Какой иммунитет от бцж
Правообладатель иллюстрации
Getty Images
В конце марта, когда эпидемия Covid-19 распространилась по всему миру, а число подтвержденных случаев стало измеряться сотнями тысяч, многие обратили внимание на подозрительное совпадение.
В разных государствах заболевание распространяется с разной скоростью. И почему-то коронавирус — во всяком случае на первый взгляд — проявляет значительно меньшую активность в странах, где детей в обязательном порядке прививают от туберкулеза при помощи вакцины БЦЖ, в том числе и в России.
Что это — простое совпадение? Или тут есть какая-то закономерность?
Учитывая масштаб эпидемии и страх перед новым вирусом, который у многих лишь подогревают введенные по всему миру беспрецедентные ограничительные меры, в соцсетях и на разного рода околонаучных сайтах мгновенно стали появляться самые разнообразные версии.
Кто-то всерьез полагает, что изобретенная 100 лет назад вакцина от туберкулеза может заодно защитить и от коронавирусной инфекции, о существовании которой ученые ничего не знали еще в декабре.
Правообладатель иллюстрации
GETTY/Universal History Archive
Image caption
В начале 1960-х гг. в Китае проходила массовая кампания по вакцинации от туберкулеза
Другие, напротив, утверждают, что никакой связи нет и быть не может: совпадения случайны, а иммунитет от коронавируса, который якобы дает вакцина и в который многим так хочется верить, — выдумка, никаких научных подтверждений этому нет.
Так что говорит наука и что мы знаем наверняка?
Подозрительное совпадение
Примерно до середины февраля, пока практически не изученная болезнь бушевала только в Китае, казалось, что новый вирус косит всех без разбора широкой косой — правда, чаще отдавая предпочтение мужчинам.
Однако когда вирус добрался до самых отдаленных уголков планеты, стало очевидно, что в разных странах эпидемия развивается по-разному.
Где-то — как в Италии или США — число подтвержденных случаев заражения и погибших пациентов вскоре начинает расти не по дням, а по часам. А где-то — например, в Японии или Таиланде — эпидемия распространяется гораздо медленнее, несмотря на то что первых больных там выявили гораздо раньше.
На это влияет много факторов: огромную роль играет средний возраст населения, а также культурные нормы, состояние системы здравоохранения, опыт ранее пережитых эпидемий и т.д. Кроме того, описание течения эпидемий в конкретных странах зависит и от того, как организовано тестирование, каким образом ведется статистика и предоставляется информация.
Тем не менее ряд ученых и аналитиков предположили, что есть еще один фактор — скорость развития и тяжесть эпидемии в той или иной стране коррелируется с тем, делают ли там детям в обязательном порядке БЦЖ.
Эта теория основывается, главным образом, на публичной статистике заражения коронавирусом. Занимающиеся исследованиями медики говорят, что наличие БЦЖ у конкретного человека совершенно точно не дает ему иммунитета от нового вируса. Вакцинированные пациенты есть и среди тяжело больных, и в числе погибших от Covid-19.
В то же время нельзя исключать, что в ходе пандемии прививка может оказаться полезной в национальных масштабах: во всяком случае предварительные данные этой теории не противоречат.
Первое профильное исследование на эту тему было опубликовано в конце марта группой ученых из Нью-Йорка. Оно еще не было официально отрецензировано другими учеными, работающими в этой области, однако авторы работы делают очень смелое заявление.
«Наши данные дают основания предполагать, что вакцинация БЦЖ, по-видимому, значительно снижает смертность, связанную с Covid-19, — пишут они. — Мы также обнаружили, что, чем раньше та или иная страна начала практику вакцинации БЦЖ, тем значительнее снижается число смертей на каждый миллион жителей».
Эпидемиологи из Университета Техаса провели еще более масштабное исследование, изучив статистику 178 стран, и пришли к тому же выводу. По их подсчетам, число инфицированных на душу населения в странах с обязательной вакцинацией от туберкулеза ниже примерно в десять раз, а жертв Covid-19 — в 20 раз меньше, чем там, где БЦЖ больше не делают.
Что же это за вакцина такая, что в ней особенного?
