Какой иммунитет открыл пауль эрлих
Сегодняшний герой рубрики «Как получить Нобелевку», уже будучи лауреатом, снова и снова удостаивался номинаций. И не зря: создатель теории иммунитета, современной иммунологической терминологии и первого химиотерапевтического препарата, первооткрыватель гематоэнцефалического барьера, оппонент Мечникова. Зовут его Пауль Эрлих.
Пауль Эрлих
Родился 14 марта 1854 года, Штрелен, Силезия.
Умер 20 августа 1915 года, Бад-Хомбург, Германия.
Нобелевская премия 1908 года по физиологии и медицине (совместно с Ильей Мечниковым). Формулировка Нобелевского комитета: «За их работы по иммунитету».
Эрлих в лаборатории
Wikimedia Commons
Эпоху современной медицины можно назвать эпохой фармакотерапии или химиотерапии, ведь более успешного метода борьбы с патогенами, чем направленное (таргетное) влияние на возбудителя или звено патогенеза, пока что обнаружить не удалось. И первым человеком, который ввел в медицину это понятие, придумав «волшебную пулю» от сифилиса, стал наш нынешний герой. Однако премию он получил совсем не за это. Он, как полагается всем ученым начала XX столетия, занимался разными вещами, везде достигая успехов. Именно ему, помимо красивой «точки» в изучении клеток крови, принадлежит еще и фундаментальная для иммунологии «теория боковых цепей», а также понятие гематоэнцефалического барьера.
Ученый прожил не очень долгую, но крайне насыщенную жизнь. Он родился в семье трактирщика и владельца постоялого двора из маленького польского городка Стшелин. Благодаря веселому нраву Эрлих легко находил контакт с абсолютно разными людьми, и поэтому многие знакомые считали, что Пауль продолжит карьеру отца. Но не тут-то было. Мальчик, чьи родители совершенно не увлекались науками, попал под влияние дедушки по линии отца, который преподавал в местном университете физику и ботанику. Окончательно развить в себе интерес к науке юному гистологу помог двоюродный брат матери, бактериолог Карл Вейгерт, который завлек Пауля таинственным миром живых тканей и анилиновых красителей, с которыми он начал работать одним из первых.
Карл Вейгерт
Wikimedia Commons
Отчасти в этом была виновата книга, которую Эрлих прочел, поступив на медицинский факультет Университета Бреслау (современного Вроцлава). В ней говорилось о том, как по-особому свинец распределяется в разных тканях, и пытливый ум молодого человека тут же заинтересовался «характером и методами распределения веществ в организме и его клетках», чем не преминул заняться в более поздние годы обучения медицине.
Интересно, что Эрлих в университетах (а он, помимо своего родного, успел поучиться и в Старсбургском, и в Лейпцигском университетах) слыл типичным двоечником, как в свое время Ньютон, Гельмгольц, Эйнштейн и множество других гениев. По-видимому, они думали одинаково: зачем тратить время на то, что не интересно, если его можно потратить на более увлекательные вещи. Трупы и врачевание Эрлиха никак не прельщали, но вот красители…
За годы учебы Пауль разработал множество новых красящих веществ со специфическим сродством к различным клеткам и к моменту получения диплома в 1878 году уже кое-что из себя представлял как ученый. Уникальное «видение» трехмерной структуры молекул, которое помогало ему предсказывать связь краски с определенными тканями, позволило ему в 1879 году опубликовать результаты своих исследований по окраске кровяных пленок. Исследователю тогда было всего 25 лет.
Все необходимое для полноценного существования гематологии наш герой обнаружил так: он отделил популяции белых клеток (агранулоциты — клетки без гранул, гранулоциты — клетки, содержащие в своей цитоплазме специфические гранулы), причем не только друг от друга, но и внутри. Благодаря ему мы знаем, что есть лимфоциты, которые не содержат гранул (в дальнейшем выяснилось, что они делятся на В-, Т- и NK-клетки), а гранулоциты, в свою очередь, подразделяются на несколько типов, среди которых можно найти нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.
