Какие клетки отвечают за гуморальный иммунитет
Гуморальный иммунитет – это одна из составляющих сложной иммунной системы человека, призванной оберегать организм от развития тех или иных заболеваний, что осуществляется за счет разных механизмов. Рассмотрим, каковы функции этого иммунного звена, и каким образом они осуществляются.
Что такое гуморальный иммунитет?
Клеточный и гуморальный иммунитет – два условно разделяемых вида иммунитета, тесно взаимосвязанных, при этом выполняющих разные функции. Основное их различие заключается в объектах, на которые они воздействуют. Так, клеточный иммунитет призван распознавать и ликвидировать болезнетворные грибки, бактерии, вирусы, а также чужеродные клетки, собственные измененные (атипичные) клетки. Гуморальный иммунитет направлен на уничтожение патогенов, которые пребывающих во внеклеточном пространстве и крови.
Что обеспечивает гуморальный иммунитет?
Чтобы понять принципы функционирования этой части защитной системы организма, рассмотрим, какие клетки обеспечивают гуморальный иммунитет. В данном случае защитные функции выполняют белковые молекулы, циркулирующие в плазме крови и других жидкостях (слюне, слезной жидкости, ликворе и так далее). Эти белковые образования производятся разными клетками организма. К ним относятся:
- С-реактивный белок (белок острой фазы);
- лизоцим (фермент);
- муцин (мукопротеин);
- интерфероны (гликопротеины);
- интерлейкины (цитокины);
- белки комплементной системы (пропердин и прочие).
Механизм гуморального иммунитета
Важную роль в функционировании гуморального иммунитета играют клетки B-лимфоциты. Эти клетки, являющиеся разновидностью лимфоцитов, вырабатываются в красном костном мозге стволовыми клетками. На их поверхности находятся особые рецепторы, распознающие антигены – любые вещества, рассматриваемые организмом в качестве потенциально опасных и подлежащих ликвидации (такие вещества содержат болезнетворные микроорганизмы).
Если в организм проникает чужеродный агент, B-лимфоциты, распознающие его по антигенам, активизируются и превращаются в плазматические клетки, которые способны вырабатывать иммуноглобулины. Иммуноглобулины – антитела, представляющие собой белковые соединения, работа которых заключается в препятствии размножения патогенов и нейтрализации выделяемых ими токсинов в кровяном и лимфатическом потоках.
По составу, строению и функциям иммуноглобулины делятся на пять классов, обозначаемых так:
- IgA;
- IgD;
- IgE;
- IgG;
- IgM.
Гуморальный иммунитет связан с такими понятиями, как первичный и вторичный иммунный ответ. Иммунный ответ – цепочка последовательных сложных процессов, протекающих в иммунной системе после обнаружения антигена. Различают:
1. Первичный иммунный ответ – возникает после первой встречи с антигеном, характерна низкая скорость образования антител и появление последних в сравнительно невысоких титрах. Помимо того, этот тип ответа имеет следующие особенности:
- латентный период длительностью 2-5 дней, во время которого происходит распознавание антигенов и образование клонов плазматических клеток;
- синтез IgM (через 2-3 суток);
- синтез IgG (максимум выработки достигается на 10-14 день);
- увеличение уровней IgA, IgE и IgD;
- формирование комплексов антиген-антитело, активирующих систему комплемента.
2. Вторичный иммунный ответ – характерен для повторной встречи с тем же самым антигеном. Для него характерна высокая скорость антителообразования, максимальные титры антител и длительное их циркулирование. Особенности его таковы:
- образование антител возможно при малом уровне антигенов;
- так как в организме уже имеются долгоживущие клоны антигенспецифических В-лимфоцитов памяти, выработка антител происходит быстрее (через 1-3 дня);
- среди антител доминируют высокоспецифичные IgG (пик образования приходит на 3-5 сутки).
Виды гуморального иммунитета
Можно выделить две последовательных реакции гуморального иммунитета:
- индуктивная – стадия, на которой происходит распознавание антигена благодаря рецепторам В-лимфоцитов;
- продуктивная – превращение B-лимфоцитов в плазматические клетки, выработка антител и образование клеток памяти, за чем следует замедление иммунных процессов.
