Эффекторные молекулы антитела гуморального иммунитета вырабатываются
Основными формами иммунного ответа на попадание антигена в организм являются: биосинтез антител, образование клеток иммунной памяти, реакция гиперчувствительности немедленного типа, реакция гиперчувствительности замедленного типа, иммунологическая толерантность, идиотип- антиидиотипические отношения.
Для гуморального иммунитета характерна выработка специфических антител (иммуноглобулинов).
Антитела — специфические белки гамма- глобулиновой природы, образующиеся в организме в ответ на антигенную стимуляцию и способные специфически взаимодействовать с антигеном (in vivo, in vitro). В соответствии с международной классификацией совокупность сывороточных белков, обладающих свойствами антител, называют иммуноглобулинами.
Уникальность антител заключается в том, что они способны специфически взаимодействовать только с тем антигеном, который вызвал их образование.
Иммуноглобулины ( Ig ) разделены в зависимости от локализации на три группы:
— сывороточные (в крови);
— секреторные ( в секретах- содержимом желудочно- кишечного тракта, слезном секрете, слюне, особенно- в грудном молоке) обеспечивают местный иммунитет (иммунитет слизистых);
— поверхностные ( на поверхности иммунокомпетентных клеток, особенно В- лимфоцитов).
Любая молекула антител имеет сходное строение ( Y- образную форму) и состоит из двух тяжелых ( Н ) и двух легких ( L ) цепей, связанных дисульфидными мостиками. Каждая молекула антител имеет два одинаковых антигенсвязывающих фрагмента Fab ( fragment antigen binding ), определяющих антительную специфичность, и один Fc ( fragment constant ) фрагмент, который не связывает антиген, но обладает эффекторными биологическими функциями. Он взаимодействует со “своим” рецептором в мембране различных типов клеток ( макрофаг, тучная клетка, нейтрофил).
Концевые участки легких и тяжелых цепей молекулы иммуноглобулина вариабельны по составу ( аминокислотным последовательностям ) и обозначаются как VL и VH области. В их составе выделяют гипервариабельные участки, которые определяют структуру активного центра антител (антигенсвязывающий центр или паратоп). Именно с ним взаимодействует антигенная детерминанта (эпитоп) антигена. Антигенсвязывающий центр антител комплементарен эпитопу антигена по принципу “ключ — замок” и образован гипервариабельными областями L- и Н- цепей. Антитело свяжется антигеном (ключ попадет в замок) только в том случае, если детерминантная группа антигена полностью вместится в щель активного центра антител.
Легкие и тяжелые цепи состоят из отдельных блоков- доменов. В легких ( L ) цепях — два домена- один вариабельный ( V ) и один константный ( C ), в тяжелых ( H ) цепях- один V и 3 или 4 ( в зависимости от класса иммуноглобулина ) C домена.
Существуют легкие цепи двух типов- каппа и лямбда, они встречаются в различных пропорциях в составе различных (всех) классов иммуноглобулинов.
Выявлено пять классов тяжелых цепей- альфа ( с двумя подклассами), гамма ( с четырьмя подклассами), эксилон, мю и дельта. Соответственно обозначению тяжелой цепи обозначается и класс молекул иммуноглобулинов- А, G, E, M и D.
Именно константные области тяжелых цепей, различаясь по аминокислотному составу у различных классов иммуноглобулинов, в конечном результате и определяют специфические свойства иммуноглобулинов каждого класса.
Известно пять классов иммуноглобулинов, отличающихся по строению тяжелых цепей, молекулярной массе, физико- химическим и биологическим характеристикам: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. В составе IgG выделяют 4 подкласса ( IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 ), в составе IgA- два подкласса (IgA1, IgA2 ).
Структурной единицей антител является мономер, состоящий из двух легких и двух тяжелых цепей. Мономерами являются IgG, IgA ( сывороточный), IgD и IgE. IgM- пентамер (полимерный Ig). У полимерных иммуноглобулинов имеется дополнительная j ( joint) полипептидная цепь, которая объединяет ( полимеризует) отдельные субъединицы (в составе пентамера IgM, ди- и тримера секреторного IgA).