Гранулоцит
Wikimedia Commons
Эрлиха привлекала еще одна деталь. В одной из клиник Берлина, где он работал, никто не мешал заниматься разными исследованиями, в том числе и по окраске возбудителей заболеваний. Поэтому у него родилась идея о «волшебной пуле». «Если есть такая краска, которая окрашивает одну только ткань, то, несомненно, должна найтись и такая, которая окрасит только микробов, попавших в организм», — размышлял ученый. И, соответственно, если есть краска, которая окрасит только микробы, значит, должно быть и вещество, которое только лишь их будет способно убить. И, возможно, этим убийцей может стать один из красителей.
В качестве «красильщика-виртуоза» и в должности главного врача клиники Фридриха фон Фрерихса берлинской больницы Шарите Эрлих познакомился с уже знаменитым на тот момент Робертом Кохом, который в 1882 году открыл возбудителя туберкулеза. Он предложил Коху улучшенный метод окраски его палочки (который, кстати, используется и сегодня), с чего начались их многолетняя дружба и тесное сотрудничество.
Роберт Кох на марке, посвященной столетию его премии
Wikimedia Commons
Но вот беда: в 1888 году, во время очередного эксперимента с опасным возбудителем, Пауль сам заразился бациллой и вдобавок заразил и свою семью, которой он обзавелся в 1883 году. С женой Хедвигой Пинкус и двумя дочерями он был вынужден уехать лечиться в Египет, жаркий и сухой климат которого как нельзя лучше располагал к избавлению от возбудителя. Там они прожили два года.
Свято место пусто не бывает, и в результате подковерных интриг отсутствующего Эрлиха сместили с поста в клинике Шарите, что он обнаружил, когда вернулся в Берлин в 1890 году. Не пав духом, он продолжил научные изыскания в своей лаборатории, которую, к счастью, присвоить не могли, пока Кох не предложил помочь и не забрал его в свой Институт инфекционных заболеваний. Помимо этого Эрлих также стал профессором Берлинского университета.
Клиника Шарите
Wikimedia Commons
«Инфекционное» прошлое свело его с первооткрывателем анти-дифтерийной сыворотки фон Берингом, который удостоился Нобелевской премии 1901 года. Поначалу, однако, вакцинация, которая должна была путем постепенно нарастающих доз защищать мышей от токсинов, не давала надежных результатов. Но Эрлих нашел методы повышения эффективности сывороток: он посоветовал усиливать ее, повторно вводя дифтерийный токсин лошадям до тех пор, пока не получалась необходимая концентрация антитоксина, а затем помог Берингу наладить массовое производство. В это же время ученый начал задумываться о теории «боковых цепей».
Эрлих и Беринг на почтовой марке
Wikimedia Commons
«Живая протоплазма должна соответствовать гигантской молекуле, взаимодействующей с обычными химическими молекулами так, как Солнце с мельчайшими метеоритами. Мы можем предположить, что в живой протоплазме ядро со специальной структурой отвечает за специфические, свойственные клетке функции и к этому ядру присоединены наподобие боковых цепей атомы и их комплексы», — писал Эрлих.
Отсюда же пошли идеи о специфических рецепторах в клетках, которые способны связываться с возбудителями. Исследователь продолжил «копать глубже» и в 1897 году предложил первую теорию. Он считал, что эти боковые цепи снаружи клеточных мембран (которые стали позже называться рецепторами) способны связываться с теми или иными химическими веществами в среде. Некоторые из них могут соединяться с токсинами, которые микроорганизмы выделяют в среду, а связь эта строится по типу «ключ-замок» (открытие подтвердил Лайнус Полинг в 40-е годы). Связавшись с токсином, клетка начинает преображаться и свободно выделять в межклеточную среду «боковые цепи», где они бы встречались с токсином и нейтрализовывали его, защищая от «нашествия» другие клетки и вообще весь организм в целом. Даже название этим цепям Эрлих дал знакомое – Antikörper, или антитела. Его теория удивительно напоминала известный сегодня механизм гуморального иммунитета, который базируется на антителах, производимых В-клетками.