Гуморальный иммунитет характеризуется тем, что иммунный ответ при вторжении чужеродных агентов обладает такими свойствами:
- специфичность – направленность реактивности на определенный антиген;
- потенцирование – способность давать усиление ответа при последующих поступлениях в организм одного и того же антигена;
- иммунологическая память – распознавание и ответ на проникновение одного и того же антигена во второй и последующий разы, даже через большие промежутки времени.
В зависимости от происхождения гуморальный иммунитет подразделяется на два основных вида:
- Врожденный – наследственно передаваемая способность обезвреживать чужеродные агенты, существующая с рождения, до их попадания в организм.
- Приобретенный (естественный и искусственный) – способность обезвреживать чужеродные агенты, которая вырабатывается в процессе жизни после проникновения их в организм или при передаче готовых антител от матери с грудным молоком.
Гуморальные факторы иммунитета
Гуморальные факторы врожденного иммунитета – это вещества, циркулирующие во внеклеточных жидких средах организма и служащие для обезвреживания вредоносных агентов и обеспечения активности иммунных реакций.
В конечном итоге гуморальный иммунный ответ сводится к одному из четырех процессов:
- фагоцитоз – захватывание и переваривание чужеродных частичек;
- опсонизация – обезвреживание частиц для последующего фагоцитоза;
- хемотаксис – направленная миграция лейкоцитов к очагу внедрения патогенов;
- лизис – растворение патогенных частичек, атипичных клеток.
Важнейшим компонентом и врожденного, и приобретенного гуморального иммунитета является система комплемента. Она представляет собой комплекс около 20 взаимодействующих между собой белковых компонентов, синтезируемых преимущественно в печени. Они работают как каскад биохимических реакций, активизирующихся одним из трех путей: классическим (с участием антител), альтернативным и лектиновым путями (активизируются без присутствия антител).
Специфический гуморальный иммунитет
Специфический иммунитет человека – одна из фаз защитной реакции организма, для которой характерно распознавание чужеродных клеток и выработка факторов защиты, направленных конкретно против них. Специфические факторы иммунитета – антитела и иммуноглобулины, вырабатываемые костным мозгом, селезенкой, лимфатической тканью. Процессы специфического иммунного ответа пересекаются и во многом дополняют неспецифический иммунитет.
Неспецифический гуморальный иммунитет
Гуморальные факторы неспецифического иммунитета – белки плазмы крови (интерфероны, маркеры), секреты желез, некоторые ферменты (лизоцим). Они обеспечивают первый этап борьбы с патогенами, запускаемый сразу после проникновения в организм. Данная фаза защитной реакции предусматривает первичное разрушение чужеродных клеток и формирование очага воспаления. Неспецифический иммунитет ассоциируют с общей сопротивляемостью организма.
Оценка гуморального иммунитета
Для того, чтобы оценить функциональную полноценность иммунной системы, выявить, с какими возможными нарушениями работает гуморальный иммунитет, анализ крови берется на определение уровня таких показателей:
- иммуноглобулины IgA, IgG, IgM, IgD, IgЕ;
- C-реактивный протеин;
- С3 и С4 компоненты комплемента;
- циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК);
- В-лимфоциты.
Существует несколько правил подготовки к исследованию:
- Кровь сдается натощак (можно только пить воду перед анализом).
- За сутки до исследования нельзя употреблять алкоголь.
- За 3 часа до анализа запрещено курить.
- Исключить эмоциональные и физические нагрузки.
- Прием медикаментов перед исследованием должен быть оговорен с врачом.
В-лимфоциты повышены
Увеличение уровня В-лимфоцитов (повышенная активация В-лимфоцитов) может свидетельствовать о таких патологических состояниях:
- аутоиммунные заболевания;
- хронические заболевания печени;
- цирроз;
- бронхиальная астма;
- паразитарные и грибковые инфекции;
- муковисцидоз;
- хронический В-лимфолейкоз.
В-лимфоциты понижены
Если В-лимфоциты ниже нормы, это может быть связано с:
- физиологическими и врожденными гипогаммаглобулинемиями и агаммаглобулинемиями;
- острой вирусной или хронической бактериальной инфекцией;
- новообразованиями иммунной системы;
- состоянием после удаления селезенки.
Как повысить гуморальный иммунитет?
Чтобы усилить иммунный ответ организма, рекомендуется подкорректировать образ жизни:
- Отказаться от вредных привычек.