«Прививка от всего»: попытка первая
Разработанная во Франции еще в 1921 году, БЦЖ (от французского Bacillus Calmette-Guérin — бацилла Кальмета-Герена) и сегодня остается единственной доступной и эффективной прививкой от туберкулеза, рекомендованной ВОЗ.
Действует она точно так же, как и любая другая вакцина. Здоровому человеку вводится ослабленный возбудитель инфекции, чтобы «познакомить» организм с потенциальной опасностью и выработать специфический иммунитет.
Специфический — значит направленный против какого-то конкретного вируса или бактерии, вызывающего то или иное заболевание. Именно поэтому прививок так много: для каждой болезни — своя.
Вакцина БЦЖ разработана именно для защиты от туберкулеза, и по идее ни от чего больше она защищать не может и не должна.
Однако пара ученых Петер Ааби и Кристина Стабелл Бенн (оба датчане, но работают преимущественно в Гвинее-Бисау) много лет изучают побочные эффекты вакцинирования и утверждают, что БЦЖ обеспечивает эффективную защиту и от других болезней, укрепляя иммунитет в целом.
Если верить их исследованиям, которые ведутся уже несколько десятилетий, люди, вакцинированные БЦЖ, становятся в среднем на 30% менее восприимчивы ко всем известным науке инфекциям без исключения. Будь то патогенный вирус, бактерия или грибок — без разницы: вероятность заражения снижается почти на треть.
Впрочем, все эти годы научное сообщество относилось к работам Ааби и Бенн довольно прохладно. Их публикации в научных журналах неоднократно критиковали за неточности методологии, а проведенное в 2014 году масштабное исследование ВОЗ окончательно постановило: если у БЦЖ и есть какие-то дополнительные преимущества, то они настолько малы, что их не стоит принимать в расчет.
На этом историю можно было бы считать закрытой. Но в 2020 году грянула пандемия коронавируса — и ученые заметили неожиданные цифры и странные корреляции.
Италия, США… кто следующий?
В мире не так много стран, где вакцинация от туберкулеза никогда не была обязательной и поголовной. Их можно буквально пересчитать по пальцам: Бельгия, Италия, Канада, Ливан, Нидерланды, США.
БЦЖ там ставят выборочно — отдельным категориям населения и лишь в рекомендательном порядке.
Две страны из этого списка давно входят в число печальных лидеров по числу подтвержденных случаев Covid-19. В США живет больше четверти всех «официально инфицированных» мира. В Италии, население которой впятеро меньше, — каждый десятый.
Еще три страны не входят в первую десятку по абсолютным цифрам, но идут друг за другом сразу после нее: Бельгия на 11-м месте, Нидерланды — на 12-м, Канада — 13-я.
При этом все три сильно опережают, скажем, Японию или Таиланд, где население в несколько раз больше, а первые случаи коронавируса были зафиксированы гораздо раньше. Если в 126-миллионной Японии за все время эпидемии от Covid-19 умерло меньше 100 человек, то в 11-миллионной Бельгии — уже свыше 2000.
В Институте экономического анализа, основанном экономистом Андреем Илларионовым, изучили статистику погибших и инфицированных из 36 стран, где «взрывная» стадия эпидемии коронавируса началась больше месяца назад, и сравнили их с проводимой там политикой вакцинации.
Приведенные Институтом расчеты показали: в шести «невакцинированных» государствах эпидемия Covid-19 разрастается значительно быстрее, чем в странах, где БЦЖ в обязательном порядке ставят до сих пор. Как по общему числу инфицированных на 1 млн населения, так и по количеству погибших.
Страны, где раньше прививку делали всем поголовно, но в какой-то момент перестали, по числу выявленных случаев не уступают «невакцинированным», но при этом доля смертельных исходов там меньше в несколько раз.
Похожий анализ провели эксперты Института биологии развития (ИБР) РАН и и казахстанского Университета Назарбаева. Там страны разделили не на три, а на две категории: те, где обязательная вакцинация БЦЖ не проводится по меньшей мере 30 лет (Бельгия, Германия, Испания, Нидерланды, Швейцария), и те, где она по-прежнему входит в национальный календарь прививок — как в ЕС (Болгария, Венгрия, Латвия, Польша, Румыния, Словакия), так и в других регионах (Гонконг, Индонезия, Казахстан, Китай, Мексика, Филиппины, Южная Корея, Япония).