Основные биологические характеристики антител.
1. Специфичность — способность взаимодействия с определенным (своим) антигеном (соответствие эпитопа антигена и активного центра антител).
2. Валентность- количество способных реагировать с антигеном активных центров ( это связано с молекулярной организацией- моно- или полимер). Иммуноглобулины могут быть двухвалентными ( IgG ) или поливалентными (пентамер IgM имеет 10 активных центров). Двух- и более валентные антитела навывают полными антителами. Неполные антитела имеют только один участвующий во взаимодействии с антигеном активный центр ( блокирующий эффект на иммунологические реакции, например, на агглютинационные тесты). Их выявляют в антиглобулиновой пробе Кумбса, реакции угнетения связывания комплемента.
3. Афинность — прочность связи между эпитопом антигена и активным центром антител, зависит от их пространственного соответствия.
4. Авидность — интегральная характеристика силы связи между антигеном и антителами, с учетом взаимодействия всех активных центров антител с эпитопами. Поскольку антигены часто поливалентны, связь между отдельными молекулами антигена осуществляется с помощью нескольких антител.
5. Гетерогенность — обусловлена антигенными свойствами антител, наличием у них трех видов антигенных детерминант:
— изотипические — принадлежность антител к определенному классу иммуноглобулинов;
— аллотипические- обусловлены аллельными различиями иммуноглобулинов, кодируемых соответствующими аллелями Ig гена;
— идиотипические- отражают индивидуальные особенности иммуноглобулина, определяемые характеристиками активных центров молекул антител. Даже тогда, когда антитела к конкретному антигену относятся к одному классу, субклассу и даже аллотипу, они характеризуются специфическими отличиями друг от друга (идиотипом). Это зависит от особенностей строения V- участков H- и L- цепей, множества различных вариантов их аминокислотных последовательностей.
Понятие о поликлональных и моноклональных антителах будет дано в следующих разделах.
Характеристика основных классов иммуноглобулинов.
Ig G. Мономеры, включают четыре субкласса. Концентрация в крови- от 8 до 17 г/л, период полураспада- около 3- 4 недель. Это основной класс иммуноглобулинов, защищающих организм от бактерий, токсинов и вирусов. В наибольшем количестве IgG- антитела вырабатываются на стадии выздоровления после инфекционного заболевания (поздние или 7S антитела), при вторичном иммунном ответе. IgG1 и IgG4 специфически (через Fab- фрагменты) связывают возбудителей (опсонизация), благодаря Fc- фрагментам IgG взаимодействуют с Fc- рецепторам фагоцитов, способствуя фагоцитозу и лизису микроорганизмов. IgG способны нейтрализовать бактериальные экзотоксины, связывать комплемент. Только IgG способны транспортироваться через плаценту от матери к плоду (проходить через плацентарный барьер) и обеспечивать защиту материнскими антителами плода и новорожденного. В отличие от IgM- антител, IgG- антитела относятся к категории поздних- появляются позже и более длительно выявляются в крови.
IgM.Молекула этого иммуноглобулина представляет собой полимерный Ig из пяти субъединиц, соединенных дисульфидными связями и дополнительной J- цепью, имеет 10 антиген- связывающих центров. Филогенетически это наиболее древний иммуноглобулин. IgM- наиболее ранний класс антител, образующихся при первичном попадании антигена в организм. Наличие IgM- антител к соответствующему возбудителю свидетельствует о свежем инфицировании (текущем инфекционном процессе). Антитела к антигенам грамотрицательных бактерий, жгутиковым антигенам- преимущественно IgM- антитела. IgM- основной класс иммуноглобулинов, синтезируемых у новорожденных и младенцев. IgM у новорожденных- это показатель внутриутробного заражения (краснуха, ЦМВ, токсоплазмоз и другие внутриутробные инфекции), поскольку материнские IgM через плаценту не проходят. Концентрация IgM в крови ниже, чем IgG- 0,5- 2,0 г/л, период полураспада- около недели. IgM способны агглютинировать бактерии, нейтрализовать вирусы, активировать комплемент, активизировать фагоцитоз, связывать эндотоксины грамотрицательных бактерий. IgM обладают большей, чем IgG авидностью (10 активных центров), аффинность (сродство к антигену) меньше, чем у IgG.