- Ежедневно бывать на свежем воздухе.
- Полноценно отдыхать, спать не менее 8 часов в сутки.
- Заниматься спортом.
- Придерживаться здорового рациона питания.
При серьезных нарушениях гуморального звена иммунитета назначаются препараты-иммуностимуляторы, к которым относятся:
- Спленин;
- Полиоксидоний;
- Натрия нуклеинат;
- Глутоксим.
Существуют две ветви приобретенного иммунитета с разным составом участников и различным предназначением, но имеющие одну общую цель — устранение антигена. Как мы увидим в дальнейшем, эти две ветви взаимодействуют друг с другом, чтобы достичь конечной цели — устранения антигена.
Из этих двух направлений приобретенного иммунного ответа одно определяется участием в основном В-клеток и циркулирующих антител, в форме так называемого гуморального иммунитета (термин «гуморальный» ранее использовали для определения жидких сред организма). Другое направление определяется участием Т-клеток, которые, как мы указывали ранее, не синтезируют антител, но синтезируют и высвобождают различные цитокины, действующие на другие клетки. В связи с этим данный вид приобретенного иммунного ответа называется клеточным или клеточно-опосредованным иммунитетом.
Гуморальный иммунитет
Гуморальный иммунитет определяется участием сывороточных антител, которые являются белками, секретируемыми В-клеточным звеном иммунной системы. Первоначально после связывания антигенов со специфическими молекулами мембранного иммуноглобулина (Ig) (В-клеточные рецепторы; В cell receptors — BCR) В-клетки активируются для секреции антител, которые экспрессируются этими клетками. По имеющимся оценкам, каждая В-клетка экспрессирует примерно 105 BCR совершенно одинаковой специфичности.
После связывания антигена В-клетка получает сигналы на производство секретируемой формы того иммуноглобулина, который ранее был представлен в мембранной форме. Процесс инициации полномасштабной реакции с участием антител направлен на удаление антигена из организма. Антитела представляют собой гетерогенную смесь сывороточных глобулинов, которые обладают способностью самостоятельно связываться со специфичными антигенами. Все сывороточные глобулины со свойствами антител относят к иммуноглобулинам.
Все молекулы иммуноглобулинов имеют общие структурные свойства, которые позволяют им: 1) распознавать и специфически связываться с уникальными элементами структуры антигена (т.е. эпитопами); 2) выполнять общую биологическую функцию после соединения с антигеном. В основном, каждая молекула иммуноглобулина состоит из двух идентичных легких (L) и двух тяжелых (Н) цепей, связанных дисульфидными мостиками. Получающаяся в результате структура показана на рис. 1.2.
Рис. 1.2. Типичная молекула антитела, состоящая из двух тяжелых (Н) и двух легких (L) цепей. Выделены антигенсвязывающие участки
Часть молекулы, которая связывается с антигеном, является зоной, состоящей из терминальных участков аминокислотных последовательностей как на L-, так и на Н-цепях. Таким образом, каждая молекула иммуноглобулина является симметричной и способна связываться с двумя идентичными эпитопами, имеющимися на одной молекуле антигена или на разных молекулах.
Кроме различий между участками, связывающими антиген, у разных молекул иммуноглобулина имеются и другие различия, наиболее важные из которых касаются Н-цепей. Существует пять основных классов Н-цепей (называемых у, μ, α, ε и δ).
На основании различий в Н-цепях молекулы иммуноглобулина были разделены на пять основных классов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD, каждый из которых характеризуется уникальными биологическими свойствами. Например, IgG является единственным классом иммуноглобулинов, пересекающим плацентарный барьер и передающим материнский иммунитет плоду, в то время как IgA — основной иммуноглобулин, обнаруживаемый в таких секретах желез, как слеза или слюна.
Важно отметить, что антитела всех пяти классов могут обладать совершенно одинаковой специфичностью по отношению к антигену (антигенсвязывающие участки), сохраняя в то же время различные функциональные (биологические эффекторные) свойства.
Связь между антигеном и антителом нековалентная, она зависит от множества относительно слабых сил, таких как водородные связи, вандерваальсовы силы и гидрофобные взаимодействия. Поскольку эти силы слабы, для успешного связывания антигена с антителом требуется очень близкий контакт на ограниченном участке, наподобие контакта ключа и замка.