Такая своеобразная теория иммунитета, кстати, вызвала суровый спор Эрлиха с Мечниковым: эмигрант из России считал, что весь иммунитет обеспечивается фагоцитозом, а Эрлих яростно спорил, что главная роль отводится антителам. На самом деле, правы, как это бывает, были оба. Важнейшая заслуга Эрлиха в том, что он впервые представил взаимодействие между антителами, патогенами и клетками как химические реакции. Кроме того, именно он составил основу современной иммунологической терминологии.
Илья Мечников. Фото Надара
Wikimedia Commons
Судя по всему, Нобелевский комитет в начале своего существования ставил одной из задач примирение непримиримых соперников. Мы уже рассказывали, как в 1906 году получили премию ярые противники Камилло Гольджи и Сантьяго Рамон-и-Кахаль, по совместительству — основатели современных нейронаук. Видимо, руководствуясь тем же принципом, Нобелевский комитет дал в 1908 году премию двум основателям современной иммунологии: Мечникову и Эрлиху. Вообще Эрлиха номинировали всего 76 раз. Интересно, что много номинаций было и после 1908-го, в том числе одна номинация на премию по химии. За что? Читайте дальше!
Чуть позже Пауля позвали директором в Государственный институт разработки и контроля сывороток в Штеглице (предместье Берлина), который в 1899 расширился до Института экспериментальной серотерапии во Франкфурте-на-Майне. Через семь лет Эрлих стал директором и тут, а сейчас институт носит его имя — Paul-Ehrlich Institut.
«Волшебная пуля» все не покидала мысли исследователя. Со своим ассистентом, японцем Сахаширо Хата, он перепробовал более 500 разных красителей, ожидая найти эффективное средство против трипаносомы — возбудителя сонной болезни. Однажды, листая очередной химический журнал, он наткнулся на интересный препарат против сонной болезни — атоксил, или (в переводе с латинского) «неядовитый», который, как говорили авторы, прекрасно избавлял больных от их недуга.
Самостоятельно изучив препарат, ученые пришли к выводу, что название лгало. Атоксил, содержащий в своем составе мышьяк, обладал колоссальным токсическим действием на зрительный нерв, помогая больным выздоравливать и отбирая у них при этом зрение. Несколько лет потратили исследователи, прежде чем нашли более-менее эффективный и не такой токсичный аналог — арсенофенилглицин.
А когда Хоффман в 1905 году определил, что сифилис вызывается специфическим микробом, бледной спирохетой, очень похожим по строению на трипаносому, Эрлих начал искать «волшебную пулю» против него. Все это привело к созданию в 1909 году из атоксила вещества №606 (он и правда оказался 606-м по счету из проверенных мышьякорганических препаратов), которое назвали арсфенамином или сальварсаном. В первых же клинических испытаниях, проведенных в Магдебургском госпитале, оно показало высокую эффективность против сифилиса. Таким образом сальварсан стал первым в истории медицины препаратом химиотерапии. Об открытии средства от сифилиса Эрлих объявил в 1910 году и препарат сразу же начал свое путешествие по миру: например, в том же году его уже применяли в России.
Сальварсан
Wikimedia Commons
Впрочем, быстро выяснилось, что если дать пациенту недостаточно сальварсана, то бледная спирохета быстро вырабатывает устойчивость. Так, Эрлих попутно открыл и лекарственную устойчивость, и создал новый препарат, более эффективный, — неосальварсан. Впрочем, шумиха, поднятая против Эрлиха, была очень сильна. К тому же началась Первая мировая, и сердце чувствительного ученого не выдержало: 20 августа 1915 года он умер от инсульта, или, как тогда писали, от апоплексического удара.