В отличие от Илларионова, биологи намеренно не включили в список США и Россию, где эпидемия началась позже, однако в остальном результаты обоих исследований оказались очень близки.
«Во второй группе распространенность Covid-19 была существенно ниже, что подтверждает гипотезу о возможной протективности вакцины БЦЖ против Covid-19», — говорится в письме, которое ученые направили в журнал Lancet.
В то же время эксперты ИБР подчеркивают: «Различия между этими группами стран потенциально могут быть обусловлены другими факторами и лишь косвенно быть связанными с вакцинацией БЦЖ».
Ловушка цифр
Возможно ли, что столь очевидная связь, подтвержденная сразу несколькими исследованиями, объясняется каким-то другими причинами?
Безусловно, и статистика знает массу подобных примеров. Например, число пожарных машин, отправленных к месту возгорания, находится в прямой зависимости с ущербом от огня, поскольку оба показателя зависят в первую очередь от размеров пожара. Однако это совершенно не означает, что ущерб можно снизить, выслав на место меньше пожарных расчетов.
Профессор ИБР РАН Ирина Лядова приводит два возможных альтернативных объяснения тесной связи между БЦЖ и распространением коронавируса.
Во-первых, обязательную вакцинацию БЦЖ проводят страны с относительно высоким уровнем заболеваемости туберкулезом. Многие из них (хотя далеко не все) — очень небогатые государства, а это может снижать уровень и качество тестирования и создавать видимость более благополучной ситуации по Covid-19.
Во-вторых, на тяжесть эпидемии в разных странах сильно влияет скорость принятия и уровень введенных карантинных мер.
«Мы не можем полностью исключить наличие связи между этим показателем и политикой по БЦЖ-вакцинации, поскольку оба показателя зависят от исторически сложившихся особенностей организации эпидемиологических служб и систем здравоохранения», — отмечает она.
«Таким образом, полностью исключить то, что в странах, применяющих вакцину БЦЖ, более благоприятное течение эпидемиологического процесса связано не непосредственно с протективной активностью БЦЖ, а с другими факторами, пока нельзя», — заключает профессор Лядова.
«Тренированный иммунитет»
Есть ли у биологов в принципе какие-либо фундаментальные основания предполагать, что противотуберкулезная вакцина может помогать при других вирусных инфекциях?
Такие основания есть, и впервые этот механизм был описан в статье, опубликованной в журнале Science в 2016 г. Ее авторы из Нидерландов высказывали предположение, что память нашей иммунной системы может формироваться не только за счет мутации или рекомбинации каких-то генов (так работают прививки), но и без физических изменений в ДНК.
Работа группы ученых из Нидерландов так и называлась «Тренированный иммунитет», и про БЦЖ там не было ни слова. Однако проверить свою теорию исследователи решили именно с помощью этой прививки (и двойного слепого тестирования).
В итоге им удалось на практике доказать, что БЦЖ может защитить организм и от инфекции, не имеющей к туберкулезу никакого отношения. Сначала это сработало с желтой лихорадкой, а потом — и с другими вирусами. Вакцинированные заражались реже контрольной группы, а, даже подхватив инфекцию, болели не так тяжело и выздоравливали быстрее.
Но как насчет коронавируса? Значит ли это, что БЦЖ и тут может оказывать аналогичный эффект?
Все эксперты подчеркивают: утверждать, что вакцина действительно делает людей менее восприимчивыми к вирусу SARS-CoV-2, можно будет только по результатам соответствующих клинических испытаний.
Это единственный научный способ проверить, имеет ли обнаруженная корреляция причинно-следственную связь.
«Да, это лишь корреляция, но гипотеза имеет под собой научное основание — в виде как недавних, так и довольно старых исследований, опубликованных в серьезных журналах, — считает профессор кафедры иммунологии МГУ и член-корреспондент РАН Дмитрий Купраш. — Медики правильно делают, что проверяют эту гипотезу».
