàáîòêà CD4-ïîëîæèòåëüíûìè Ò-êëåòêàìè 1 òèïà öèòîêèíîâ, è â ïåðâóþ î÷åðåäü èíòåðôåðîíà-ãàììà, ïðèâîäèò ê ìèãðàöèè â çîíó ëîêàëèçàöèè îïóõîëè ìàêðîôàãàëüíûõ êëåòîê, èõ àêòèâàöèè è ïîãëîùåíèþ ôðàãìåíòîâ îïóõîëåâûõ êëåòîê, ãèáíóùèõ ïóòåì àïîïòîçà. Ïîêàçàíî, ÷òî Ò-õåëïåðû 1 òèïà òàêæå ìîãóò âûïîëíÿòü öèòîòîêñè÷åñêóþ ôóíêöèþ.

Ìàêðîôàãè. Ìàêðîôàãè îáëàäàþò ôàãîöèòàðíîé ôóíêöèåé è, êðîìå òîãî, ìîãóò âûïîëíÿòü êèëëåðíóþ ôóíêöèþ, îñóùåñòâëÿåìóþ çà ñ÷åò ëîêàëüíîé ñåêðåöèè öèòîòîêñè÷åñêèõ ïðîäóêòîâ, ïðèâîäÿùèõ ê ãèáåëè îïóõîëåâîé êëåòêè.

Öèòîòîêñè÷íîñòü ìàêðîôàãîâ ñâÿçàíà òàêæå ñ îïèñàííûì âûøå ôåíîìåíîì àíòèòåëîçàâèñèìîé êëåòî÷íîé öèòîòîêñè÷íîñòè. Àíòèòåëà ñïîñîáíû ñâÿçûâàòüñÿ ñ Fc-ðåöåïòîðàìè íà ïîâåðõíîñòè ìàêðîôàãîâ è îäíîâðåìåííî ñïåöèôè÷åñêè âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ îïóõîëåâûìè ìåìáðàííûìè àíòèãåíàìè. Îáðàçîâàíèå ìîñòèêîâ ìåæäó ìàêðîôàãàìè è îïóõîëåâûìè êëåòêàìè-ìèøåíÿìè ìîæåò ïðèâîäèòü ê àòàêå ìàêðîôàãà íà êëåòêó-ìèøåíü, â ðåçóëüòàòå êîòîðîé ïîñëåäíÿÿ ïîãèáàåò.

Íàòóðàëüíûå êèëëåðû. Íàòóðàëüíûå êèëëåðû ìèãðèðóþò â çîíó ëîêàëèçàöèè îïóõîëåâûõ êëåòîê ïîä âîçäåéñòâèåì ïðîäóöèðóåìûõ CD4-ïîëîæèòåëüíûìè Ò-êëåòêàìè 1 òèïà öèòîêèíîâ (èíòåðôåðîí-ãàììà). Èíòåðôåðîí îáåñïå÷èâàåò íàïðàâëåííóþ ìèãðàöèþ íàòóðàëüíûõ êèëëåðîâ (NK-êëåòîê). Îíè íå îáëàäàþò àíòèãåííîé ñïåöèôè÷íîñòüþ, íå òðåáóþò àíòèãåíçàâèñèìîé äèôôåðåíöèðîâêè. Îáíàðóæèâ çëîêà÷åñòâåííóþ êëåòêó, ñïîñîáíû ñðàçó îêàçàòü öèòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå. Êàê è öèòîòîêñè÷åñêèé Ò-ëèìôîöèò, îäèí íàòóðàëüíûé êèëëåð ìîæåò óíè÷òîæèòü ìíîæåñòâî îïóõîëåâûõ êëåòîê.

Ìíîãèå îïóõîëåâûå êëåòêè èìåþò íà ìåìáðàíå ïîíèæåííóþ ïëîòíîñòü ìîëåêóë HLA I êëàññà, ÷òî ðàññìàòðèâàåòñÿ êàê îäèí èç ïóòåé óõîäà îïóõîëåâûõ êëåòîê îò èììóíîëîãè÷åñêîãî íàäçîðà. Èíãèáèðóþùèå ðåöåïòîðû íàòóðàëüíûõ êèëëåðîâ (KIR) â òàêîì ñëó÷àå íå íàõîäÿò äîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà ñâîèõ ëèãàíäîâ — ìîëåêóë HLA I êëàññà íà ìåìáðàíå îïóõîëåâûõ êëåòîê. Èíãèáèðóþùèé ñèãíàë ñ KIR-ðåöåïòîðîâ îêàçûâàåòñÿ íåäîñòàòî÷íûì, è NK-êëåòêè îñóùåñòâëÿþò öèòîòîêñè÷åñêóþ àòàêó, óáèâàÿ îïóõîëåâóþ êëåòêó.