IgA. Выделяют сывороточные IgA (мономер) и секреторные IgA (IgAs). Сывороточные IgA составляют 1,4- 4,2 г/л. Секреторные IgAs находятся в слюне, пищеварительных соках, секрете слизистой носа, в молозиве. Они являются первой линией защиты слизистых, обеспечивая их местный иммунитет. IgAs состоят из Ig мономера, J-цепи и гликопротеина (секреторного компонента). Выделяют два изотипа- IgA1 преобладает в сыворотке, субкласс IgA2 — в экстраваскулярных секретах.
Секреторный компонент вырабатывается эпителиальными клетками слизистых оболочек и присоединяется к молекуле IgA в момент прохождения последней через эпителиальные клетки. Секреторный компонент повышает устойчивость молекул IgAs к действию протеолитических ферментов. Основная роль IgA- обеспечение местного иммунитета слизистых. Они препятствуют прикреплению бактерий к слизистым, обеспечивают транспорт полимерных иммунных комплексов с IgA, нейтрализуют энтеротоксин, активируют фагоцитоз и систему комплемента.
IgE. Представляет мономер, в сыворотке крови находится в низких концентрациях. Основная роль- своими Fc- фрагментами прикрепляется к тучным клеткам (мастоцитам) и базофилам и опосредует реакции гиперчувствительности немедленного типа. К IgE относятся “антитела аллергии”- реагины. Уровень IgE повышается при аллергических состояниях, гельминтозах. Антигенсвязывающие Fab- фрагменты молекулы IgE специфически взаимодействует с антигеном (аллергеном), сформировавшийся иммунный комплекс взаимодействует с рецепторами Fc- фрагментов IgE, встроенных в клеточную мембрану базофила или тучной клетки. Это является сигналом для выделения гистамина, других биологически активных веществ и развертывания острой аллергической реакции.
IgD.Мономеры IgD обнаруживают на поверхности развивающихся В- лимфоцитов, в сыворотке находятся в крайне низких концентрациях. Их биологическая роль точно не установлена. Полагают, что IgD участвуют в дифференциации В-клеток, способствуют развитию антиидиотипического ответа, участвуют в аутоиммунных процессах.
С целью определения концентраций иммуноглобулинов отдельных классов применяют несколько методов, чаще используют метод радиальной иммунодиффузии в геле (по Манчини)- разновидность реакции преципитации и ИФА.
Определение антител различных классов имеет важное значение для диагностики инфекционных заболеваний. Обнаружение антител к антигенам микроорганизмов в сыворотках крови- важный критерий при постановке диагноза- серологический метод диагностики. Антитела класса IgM появляются в остром периоде заболевания и относительно быстро исчезают, антитела класса IgG выявляются в более поздние сроки и более длительно (иногда- годами) сохраняются в сыворотках крови переболевших, их в этом случае называют анамнестическими антителами.
Выделяют понятия: титр антител, диагностический титр, исследования парных сывороток. Наибольшее значение имеет выявление IgM- антител и четырехкратное повышение титров антител (или сероконверсия— антитела выявляют во второй пробе при отрицательных результатах с первой сывороткой крови) при исследовании парных— взятых в динамике инфекционного процесса с интервалом в несколько дней- недель проб.
Реакции взаимодействия антител с возбудителями и их антигенами (реакция “антиген- антитело”) проявляется в виде ряда феноменов- агглютинации, преципитации, нейтрализации, лизиса, связывания комплемента, опсонизации, цитотоксичности и могут быть выявлены различными серологическими реакциями.
Динамика выработки антител. Первичный и вторичный иммунный ответ.