Другим важным элементом гуморального иммунитета является система комплемента. Реакция между антигеном и антителом активирует комплемент, который составляют ряд сывороточных ферментов, что приводит или к лизису мишени, или усиливает фагоцитоз (поглощение антигена) клетками-фагоцитами. Активация комплемента также приводит к привлечению полиморфно-ядерных (ПМЯ) клеток, обладающих высокой способностью к фагоцитозу и являющихся частью врожденной иммунной системы. Эти события обеспечивают максимально эффективный ответ гуморальной ветви иммунитета на вторжение чужеродных агентов.
Клеточно-опосредованный иммунитет
Антигенспецифичная ветвь клеточно-опосредованного иммунитета задействует Т-лимфоциты (рис. 1.3). В отличие от В-клеток, вырабатывающих растворимые антитела, которые циркулируют для связывания соответствующих специфичных антигенов, каждая Т-клетка, несущая множество идентичных антигенных рецепторов, называемых TCR (около 105 на клетку), сама направляется непосредственно к месту, где на АПК экспрессируется антиген, и взаимодействует с ней в близком (непосредственно межклеточном) контакте.
Рис. 1.3. Рецепторы для антигена, экспрессируемые как трасмембранные молекулы на В- и Т-лимфоцитах
Существует несколько различающихся по фенотипу субпопуляций Т-клеток, каждая из которых может обладать одинаковой специфичностью по отношению к антигенной детерминанте (эпитопу), но при этом выполнять различные функции. В данном случае можно провести аналогию с разными классами молекул иммуноглобулинов, которые обладают одинаковой специфичностью, но различными биологическими функциями. Имеются две субпопуляции Т-клеток: Т-клетки-хелперы (Тн-клетки), которые экспрессируют молекулы CD4, и цитотоксические Т-клетки (Тс-клетки), которые экспрессируют молекулы CD8 на своей поверхности.
Разным субпопуляциям Тн-клеток приписывают различные функции.
- Взаимодействие с В-клетками для увеличения продукции антител. Такие Т-клетки действуют путем высвобождения цитокинов, которые обеспечивают подачу различных активирующих сигналов В-клеткам. Как указывалось ранее, цитокины являются растворимыми веществами или медиаторами, высвобождаемыми клетками; такие медиаторы, высвобождаемые лимфоцитами, называются лимфокинами. Группе цитокинов с низкой молекулярной массой дали название хемокины. Они, как указывается далее, участвуют в воспалительной реакции.
- Участие в реакциях воспаления. После активации определенная субпопуляция Т-клеток высвобождает цитокины, индуцируя миграцию и активацию моноцитов и макрофагов, что приводит к возникновению так называемых воспалительных реакций гиперчувствительности замедленного типа. Эту субпопуляцию Т-клеток, участвующих в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), иногда называют Тгзт или просто Тн.
- Цитотоксические эффекты. Т-клетки особой субпопуляции становятся цитотоксическими клетками-киллерами, которые при контакте со своей мишенью способны нанести удар, ведущий к гибели клетки-мишени. Эти Т-клетки называют цитотоксическими Т-клетками (Тс). В отличие от Тн-клеток они экспрессируют молекулы CD8 на своих мембранах и поэтому называются СD8+-клетками.
- Регуляторные эффекты. Хелперные Т-клетки могут быть разделены на две различные функциональные подгруппы в соответствии с цитокинами, которые они высвобождают. Как вы узнаете из следующих глав, эти субпопуляции (Тн1 и Тн2) обладают различными регуляторными свойствами, которые передаются посредством высвобождаемых ими цитокинов. Более того, Тн1 -клетки могут негативно перекрестно влиять на Тн2-клетки, и наоборот. У другой популяции регуляторных или Т-клеток-супрессоров отмечается коэкспрессия CD4 и CD25 (CD25 является α-цепью рецептора интелейкина-2. Регуляторная активность этих СD4+/СD25+-клеток и их роль в активном подавлении аутоиммунитета обсуждается в гл. 12.
- Эффекты цитокинов. Т-клетки и другие клетки иммунной системы (например, макрофаги) оказывают различное воздействие на многие клетки, лимфоидные и нелимфоидные, посредством разных цитокинов, которые они высвобождают. Таким образом, прямо или косвенно Т-клетки связываются и взаимодействуют с множеством типов клеток.