Êðîìå òîãî, NK-êëåòêè, íåñóùèå íà ñâîåé ïîâåðõíîñòè îäèí èç Fc-ðåöåïòîðîâ IgG (CD 16 àíòèãåí), ñïîñîáíû ïðîÿâëÿòü àíòèòåëîçàâèñèìóþ êëåòî÷íóþ öèòîòîêñè÷íîñòü. Àíòèòåëà ïðîòèâ îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ, ñâÿçàííûå Fc-ó÷àñòêîì ÷åðåç CD 16 àíòèãåí ñ NK-êëåòêîé, ñëóæàò ìîñòèêîì ìåæäó îïóõîëåâîé êëåòêîé è íàòóðàëüíûì êèëëåðîì. Ôîðìèðîâàíèå òàêèõ ìîñòèêîâ ìîæåò ïðèâîäèòü ê öèòîòîêñè÷åñêîìó âîçäåéñòâèþ NK-êëåòîê íà îïóõîëü.

Ãóìîðàëüíîå çâåíî èììóíèòåòà òàêæå ó÷àñòâóåò â ðåàëèçàöèè ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà.

Èíòåðôåðîíû. Âîññòàíàâëèâàþò ýêñïðåññèþ ìîëåêóë ãèñòîñîâìåñòèìîñòè I êëàññà íà ìåìáðàíå îïóõîëåâûõ êëåòîê. Òåì ñàìûì óâåëè÷èâàåòñÿ ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü öèòîòîêñè÷åñêèõ Ò-ëèìôîöèòîâ. Èíòåðôåðîí-ãàììà ó÷àñòâóåò â ïðèâëå÷åíèè è àêòèâàöèè öèòîòîêñè÷åñêèõ Ò-ëèìôîöèòîâ, ìàêðîôàãîâ è NK-êëåòîê, èãðàþùèõ ãëàâíóþ ðîëü â èììóííîì îòâåòå íà îïóõîëü.

Êëàññè÷åñêèé ïóòü àêòèâàöèè êîìïëåìåíòà. Åñëè ñ îïóõîëåâûì àíòèãåíîì, ïîÿâèâøèìñÿ íà êëåòî÷íîé ìåìáðàíå, ñïåöèôè÷åñêè âçàèìîäåéñòâóþò àíòèòåëà êëàññà IgM, òî ìîæåò èíèöèèðîâàòüñÿ êëàññè÷åñêèé ïóòü àêòèâàöèè êîìïëåìåíòà. Ðåçóëüòàòîì àêòèâàöèè ÿâëÿåòñÿ êîìïëåìåíòçàâèñèìûé öèòîëèç. Äëÿ àêòèâàöèè ñèñòåìû êîìïëåìåíòà â ýòîì ñëó÷àå äîñòàòî÷íî îäíîé ìîëåêóëû IgM.

Àíòèòåëà. Èãðàþò íåîäíîçíà÷íóþ ðîëü â ïðîòèâîîïóõîëåâîì èììóíèòåòå. Ñ îäíîé ñòîðîíû, îíè, êàê îïèñàíî âûøå, âûçûâàþò ãèáåëü îïóõîëåâûõ êëåòîê, àêòèâèðóÿ ñèñòåìó êîìïëåìåíòà èëè ðåàëèçóÿ àíòèòåëîçàâèñèìóþ êëåòî÷íóþ öèòîòîêñè÷íîñòü. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, àíòèòåëà ìîãóò âûçûâàòü çàùèòíûé ýôôåêò ïî îòíîøåíèþ ê îïóõîëè.