Первичный ответ- при первичном контакте с возбудителем (антигеном), вторичный- при повторном контакте. Основные отличия:
— продолжительность скрытого периода (больше- при первичном);
— скорость нарастания антител (быстрее- при вторичном);
— количество синтезируемых антител (больше- при повторном контакте);
— последовательность синтеза антител различных классов (при первичном более длительно преобладают IgM, при вторичном- быстро синтезируются и преобладают IgG- антитела).
Вторичный иммунный ответ обусловлен формированием клеток иммунной памяти. Пример вторичного иммунного ответа- встреча с возбудителем после вакцинации.
Роль антител в формировании иммунитета.
Антитела имеют важное значение в формировании приобретенного постинфекционного и поствакцинального иммунитета.
1. Связываясь с токсинами, антитела нейтрализуют их, обеспечивая антитоксический иммунитет.
2. Блокируя рецепторы вирусов, антитела препятствуют адсорбции вирусов на клетках, участвуют в противовирусном иммунитете.
3. Комплекс антиген- антитело запускает классический путь активации комплемента с его эффекторными функциями (лизис бактерий, опсонизация, воспаление, стимуляция макрофагов).
4. Антитела принимают участие в опсонизации бактерий, способствуя более эффективному фагоцитозу.
5. Антитела способствуют выведению из организма (с мочой, желчью) растворимых антигенов в виде циркулирующих иммунных комплексов.
IgG принадлежит наибольшая роль в антитоксическом иммунитете, IgM- в антимикробном иммунитете (фагоцитоз корпускулярных антигенов), особенно в отношении грамотрицательных бактерий, IgA- в противовирусном иммунитете (нейтрализация вирусов), IgAs- в местном иммунитете слизистых оболочек, IgE- в реакциях гиперчувствительности немедленного типа.
«Гуморальный» не следует путать с « плечевых ».
Гуморальный иммунитет или humoural иммунитета является аспектом иммунитета , который опосредован макромолекулами , обнаруженных в внеклеточных жидкостях , такие как секретируемые антитела , белки комплемента и некоторые антимикробные пептиды . Гуморальный иммунитет назван так потому , что она включает в себя вещество , найденное в юморах , или жидкостях организма . Это контрастирует с клеточно-опосредованного иммунитета . Его аспекты , связанные с антителами, часто называют антитело-опосредованный иммунитет .
Изучение молекулярных и клеточных компонентов , которые формируют иммунную систему , в том числе их функции и взаимодействие, является центральной наукой иммунологии . Иммунная система разделена на более примитивную врожденную иммунную систему , и приобретенная или адаптивная иммунная система из позвоночных , каждый из которых содержит гуморальный , так и клеточный компонент.
Гуморальный иммунитет относится к продукции антител и вспомогательных процессов , которые сопровождают его, в том числе: Th2 , активация и цитокин производства, зародышевый центр формирования и изотипа коммутации, созревание аффинности и ячейка памяти поколения. Оно также относится к эффекторным функциям антител, которые включают в себя возбудитель и токсин нейтрализацию, классический комплемент активацию и опсонин продвижение фагоцитоза и ликвидации патогенных микроорганизмов.
история
Концепция гуморального иммунитета , разработанные на основе анализа антибактериальной активности компонентов сыворотки. Ханс Бюхнер приписывает развитие гуморальной теории. В 1890 г. он описал alexins, или «защитные вещества», которые существуют в сыворотке крови и другой телесной жидкости и способны убивать микроорганизмы . Alexins, впоследствии переопределен «комплемент» от Пола Эрлиха , были показаны, что растворимые компоненты врожденной реакции , которые приводят к комбинации клеточного и гуморального иммунитета, а также мостиковым особенности врожденного и приобретенного иммунитет .