В результате многолетних иммунологических исследований было установлено, что клетки, активированные антигеном, проявляют целый ряд эффекторных способностей. Однако только за последние несколько десятилетий иммунологи стали осознавать всю сложность событий, которые происходят при активации клеток антигеном и при их взаимодействии с другими клетками. Мы теперь знаем, что простой контакт Т-клеточного рецептора с антигеном недостаточен для активации клетки.
В действительности для активации антигенспецифичной Т-клетки должны быть даны по крайней мере два сигнала. Первый сигнал обеспечивается связыванием Т-клеточного рецептора с антигеном, который должен быть соответствующим образом презентирован АПК. Второй сигнал определяется участием костимуляторов, среди которых имеются определенные цитокины, такие как IL-1, IL-4, IL-6, и поверхностные молекулы, экспрессированные на АПК, такие как CD40 и CD86.
В последнее время под термином «костимулятор» стали подразумевать и другие стимулы, например продукты жизнедеятельности микроорганизмов (инфекционные, чужеродные) и поврежденная ткань («гипотеза опасности» П. Матзингера (P. Matzinger)), которые будут усиливать первый сигнал, если он относительно слаб. Как только Т-клетки получают достаточно четкий сигнал для активации, происходит ряд событий, и активированная клетка синтезирует и высвобождает цитокины. В свою очередь эти цитокины контактируют с определенными рецепторами на различных клетках и воздействуют на эти клетки.
Хотя обе, гуморальная и клеточная, ветви иммунного ответа рассматриваются как самостоятельные и отличные друг от друга компоненты, важно понимать, что реакция на любой специфический патоген может предусматривать сложное взаимодействие между ними, а также участие элементов врожденного иммунитета. Все это нацелено на обеспечение достижения максимально возможного выживания организма за счет удаления антигена и, как мы увидим далее, защиты организма от аутоиммунного ответа на собственные структуры.
Проявление разнообразия в иммунном ответе
Последние достижения в иммунологических исследованиях обусловлены союзом молекулярной биологии и иммунологии. Благодаря тому что клеточная иммунология смогла выявить на клеточном уровне суть многочисленных и различных по спектру реакций, а также природу процессов, позволяющих достичь уникальной специфичности, появилось множество соображений относительно реальных генетических механизмов, которые позволяют всем этим специфичностям стать частью репертуара у каждого представителя данного вида.
Вкратце эти соображения таковы:
- По различным подсчетам число специфичных антигенов, к которым может возникать иммунный ответ, способно достигать 106—107.
- Если каждый специфичный ответ, как антительный, так и Т-клеточный, определяется одним геном, означает ли это, что каждому индивидууму потребуется более 107 генов (один на каждое специфичное антитело)? Каким образом этот массив ДНК передается неповрежденным от индивида к индивиду?
На этот вопрос позволили ответить новаторские изыскания, проведенные С.Тонегавой (S.Tonegawa) (лауреат Нобелевской премии) и Ф.Ледером (Ph.Leder), в которых были использованы методы молекулярной биологии. Эти исследователи описали уникальный генетический механизм, с помощью которого иммунологические рецепторы, экспрессированные на В-клетках и отличающиеся огромным разнообразием, могут создаваться на базе относительно небольшого количества ДНК, предназначенного для этой цели.
Природа создала технологию генных рекомбинаций, при которой белок может кодироваться молекулой ДНК, составленной из набора рекомбинируемых (переставляемых) мини-генов, которые и составляют полный ген. На основе небольшого набора таких мини-генов, способных свободно комбинироваться для создания целого гена, можно получить огромный репертуар специфичностей, используя ограниченное число генных фрагментов.
Первоначально этот механизм был призван объяснить существование огромного разнообразия антител, которые не только секретируются В-клетками, но также фактически составляют антиген-или эпитопспецифичные рецепторы В-клеток. Впоследствии было установлено, что подобные механизмы отвечают и за разнообразие антигенспецифичных Т-клеточных рецепторов (TCR).
Достаточно сказать, что существование различных методов молекулярной биологии, позволяющих не только исследовать гены, но и произвольно перемещать их из одной клетки в другую, обеспечивает быстрый дальнейший прогресс в иммунологии.
Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини
Опубликовал Константин Моканов