Íåðåäêî àíòèòåëà êëàññà IgG ÿâëÿþòñÿ íå òîëüêî çàùèòíûìè ïî îòíîøåíèþ ê îïóõîëÿì, íî è ìîãóò óñèëèâàòü èõ ðîñò. Òàêîé ýôôåêò ñâÿçûâàþò ñ áëîêàäîé àíòèòåëàìè îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ íà ìåìáðàíå îïóõîëåâîé êëåòêè è ñ èñ÷åçíîâåíèåì àíòèãåíîâ ñ ïîâåðõíîñòè êëåòêè çà ñ÷åò ýíäîöèòîçà.

Çàùèòíûå ýôôåêòû àíòèòåë îòíîñÿò ê ñïîñîáàì, ñ ïîìîùüþ êîòîðûõ îïóõîëü óõîäèò èç-ïîä íàäçîðà èììóííîé ñèñòåìû. Ê äðóãèì ñïîñîáàì óõîäà îïóõîëè èç-ïîä èììóíîëîãè÷åñêîãî íàäçîðà îòíîñÿò ïîíèæåíèå ïëîòíîñòè ýêñïðåññèè íà ìåìáðàíå ìîëåêóë ãèñòîñîâìåñòèìîñòè I êëàññà, îòñóòñòâèå ñïîñîáíîñòè îïóõîëåâûõ êëåòîê àêòèâèðîâàòü íàèâíûå Ò-ëèìôîöèòû, âûðàáîòêó áåëêîâ, ïîäàâëÿþùèõ ïðîòèâîîïóõîëåâûé èììóííûé îòâåò.

2.Òðàíñïëàíòàöèÿ îïóõîëåâûõ êëåòîê

 òå÷åíèå äîëãîãî âðåìåíè — äî íà÷àëà XX âåêà âñå ïîïûòêè òðàíñïëàíòàöèè îïóõîëåâûõ êëåòîê áûëè íåóäà÷íûìè. Ïåðåñàæåííûå îïóõîëè íåêîòîðîå âðåìÿ ðîñëè, à çàòåì íåèçìåííî îòòîðãàëèñü. Èñòîðèÿ ñîâðåìåííîé èììóíîëîãèè íà÷àëàñü ñ îòêðûòèÿ òîãî ôàêòà, ÷òî îïóõîëè, âîçíèêøèå â êîëîíèÿõ èíáðåäíûõ æèâîòíûõ è òðàíñïëàíòèðîâàííûå èíáðåäíûì æèâîòíûì òîé æå ãðóïïû, ìîãóò ðàñòè â îðãàíèçìå íîâîãî õîçÿèíà, à ïðè ïîïûòêàõ òðàíñïëàíòàöèè æèâîòíûì ïîñòîðîííèõ èíáðåäíûõ ãðóïï — îòòîðãàþòñÿ. Ýòî îòêðûòèå ïîëîæèëî íà÷àëî ýðå ãåíåòèêè òðàíñïëàíòàöèîííûõ àíòèãåíîâ è ïîëó÷åíèÿ ãåíåòè÷åñêè ÷èñòûõ ëèíèé ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ.

Ñ ïîëó÷åíèåì òàêèõ ëèíèé îêàçàëîñü âîçìîæíûì â òå÷åíèå íåîãðàíè÷åííîãî âðåìåíè ïåðåñàæèâàòü îïóõîëåâûå êëåòêè îò îäíîãî æèâîòíîãî äðóãîìó è ïîëó÷àòü ïðè ýòîì âîñïðîèçâîäèìûå ðåçóëüòàòû. Òàêèì îáðàçîì, ïåðâûå ïîïûòêè âûçâàòü ïðîòèâîîïóõîëåâûé èììóííûé îòâåò ïðèâåëè ê ïîíèìàíèþ òîãî, ÷òî â êîððåêòíîé ýêñïåðèìåíòàëüíîé ñèñòåìå èññëåäîâàíèÿ ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà òðàíñïëàíòàöèîííûå àíòèãåíû íà êëåòêàõ îïóõîëè è ðåöèïèåíòà äîëæíû ñîâïàäàòü. Íåñîáëþäåíèå ýòîãî ïðàâèëà ïðèâåäåò ê èììóííîìó îòâåòó ïðåèìóùåñòâåííî íà òðàíñïëàíòàöèîííûå àíòèãåíû, à íå íà àíòèãåíû îïóõîëè. Âïåðâûå ñóùåñòâîâàíèå ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî Ãðîññîì â 1943 ã., êîãäà îí ïîêàçàë, ÷òî ñàðêîìû, èíäóöèðîâàííûå ìåòèëõîëàíòðåíîì ó ìûøåé ÑÇÍ, ìîæíî òðàíñïëàíòèðîâàòü ìûøàì òîé æå ëèíèè âíóòðèêîæíî, à çàòåì óäàëÿòü õèðóðãè÷åñêè ëèáî ïðîñòûì íàëîæåíèåì ëèãàòóðû è ïðåêðàùåíèåì êðîâîñíàáæåíèÿ îïóõîëè.