Испытания уже начались и проводятся сразу в нескольких странах. В Австралии, где БЦЖ не делают уже почти 40 лет, БЦЖ планируется поставить 4000 молодым сотрудникам больниц.
Хотя профессор Школы системной биологии в американском Университете Джорджа Мэнсона Анча Баранова высказывает сомнение, что защитный эффект БЦЖ от тяжелого течения болезни можно будет убедительно доказать на взрослых. Есть немало доказательств того, что прививка, сделанная в детстве более эффективна.
В ожидании результатов
В российском НИИ вакцин и сывороток подтверждают: доказательства связи вакцинации БЦЖ со сниженным риском различных немикобактериальных инфекций, аллергий, онкологических заболеваний и общей смертности действительно существуют.
«Подобные неспецифические эффекты вакцинации БЦЖ могут быть опосредованы клетками врожденной иммунной системы, а не специфическими Т-клетками памяти», — объясняет директор института, член-корреспондент РАН Оксана Свитич.
Если не вдаваться в подробности, после прививки клетки врожденного иммунитета достаточно долгое время остаются в активированном состоянии: они выделяют вещества, препятствующие воспалению, и приобретают способность «сдвигать» иммунный ответ, оказывая защиту от любых бактериальных и вирусных инфекций.
Кроме того, вакцина может стимулировать так называемый гетерологичный иммунитет, попутно активируя и специфические Т-лимфоциты других антигенов.
«Таким образом, вакцинация БЦЖ не может дать специфического защитного иммунитета против коронавируса, однако возможно неспецифическое защитное воздействие вследствие активации системы врожденного иммунитета», — считает Свитич.
В то же время она полагает, что даже в таком случае «это вряд ли скажется скорости распространения эпидемии в странах с разными подходами к вакцинации против туберкулеза».
Так это или нет, можно будет сказать лишь по результатам ретроспективных исследований, когда пандемия будет позади. Даже результаты текущих клинических испытаний появятся не раньше конца декабря.
Правовая информация. Эта статья содержит только общие сведения и не должна рассматриваться в качестве замены рекомендаций врача или иного специалиста в области здравоохранения. Би-би-си не несет ответственности за любой диагноз, поставленный читателем на основе материалов сайта. Би-би-си не несет ответственности за содержание других сайтов, ссылки на которые присутствуют на этой странице, а также не рекомендует коммерческие продукты или услуги, упомянутые на этих сайтах. Если вас беспокоит состояние вашего здоровья, обратитесь к врачу.
Степень активации при двукратном введении была выше, чем при однократном, и при внутрибрюшинном введении выше, чем при подкожном. Выраженная стимуляция получена при использовании доз в диапазоне от 5-106 до 1-108 бактериальных клеток на мышь. Цитотоксичность КПЭ индуцируется БЦЖ уже через час после введения, сильно возрастая к 3-му дню, достигает максимального значения на 4-5-й день и постепенно возвращается к исходному уровню на 22-е сутки. По мнению D. Е. Tracey, цитотоксичность КПЭ, по крайней мере на фазе пика (4-6-й день) после введения БЦЖ, обусловлена не макрофагами, активность которых развивается позднее, не Т-лимфоцитами и К-клетками, а ЕКК, которые в этих условиях усиленно нарабатываются и скапливаются в брюшной полости. При неспецифической терапии опухолей у людей с помощью БЦЖ или C. parvum также повышается активность ЕКК. Позднее D. Е. Tracey пришел к выводу, что индукция ЕКК под влиянием БЦЖ происходит при обязательном участии макрофагов, осуществляемом, возможно, с помощью растворимых факторов, выделяемых макрофагами. Повышение антителозависимой цитоксичности клеток селезенки мышей, обработанных БЦЖ и С. parvum, также происходит при участии макрофагов, так как элиминация последних из суспензии спленоцитов ведет к ее отмене. Вероятно, цитолитическое действие клеток перитонеального экссудата является результатом синергического влияния ЕКК и макрофагов.