Прививка препарата «606» служащему Императорского Воспитательного дома. Российская империя, 1910 год
Wikimedia Commons
Напоследок нужно написать еще об одном открытии, которое Эрлих совершил во время работы над сальварсаном. Это открытие задало фармакологии задачу, не решенную до сих пор. Эрлих вводил в лабораторных животных токичные красители. Вскрывая тела, он видел, что окрашиваются все ткани, кроме мозга. Поначалу он решил, что, поскольку мозг в основном состоит из липидов, они просто не прокрашиваются. Последующие опыты показали, что если ввести краситель в кровь, то максимум, что он способен окрасить, — это так называемые хориоидальные сосудистые сплетения желудочков головного мозга. Дальше ему путь закрыт. Если же ввести краситель в спинно-мозговую жидкость, выполнив люмбальную пункцию, то мозг окрашивался, но остальное тело не окрашивалось. Стало ясно, что между кровью и центральной нервной системой существует некая преграда, который многие вещества не могут преодолеть. Так был открыт гематоэнцефалический барьер, защищающий наш мозг от микроорганизмов и токсинов и ставший головной болью неврологов, которые пытаются лечить рак мозга. Именно гематоэнцефалический барьер не пускает химиотерапию к опухолям в голове. Поэтому задачи, поставленные Паулем Эрлихом, ученые решают и поныне.
Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram.
Во второй половине XIX века было выдвинуто множество гипотез о том, как работают вакцины. Например, Пастер и его последователи предложили теорию «истощения». Подразумевалось, что введенный микроб поглощает в организме «нечто», пока его запасы не иссякнут, после чего микроб погибает.
Во второй половине XIX века было выдвинуто множество гипотез о том, как работают вакцины. Например, Пастер и его последователи предложили теорию «истощения». Подразумевалось, что введенный микроб поглощает в организме «нечто», пока его запасы не иссякнут, после чего микроб погибает.
Теория «пагубного препятствия» предполагала, что введенные микробы производят некие вещества, которые мешают их собственному развитию. Но обе теории опирались на одну и ту же ложную предпосылку, будто организм не играет в работе вакцины никакой роли и пассивно наблюдает со стороны за тем, как микробы сами роют себе яму.
Обе теории были забыты с появлением новых данных и новых вакцин, а вскоре эпохальная работа двух ученых не только позволила по-новому осмыслить этот процесс, но и создала новое поле научной деятельности и принесла обоим в 1908 г. Нобелевскую премию.
Илья Мечников: открытие иммунной системы
Истоки эпохального озарения русского микробиолога Ильи Мечникова восходят к 1882 г., когда он провел переломный эксперимент, в ходе которого отметил, что некоторые клетки обладают способностью мигрировать сквозь ткани в ответ на раздражение или повреждение.
Более того, эти клетки способны окружать, поглощать и переваривать другие субстанции. Этот процесс Мечников назвал фагоцитозом, а клетки — фагоцитами (от греч.phagos «пожиратель» + cytos «клетка»).
Изначально была выдвинута версия, что функция фагоцитоза — обеспечивать клетки питательными веществами. Однако Илья Мечников заподозрил, что эти клетки не просто собрались на воскресный пикник. Его подозрение подтвердилось в ходе полемики с Робертом Кохом, который в 1876 г., наблюдая за сибирской язвой, интерпретировал увиденное как вторжение возбудителей болезни в белые кровяные тельца.
Мечников взглянул на этот процесс иначе и предположил, что не бактерии сибирской язвы вторгаются в белые кровяные тельца, а наоборот, тельца окружают и поглощают бактерии.
Мечников понял, что фагоцитоз — инструмент защиты, способ взять в плен и уничтожить захватчика. Проще говоря, он обнаружил краеугольный камень величайшей загадки организма — его иммунной системы, обеспечивающей защиту от заболеваний.