Ó æèâîòíûõ, ïîäâåðãíóòûõ òàêîé ïðîöåäóðå, âòîðè÷íàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ òîé æå îïó õîëè ïðèâîäèò ê åå îòòîðæåíèþ. Ïîëíîå æå è óáåäèòåëüíîå äîêàçàòåëüñòâî ñóùåñòâîâàíèÿ îïóõîëåñïåöèôè÷åñêîãî îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòèðîâàííûõ ðàêîâ áûëî ïîëó÷åíî â 1957 ã. â ýêñïåðèìåíòàõ Ð.Ò. Ïðåíà è Ä.Ì. Ìýéíà, êîòîðûå íàèáîëåå ïîëíî ïîêàçàëè, ÷òî àíòèãåíû, âûçûâàþùèå îòòîðæåíèå îïóõîëåé, ÿâëÿþòñÿ îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèìè è íå ïðèñóòñòâóþò â íîðìàëüíûõ òêàíÿõ. Îíè ïîêàçàëè òàêæå, ÷òî èììóíèçàöèÿ îïóõîëåâûìè êëåòêàìè íå âûçûâàåò îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòîâ êîæè è äðóãèõ íîðìàëüíûõ òêàíåé. Ñëåäóþùåå âàæíîå äîêàçàòåëüñòâî áûëî ïîëó÷åíî â 1960 ã. Ãåîðãîì Êëåéíîì ñ ñîàâò., êîòîðûé ïîêàçàë, ÷òî îïóõîëåñïåöèôè÷åñêàÿ ðåçèñòåíòíîñòü ê îïóõîëÿì, èíäóöèðîâàííûì ìåòèëõîëàíòðåíîì, èìååòñÿ íåïîñðåäñòâåííî ó òàê íàçûâàåìîãî àóòîõòîííîãî õîçÿèíà — ò. å. ó æèâîòíîãî, ó êîòîðîãî ýòà îïóõîëü áûëà èíäóöèðîâàíà.

 ïîñëåäóþùèå ãîäû áûëî ïîêàçàíî, ÷òî èíäóêöèÿ îïóõîëåñïåöèôè÷åñêîé òðàíñïëàíòàöèîííîé ðåçèñòåíòíîñòè ìîæåò áûòü âûçâàíà îïóõîëÿìè, èíäóöèðîâàííûìè äðóãèìè õèìè÷åñêèìè èëè ôèçè÷åñêèìè (òàêèìè, êàê óëüòðàôèîëåòîâûå ëó÷è) êàíöåðîãåíàìè, à òàêæå ñïîíòàííî âîçíèêøèìè îïóõîëÿìè.

Îòòîðæåíèå îïóõîëåâûõ êëåòîê ëèáî åãî àëüòåðíàòèâà — ðîñò îïóõîëè â ýòîé ñèñòåìå, ïî-âèäèìîìó, ïîä÷èíÿþòñÿ çàêîíó «âñå èëè íè÷åãî». Çà èñêëþ÷åíèåì âûñîêîèììóíîãåííûõ îïóõîëåé, êàê ïðàâèëî, ñóùåñòâóåò ïîðîãîâàÿ äîçà îïóõîëåâûõ êëåòîê, ïðåâûøåíèå êîòîðîé ïðèâîäèò ê îïóõîëåâîìó ðîñòó, îñòàíîâèòü êîòîðûé èììóííàÿ ñèñòåìà íå â ñîñòîÿíèè.