После 1888 года открытия бактерий , которые вызывают дифтерию и столбняк , Эмиль фон Беринг и Китасато Сибасабуро показали , что болезнь не должна быть вызвана самими микроорганизмами. Они обнаружили , что бесклеточные фильтраты были достаточно , чтобы вызвать заболевание. В 1890 году фильтратов дифтерии, позже названные дифтерии токсины , были использованы для вакцинации животных , в попытке продемонстрировать , что иммунизированные сыворотки содержали антитоксина , которые могли бы нейтрализовать активность токсина , и может передавать иммунитет неиммунизированных животных. В 1897 году Пол Эрлих показал , что антитела образуют против растений токсины рицин и абрин , и предположил , что эти антитела отвечают за иммунитет. Эрлих, со своим другом Эмиль фон Беринг, продолжал развивать дифтерии антитоксина, который стал первым крупным успехом современной иммунотерапии . Наличие и специфичность антител совместимости стали основным инструментом для стандартизации состояния иммунитета и идентификации присутствия предыдущих инфекций .
| вещество | Деятельность | открытие |
|---|---|---|
| Алексин (ы) комплемент | Растворимые компоненты в сыворотке крови , которые способны убивать микроорганизмы | Бюхнера (1890), Эрлиха (1892) |
| Антитоксины | Вещества в сыворотке крови , которые могут нейтрализовать активность токсинов, что позволяет пассивной иммунизации | фон Беринг и Китасато (1890) |
| Bacteriolysins | Сыворотка вещества , которые работают с комплемента белков , чтобы вызвать бактериальный лизис | Ричард Пфайфер (1895) |
| Бактериальные агглютинины и преципитинов | Сывороточные вещества , которые агглютинации бактерии и бактериальные токсины выпадают в осадок | фон Грубер и Дарем (1896 г.), Краус (1897) |
| гемолизинов | Сыворотка вещества , которые работают с дополнением лизировать эритроциты | Belfanti и Carbone (1898) Жюль Борде (1899) |
| опсонины | Сывороточные вещества , которые покрывают наружная мембрана посторонних веществ и повышают скорость фагоцитоза макрофагов | Райт и Дуглас (1903) |
| антитело | Образование (1900), антиген-антитело связывания гипотезы (1938), произведенный В — клетки (1948), структура (1972), гены иммуноглобулина (1976) | Учредитель: P Эрлиха |
Механизм
В гуморального иммунного ответа, сначала В — клетки созревают в костном мозге и усиления рецепторов В-клеток (BCR — х) , которые отображаются в большом количестве на поверхности клеток.
Эти связанные с мембранами белковые комплексы имеют антитела , которые являются специфическими для обнаружения антигена. Каждый B клетка имеет уникальное антитело , которое связывается с антигеном . В созревшие В — клетки мигрируют из костного мозга в лимфатические узлы или другие лимфоидные органы, где они начинают сталкиваться с патогенами.
Шаг 1: Фагоцит поглотит патоген. Шаг 2: Макрофаг затем переваривает бактерии и представляет антигены патогена. Шаг 3: AT хелперов связывается с макрофагами и становится активированный Т-хелперов. Шаг 4: Активированный Т-хелперы связывается с клеткой B, чтобы активировать ячейку B. Шаг 5: Когда B-клетки активируются, некоторые В-клетки превращаются в плазматические клетки и освобождаются в крови, в то время как другие В-клетки становятся ячейки памяти B, что Quicken ответа на вторую экспозицию. Шаг 6: Плазмоциты затем секретируют антитела, которые связываются с антигенами бороться вторгшиеся патогены.
активации В-клеток
Когда В — клетки обнаруживают антиген, он связан с рецептором и принимает внутрь от эндоцитоза. Антиген обработаны и представлены на ее поверхности снова с молекулой MHC-II .
клеточная пролиферация B
В ждем В — клетки для Т Н клетки для связывания с комплексом. Это связывание активирует Т H клетку и он высвобождает цитокины , которые индуцируют В — клетки быстро делиться, что делает тысячи идентичных клонов В — клеток. Эти дочерние клетки либо становятся плазматические клетки или клетки памяти . В — клетки памяти остаются неактивными здесь; позже , когда эти клетки памяти сталкиваются с тем же антигеном вследствие реинфекции, они делятся и образуют клетки плазмы. С другой стороны, плазменные клетки вырабатывают большое количество антител , которые выделяются свободно в кровеносной системе.