В 1887 г. Мечников классифицировал фагоциты на макрофаги и микрофаги и, что не менее важно, сформулировал основной принцип работы иммунной системы.
Чтобы функционировать надлежащим образом, сталкиваясь с незнакомыми явлениями в организме, иммунная система задает очень простой, но в то же время исключительно важный вопрос: «свое» или «не свое»?
Если «не свое» (а значит, впереди вирус натуральной оспы, бактерия сибирской язвы или дифтерийный токсин, иммунная система начинает атаку.
Теория Пауля Эрлиха раскрывает загадку иммунитета
Переломное открытие Пауля Эрлиха было, как и многие другие, связано с развитием техники, которое позволило миру увидеть то, что ранее было тайной. Для Эрлиха таким средством стали красители — химические составы для окрашивания клеток и тканей, позволившие обнаружить новые подробности их строения и функционирования.
В 1878 г., когда Эрлиху было всего 24 года, с их помощью он смог описать несколько видов клеток иммунной системы, в том числе разные типы белых кровяных телец. В 1885 г. эти и другие находки подтолкнули молодого ученого к размышлениям над новой теорией питания клеток.
Пауль Эрлих предположил, что «боковые цепи» на внешней стороне клеток — сегодня мы называем их клеточными рецепторами — могут прикрепляться к определенным веществам и переносить их внутрь клетки.
Заинтересовавшись иммунологией, Пауль Эрлих задумался, может ли теория рецепторов объяснить принцип работы сывороток против дифтерии и столбняка. Как мы уже знаем, Беринг и Китасато обнаружили, что зараженное дифтерийными бактериями животное начинает вырабатывать антитоксин и его можно выделить и использовать в качестве защиты от болезни для других организмов.
Выяснилось, что эти «антитоксины» на самом деле являются антителами — специфическими белками, которые производят клетки, чтобы найти и нейтрализовать дифтерийный токсин.
В ходе новаторских опытов с антителами Эрлих размышлял о том, может ли теория рецепторов объяснить механизм действия антител. И вскоре он пришел к эпохальному озарению.
Изначально в рамках своей теории боковых цепей Эрлих предположил, что клетка обладает большим количеством разнообразных внешних рецепторов, каждый из которых прикрепляется к определенному питательному веществу. Позже он развил эту мысль и предположил, что вредоносные субстанции — бактерии и вирусы — могут имитировать питательные вещества и также прикрепляться к специфическим рецепторам. То, что происходит дальше, согласно гипотезе Эрлиха, объясняет, как клетки вырабатывают антитела против чуждого микроорганизма.
Когда вредоносная субстанция прикрепляется к нужному рецептору, клетка получает возможность определить ее ключевые характеристики и начинает вырабатывать большое количество новых рецепторов, идентичных тому, который прикреплен к захватчику. Затем эти рецепторы отделяются от клетки и становятся антителами — высокоспецифическими белками, способными отыскивать вредоносные субстанции, прикрепляться и деактивировать их.
Теория Эрлиха наконец объяснила, как специфические чужеродные вещества, попав в организм, распознаются клетками и провоцируют их на выработку специфических антител, которые преследуют и уничтожают захватчика.
Красота этой теории в том, что она объясняет, как организм производит антитела против конкретных болезней и вырабатываются ли они в ответ на предшествующее заболевание, вариоляцию или вакцинацию.
Разумеется, кое в чем Эрлих ошибался. Например, позже выяснилось, что не все клетки способны прикрепляться к захватчикам и вырабатывать антитела. Эту важную задачу выполняет только одна разновидность белых кровяных телец — В-лимфоциты. Более того, потребуется еще не одно десятилетие исследований, чтобы изучить все сложные роли В-клеток и множества других клеток и субстанций иммунной системы.
А сегодня дополняющие друг друга переломные открытия Ильи Мечникова и Пауля Эрлиха считаются двумя краеугольными камнями иммунологии и дают долгожданный ответ на вопрос о принципе работы вакцин.