Èììóíîãåííîñòü îïóõîëåé â çíà÷èòåëüíîé ìåðå çàâèñèò îò ñïîñîáà èõ èíäóêöèè, êîòîðûé, âîçìîæíî, òåñíî ñâÿçàí ñ èììóíîñóïðåññèâíûì äåéñòâèåì êàíöåðîãåííîãî ôàêòîðà. Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî íàèìåíåå èììóíîãåííûìè îïóõîëÿìè ÿâëÿþòñÿ ñïîíòàííûå. Äàëåå, â ïîðÿäêå óñèëåíèÿ èììóíîãåííîñòè, ìîãóò áûòü íàçâàíû îïóõîëè, èíäóöèðîâàííûå ìåòèëõîëàíòðåíîì. êîòîðûé âûçûâàåò êðàòêîâðåìåííîå ñîñòîÿíèå èììóíîñóïðåññèè, è îïóõîëè, èíäóöèðîâàííûå ÓÔ-èçëó÷åíèåì — íàèáîëåå èììóíîãåííûå â ýòîì ðÿäó. Îñîáåííîñòüþ ïîñëåäíèõ ÿâëÿåòñÿ òî, ÷òî ïåðåñàäêà òàêèõ îïóõîëåé îáû÷íî âîçìîæíà òîëüêî ïðè èñïîëüçîâàíèè ðåöèïèåíòîâ ñ íàðóøåííûì êëåòî÷íûì èììóíèòåòîì — íàïðèìåð, ìûøåé nude, ëèøåííûõ òèìóñà è Ò-êëåòîê, òîãäà êàê ó íîðìàëüíûõ ðåöèïèåíòîâ òàêèå îïóõîëè íå ðàñòóò Îñîáåííîñòüþ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ñèñòåìû, èñïîëüçóþùåé ÓÔ-èçëó÷åíèÿ â êà÷åñòâå êàíöåðîãåííîãî ôàêòîðà, ÿâëÿåòñÿ ñòîéêàÿ è äëèòåëüíàÿ ñèñòåìíàÿ ñóïðåññèÿ èììóííîãî îòâåòà, ñâÿçàííàÿ ñ ïîäàâëåíèåì êî-ñòèìóëÿòîðíîé ôóíêöèè äåíäðèòíûõ êëåòîê êîæè — êëåòîê Ëàíãåðãàíñà. Íà ôîíå ïîäàâëåíèÿ êëåòî÷íîãî èììóíèòåòà âïîëíå âåðîÿòíî âîçíèêíîâåíèå èììóíîãåííûõ âàðèàíòîâ îïóõîëåé, ïîäàâèòü ðîñò êîòîðûõ íàðóøåííàÿ èììóííàÿ ñèñòåìà íå ìîæåò. Òàêèì îáðàçîì, èììóíîãåííîñòü îïóõîëåé ìîæåò áûòü òåñíî ñâÿçàíà ñ ôôåêòèâíîñòüþ èììóíîëîãè÷åñêîãî íàäçîðà, â çàâèñèìîñòè îò êîòîðîé â îðãàíèçìå ìîæåò ïðîèñõîäèòü ñåëåêöèÿ òåõ èëè èíûõ âàðèàíòîâ îïóõîëåâûõ êëåòîê. Ýòà êîíöåïöèÿ ïîäòâåðæäàåòñÿ òåì, ÷òî îïóõîëè, èíäóöèðîâàííûå ìåòèëõîëàíòðåíîì ó ìûøåé, îáðàáîòàííûõ ÓÔ-èçëó÷åíèåì. ÷àñòî ÿâëÿþòñÿ áîëåå èììóíîãåííûìè, ÷åì îïóõîëè, èíäóöèðîâàííûå ìåòèëõîëàíòðåíîì ó íîðìàëüíûõ æèâîòíûõ.

Ñõåìà

Ýêñïåðèìåíòàëüíûé äèçàéí ðàáîòû, óêàçûâàþùåé íà ñóùåñòâîâàíèå àíòèãåíîâ íà ñàðêîìàõ ìûøè, èíäóöèðîâàííûõ ìåòèëõîëàíòðåíîì. Òîëüêî ìûøè D è Å, êîòîðûå ïîëó÷èëè ïðåäâàðèòåëüíóþ èíúåêöèþ îïóõîëåâûõ êëåòîê ñ ïîñëåäóùèì óäàëåíèåì îïóõîëè, ñìîãëè îòòîðãíóòü âòîðè÷íûé îïóõîëåâûé òðàíñïëàíòàò. Èììóíèòåò ó ìûøè D ÿâëÿåòñÿ îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèì, ïîñêîëüêó îòòîðãàåòñÿ îïóõîëåâûé, íî íå êîæíûé òðàíñïëàíòàò. Ââåäåíèå ìûøè Ñ íîðìàëüíûõ êëåòîê îïóõîëåíîñèòåëÿ íå çàùèùàåò åå îò ðîñòà îïóõîëè, êàê è æèâîòíîå Â, íå ïîäâåðãàâøååñÿ êàêèì-ëèáî âîçäåéñòâèÿì äî ïåðåñàäêè îïóõîëåâûõ êëåòîê