Иммуномодулирующее действие БЦЖ далеко не исчерпывается описанными феноменами. Важная роль принадлежит индукции супрессорных клеток, выявляемых в различных тест-системах.
Спустя 1-2 недели после внутривенного или внутрибрюшинного введения БЦЖ мышам разных линий, у них угнетается пролиферативный ответ клеток селезенки на ФГА, КонА и ЛПС, снижается индукция кожной ПЧЗТ, а клетки селезенки приобретают способность супрессировать реакцию смешанной культуры лимфоцитов, генерацию in vitro Т-лимфоцитов, цитотоксичных для опухолевых клеток-мишеней и образование АОК к ЭБ.
С наибольшей вероятностью на роль клеток-супрессоров претендуют активированные БЦЖ-лимфоциты-супрессоры. По-видимому, механизм реализации индуцированной БЦЖ супрессии в отношении отдельных иммунологических реакций может быть различным. В экспериментах G. R. KHmpel прилипающие клетки селезенки мышей линии C57BL/6, которым за 20 суток до опыта ввели БЦЖ (108 живых клеток), in vitro подавляли образование лимфоцитов, способных лизировать клетки мастоцитомы Р815, и продукцию АОК по отношению к ЭБ. Супернатант же культуры супрессирующих клеток угнетал только образование АОК.
Сложность переплетения иммуностимулирующих и иммуносупрессивных эффектов определяет неоднозначность влияния БЦЖ на противоопухолевый иммунитет как в экспериментальных условиях, так и в клинике. На ряде моделей показано тормозящее влияние БЦЖ на прививаемость и развитие экспериментальных опухолей. Противоположные результаты получены в работах Г. Т. Жалгабаевой, Л. В. Агибаловой, J. L. Bernheim и некоторых других исследователей. Противоопухолевая эффективность БЦЖ зависит от вида вакцины, дозы и режимов введения, а в эксперименте — от вида и даже, как указывает А. И. Валетов, от линии животных.
Эксперименты В. И. Каледина, выполненные на мышах с трансплантацией карциномы Кребс-2, демонстрируют значение режима и места введения БЦЖ относительно опухолевых клеток. Предварительное введение малых доз вакцины тормозит опухолевый рост. Совместная инокуляция БЦЖ и опухолевых клеток угнетает, а контралатеральное введение их стимулирует рост опухоли. Выявленная закономерность указывает на значение наступающего под влиянием БЦЖ перераспределения клеток, ответственных за противоопухолевую резистентность. В связи с тем что оптимальный противоопухолевый эффект достигается при локализации БЦЖ непосредственно в области роста опухолевых клеток, В. И. Каледин и Ю. Н. Курунов полагают, что хорошие результаты можно ожидать от введения вакцины в район операции после хирургического удаления лимфогенно метастазирующих иммуногенных опухолей. С обсуждением различных аспектов механизма противоопухолевого и противолейкозного действия БЦЖ можно познакомиться в отечественных публикациях обзорного типа. Все авторы предупреждают о возможности эффекта усиления опухолевого роста в результате индукции БЦЖ блокирующих факторов.
БЦЖ с разной мерой успеха довольно широко используется в лечении онкологических больных в комплексе с цитостатическими препаратами.
Н. С. Кислят, используя вакцинацию БЦЖ в комбинации с химиопрепаратами в период ремиссии острого лейкоза у детей, достиг пролонгирования ремиссии и увеличения продолжительности жизни детей. При включении БЦЖ в комплексную терапию у больных лимфогранулематозом, хотя этим и не удается добиться увеличения продолжительности их жизни, отмечены возрастание длительности первой ремиссии, продолжительная динамика показателей кожного туберкулинового теста, увеличение числа лимфоцитов в периферической крови и спонтанного розеткообразования. Использование же БЦЖ у больных меланомой кожи существенного влияния на течение и исход заболевания не оказало, за исключением улучшения процентных показателей -2-летних ремиссий у больных в группах риска без очевидных метастазов. Однако, по предварительным данным R. Lieberman и Н. Н. Fudenberg, у части больных меланомой, леченных БЦЖ, в периферической крови повысились число Т-РОК и активность сывороточного лизоцима.
Страница 2 — 2 из 3