Реакция антиген-антитело
Теперь эти антитела будут сталкиваться с антигенами и связываются с ними. Это будет либо мешать химическому взаимодействию между хостом и чужеродные клетки, или они могут образовывать мостики между их антигенных участков , препятствующих их нормальному функционированию, или их присутствие будет привлекать макрофаги или клетки — киллеры , чтобы атаковать и фагоцитируют их.
Система комплемента
Система комплемента представляет собой биохимический каскад из врожденной иммунной системы , которая помогает очистить патогены из организма . Он является производным от многих небольших плазмы крови белков , которые работают вместе , чтобы разрушить клетки — мишени в плазматической мембране приводит к цитолизу клетки. Система комплемента состоит из более чем 35 растворимых и клеточных связанных белков, 12 из которых непосредственно участвующих в дополнении путях. Система комплемента участвует в деятельности как врожденного иммунитета и приобретенного иммунитета.
Активация этой системы приводит к цитолизу , хемотаксису , опсонизации , иммунному клиренсу и воспалению , а также маркировке патогенов для фагоцитоза . Белки составляют 5% от сыворотки глобулин фракции. Большинство из этих белков циркулировать в зимогенах , которые являются неактивными до протеолитического расщепления .
Три биохимические пути активации системы комплемента: на классический путь комплемента , то альтернативный путь комплемента , и манноза-связывающего лектина пути . Классический путь комплемента обычно требует антител для активации и является специфическим иммунным ответом, в то время как альтернативный путь может быть активирован без присутствия антител и считается неспецифическим иммунным ответом. Антитела, в частности , класса IgG1, также может «исправить» дополнение.
В — клеточная активация является большой частью гуморального иммунного ответа.
Антитела
Иммуноглобулины являются гликопротеинами в надсемействе иммуноглобулинов , которые функционируют как антитела. Термины антитела и иммуноглобулины часто используются как взаимозаменяемые. Они находятся в крови и тканевых жидкостях, а также многих секретах. В структуре, они являются крупными Y-образные глобулярные белки. У млекопитающих существует пять типов антител: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM и. Каждый класс иммуноглобулина отличается по своим биологическим свойствам и развивался , чтобы иметь дело с различными антигенами. Антитела синтезируются и секретируются плазматическими клетками , которые являются производными от В — клеток иммунной системы.
Антитело используют приобретенную иммунную систему для идентификации и нейтрализации посторонних предметов , таких как бактерии и вирусы. Каждое антитело распознает специфический антиген , уникальный для своей цели. Путем связывания их специфические антигены, антитела могут вызывать агглютинацию и осаждение антиген-антитело продуктов, простое для фагоцитоза макрофагов и других клеток, блокируют вирусные рецепторы, а также стимулировать другие иммунные ответы, такие как пути комплемента.
Несовместимое переливание крови вызывает реакцию трансфузии , которая опосредованная гуморальный иммунный ответ. Этот тип реакции, называемый острую гемолитическая реакция, приводит к быстрому разрушению ( гемолиз ) из донорских эритроцитов принимающих антител. Причина, как правило, опечатка, такие как неправильная единица крови отдаются неверным пациент. Симптомы лихорадка и озноб, иногда с болью в спине и розовой или красной мочой ( гемоглобинурия ). Основное осложнение является то , что гемоглобин освобожден от разрушения красных кровяных клеток может привести к острой почечной недостаточности .
Смотрите также
- иммунная система
- невосприимчивость
- Polyclonal ответ
Рекомендации
дальнейшее чтение
- В следующей статье рассматриваются некоторые из ранних экспериментов , которые заложили основы гуморальной теории: Orji Theddeus C, SJ и Чарльз Норрис (1897) бактерицидное действие лимфы , взятую из грудной проток Пса. (Полный текст-PDF) Журнал экспериментальной медицины Vol. 2, выпуск 6, 701-709.