Ïîñêîëüêó òðàíñïëàíòàöèÿ îïóõîëåâûõ êëåòîê ó ÷åëîâåêà íåâîçìîæíà, áûëè ïðåäïðèíÿòû ïîïûòêè ñîçäàòü ýêñïåðèìåíòàëüíûå ñèñòåìû ñ èñïîëüçîâàíèåì ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ, â êîòîðûõ áûëî áû âîçìîæíî ïîääåðæèâàòü ëèíèè îïóõîëåâûõ êëåòîê ÷åëîâåêà è òåñòèðîâàòü îòâåòû íà íèõ.  êà÷åñòâå ðåöèïèåíòîâ äëÿ ñîçäàíèÿ òàêèõ ñèñòåì ÷àøå âñåãî èñïîëüçóþò ìûøåé, íåñóùèõ ìóòàöèè beige è nude, ëèøåííûõ NK- êëåòîê è Ò-êëåòîê, ëèáî ìûøåé SCID, ëèøåííûõ Ò- è Â-êëåòîê. Èììóííàÿ ñèñòåìà òàêèõ æèâîòíûõ íåñïîñîáíà ðàñïîçíàòü òðàíñïëàíòàöèîííûå àíòèãåíû êëåòîê ÷åëîâåêà, è ïîýòîìó òðàíñïëàíòàöèè êàê îïóõîëåâûõ êëåòîê, òàê è èììóíîêîìïåòåíòíûõ êëåòîê ÷åëîâåêà, îòâå÷àþùèõ íà îïóõîëåâûå êëåòêè, ïðîõîäÿò óñïåøíî.

Òàêèå ìûøè ñ òðàíñïëàíòèðîâàííûìè èììóíîêîìïåòåíòíûìè êëåòêàìè ÷åëîâåêà ïîëó÷èëè íàçâàíèå «humanized mice».

 ïîñëåäíèå ãîäû øèðîêîå ðàñïðîñòðàíåíèå ïîëó÷èëè òàêæå òðàíñãåííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûå æèâîòíûå è æèâîòíûå-íîêàóòû ïî èììóíîëîãè÷åñêè çíà÷èìûì ãåíàì. Òðàíñãåííûå Ò-êëåòî÷íûå ðåöåïòîðû ïîçâîëÿþò ïîëó÷èòü çíà÷èòåëüíîå êîëè÷åñòâî êëåòîê ñ çàðàíåå èçâåñòíîé ñïåöèôè÷íîñòüþ è, ñîîòâåòñòâåííî, çíà÷èòåëüíî âûðàæåííûé èììóííûé îòâåò ê îòäåëüíûì êîìáèíàöèÿì ìîëåêóëà ÌÍÑ-ïåïòèä. Ïåðåâîä òàêèõ òðàíñãåííûõ æèâîòíûõ íà ãåíåòè÷åñêóþ îñíîâó íîêàóòîâ ïî ãåíàì ðåêîìáèíàç, îñóøåñòâëÿþøèõ ðåàðàíæèðîâêó Ò-êëåòî÷íûõ è Â-êëåòî÷íûõ ðåöåïòîðîâ (è ïîýòîìó ëèøåííûõ Ò- è Â-êëåòîê), ïîçâîëÿåò ïîëó÷èòü òðàíñãåííûõ æèâîòíûõ ñ Ò-êëåòêà ìè, ýêñïðåññèðóþùèìè òîëüêî îäèí òèï àíòèãåíñïåöèôè÷åñêîãî Ò-êëåòî÷íîãî ðåöåïòîðà áåç ïðèìåñè Ò-êëåòîê, ýêñïðåññèðóþùèõ ýíäîãåííûå ðåöåïòîðû.

Ìûøè, ýêñïðåññèðóþùèå òðàíñãåííûé çåëåíûé ôëóîðåñöåíòíûé áåëîê, ìîãóò áûòü ñ óñïåõîì èñïîëüçîâàíû ïðè èçó÷åíèè ïðîöåññîâ ìåòàñòàçèðîâàíèÿ îïóõîëåâûõ êëåòîê è èññëåäîâàíèÿ ìåõàíèçìîâ äèôôåðåíöèðîâêè ïðåäøåñòâåííèêîâ èììóíîêîìïåòåíòíûõ êëåòîê è êëåòîê ïàìÿòè ïðè àäàïòèâíîì ïåðåíîñå íåòðàíñãåííûì ðåöèïèåíòàì. Áîëüøîé èíòåðåñ â ïîñëåäíåå âðåìÿ ïðåäñòàâëÿåò èñïîëüçîâàíèå â èññëåäîâàíèÿõ òðàíñãåííûõ ìîäåëåé ñ òêàíåñïåöèôè÷åñêîé è ñòàäèîñïåöèôè÷åñêîé ýêñïðåññèåé àíòèãåíîâ.

Ñëåäóåò îæèäàòü, ÷òî â ñêîðîì âðåìåíè ýòè ìîäåëè áóäóò ïðèìåíåíû äëÿ èññëåäîâàíèÿ ïðîöåññîâ âíóòðèòèìóñíîé ñåëåêöèè Ò-ëèìôîöèòîâ, ñïåöèôè÷íûõ ê îïóõîëüàññîöèèðîâàííûì àíòèãåíàì. Èñïîëüçîâàíèå íîêàóòîâ ïî èììóíîëîãè÷åñêè çíà÷èìûì ãåíàì çíà÷èòåëüíî ðàñøèðÿåò àíàëèòè÷åñêèå âîçìîæíîñòè èññëåäîâàòåëÿ â èçó÷åíèè ìåõàíèçìîâ èíäóêöèè ïðîòèâîîïóõîëåâîãî îòâåòà.  ÷àñòíîñòè, èñïîëüçîâàíèå íîêàóòîâ ïî ãåíàì ð2-ìèãðîãëîáóëèíà è òðàíñïîðòåðîâ, àññîöèèðîâàííûõ ñ ïðîöåññèíãîì àíòèãåíîâ, ïîçâîëÿåò âûÿâèòü ðîëü ýíäîãåííîãî ïðîöåññèíãà è ïðåçåíòàöèè àíòèãåíà â îðãàíèçìå ðåöèïèåíòà è ïîíÿòü, ðàñïîçíàåòñÿ ëè îí íåïîñðåäñòâåííî íà îïóõîëåâîé êëåòêå èëè äëÿ âîçíèêíîâåíèÿ èììóííîãî îòâåòà íà íåãî íåîáõîäèìà êðîññ-ïðåçåíòàöèÿ äåíäðèòíûìè êëåòêàìè. Èñïîëüçîâàíèå íîêàóòîâ ïî ãåíàì CD4 è CD8 äàåò âîçìîæíîñòü îöåíèòü ðîëü êîîïåðàöèè ýòèõ òèïîâ êëåòîê â èììóííîì îòâåòå íà êîíêðåòíûé àíòèãåí è îïðåäåëèòü åãî çàâèñèìîñòü îò ñîîòâåòñòâóþùåé ñóáïîïóëÿöèè Ò-ëèìôîöèòîâ.

 ïîñëåäíèå ãîäû òàêæå ïðåäïðèíÿò ðÿä ïîïûòîê ãåíåòè÷åñêîé ìîäèôèêàöèè îïóõîëåâûõ êëåòîê, íàöåëåííîé íà óñèëåíèå èììóíîãåííîñòè îïóõîëåâûõ êëåòîê òðàíñôåêöèåé ãåíîâ öèòîêèíîâ è êîñòèìóëèðóþùèõ ëèãàíäîâ ïðîôåññèîíàëüíûõ ÀÐÑ. Íàèáîëåå ÷àñòî äëÿ ýòîãî èñïîëüçóþòñÿ àäåíîâèðóñíûå âåêòîðû, ïîçâîëÿþùèå ïîëó÷èòü òðàíçèòíóþ ýêñïðåññèþ òðàíñãåííîãî áåëêà â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ. Âìåñòå ñ òåì â ïîñëåäíèå ãîäû âñå áîëåå øèðîêîå ðàñïðîñòðàíåíèå ïîëó÷àþò ìåòîäû òðàíñôåêöèè, îñíîâàííûå íà èñïîëüçîâàíèè ðåòðîâèðóñíûõ è ëåíòèâèðóñíûõ âåêòîðîâ, ïîçâîëÿþùèå ñ âûñîêîé ýôôåêòèâíîñòüþ ïîëó÷àòü ñòàáèëüíûå òðàíñôåêòàíòû ñ ôèêñèðîâàííûì êîëè÷åñòâîì êîïèé òðàíñãåíà íà ãåíîì.

Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ìåòîä îáíàðóæåíèÿ îïóõîëüñïåöèôè÷åñêîãî èììóíèòåòà ïî îòòîðæåíèþ òðàíñïëàíòèðîâàííûõ ëèíèé îïóõîëåâûõ êëåòîê áûë ðàçðàáîòàí åùå â ñåðåäèíå ïðîøëîãî âåêà, îí äî ñèõ ïîð îñòàåòñÿ îñíîâíûì ðåäñòâîì îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà â ýêñïåðèìåíòå.  òîé èëè èíîé ìîäèôèêàöèè îí, êàê ïðàâèëî, ïðèñóòñòâóåò â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ðàáîòàõ, íàöåëåííûõ íà ðàçðàáîòêó ïðîòèâîîïóõîëåâûõ òåðàïåâòè÷åñêèõ âàêöèí, èçìåíåíèå àíòèãåííûõ ñâîéñòâ îïóõîëåâûõ êëåòîê, óñèëåíèå èõ èì-ìóíîãåííîñòè òðàíñôåêöèÿìè ãåíîâ öèòîêèíîâ è êîñòèìóëÿòîðíûõ ëèãàíäîâ, èììóíèçàöèþ ïåïòèäàìè è äð.

Çàêëþ÷åíèå

Òàêèì îáðàçîì, ïðîòèâîîïóõîëåâûé èììóíèòåò â îñíîâíîì îïðåäåëÿåòñÿ àíòèáëàñòè÷åñêîé íàïðàâëåííîñòüþ èììóííûõ ëèìôîöèòîâ. Ýòî îáñòîÿòåëüñòâî íàðÿäó ñ âîçìîæíîñòüþ ñîçäàíèÿ àäîïòèâíîãî èììóíèòåòà ñáëèæàåò ïðîòèâîîïóõîëåâûé èììóíèòåò ñ òðàíñïëàíòàöèîííûì. Êàê óïîìèíàëîñü âûøå, ýêñïåðèìåíòàëüíûå ìîäåëè ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà òðåáóþò ïðîâåäåíèÿ èññëåäîâàíèé íà ñèíãåííûõ æèâîòíûõ, ïðè ýòîì èõ ãåíåòè÷åñêàÿ îäíîðîäíîñòü êàæäûé ðàç ïðîâåðÿåòñÿ ìåòîäîì òðàíñïëàíòàöèè êîæè äîíîðà îïóõîëè èììóíèçèðîâàííûì ðåöèïèåíòàì. Àíòèáëàñòè÷åñêèé ýôôåêò ó÷èòûâàþò êàê ïðîÿâëåíèå ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà ïðè óñëîâèè ïðèæèâëåíèÿ êîæíîãî òðàíñïëàíòàòà.

Ñîçäàíèå ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà îñîáåííî âàæíî â íàøè äíè, ò.ê. ïîÿâëÿåòñÿ âñ¸ áîëüøå ôàêòîðîâ, âûçûâàþùèõ ðàçëè÷íûå îïóõîëè è ïðåäîòâðàùåíèå ýòèõ îáðàçîâàíèé ÿâëÿåòñÿ îäíîé èç îñíîâíûõ çàäà÷ ñîâðåìåííîé ìåäèöèíû.

Ñïèñîê ëèòåðàòóðû

1.Íîâèêîâ Â. Â., Äîáðîòèíà Í. À., Áàáàåâ À. À. Èììóíîëîãèÿ: Ó÷åáíîå ïîñîáèå. Íèæíèé Íîâãîðîä: Èçä-âî ÍÍÃÓ èì. Í. È. Ëîáà÷åâñêîãî, 2004. — 212 ñ.

2.Èíòåðíåò ðåñóðñû

3.MedUniver.com

Ðàçìåùåíî íà Allbest.ru

…