Клеточно опосредованный иммунитет это

Различные эффекторные функции, относимые к клеточно-опосредованному иммунитету, подчинены Т-клеткам, которые играют центральную роль в регуляции специфического иммунного ответа и обеспечивают стимуляцию многих неспецифических механизмов воспаления. На Т-клетки приходится около 70% лимфоцитов периферической крови. Существуют две главные группы эффекторных Т-клеток: цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), непосредственно лизирующие соответствующие клетки-мишени, способные к уничтожению некоторых злокачественных опухолей и трансплантатов, а также Т-клетки, опосредующие ответы гиперчувствительности замедленного типа. Ответы гиперчувствительности замедленного типа осуществляются с помощью выработки растворимых медиаторов и цитокинов, которые способствуют восполнению и активации клеток неспецифического воспалительного ответа, прежде всего макрофагов. Реакции гиперчувствительности замедленного типа чрезвычайно важны при защите от всевозможных возбудителей, склонных к внутриклеточному паразитированию, а также при отторжении трансплантатов и аутоиммунных реакциях. Имеются, по меньшей мере, две группы регуляторных Т-клеток. Хелперные Т-лимфоциты помогают в выработке антител в ответ на воздействие большинства антигенов. Супрессорные Т-клетки необходимы для предотвращения аутоиммунных реакций и регуляции общего уровня и устойчивости защитных иммунных ответов. Распознавание антигена Т-клетками. Несмотряна то, что распознавание антигена с помощью ГКГС и Т-клеточного рецептора дает первоначальный стимул для активации Т-лимфоцитов, этого еще недостаточно, чтобы вызвать их пролиферацию. Размножение Т-лимфоцитов требует наличия определенных неспецифических костимулирующих факторов. Некоторые из таких факторов (цитокинов), в частности интерлейкин-1 (ИЛ-1), вырабатываются антигенпредставляющими клетками после взаимодействия с Т-лимфоцитами. Антигенпредставляющие клетки экспрессируют антигены ГКГС класса II и способны поглощать и обрабатывать сложные антигены. Среди антигенпредставляющих клеток лучше всего охарактеризованы интердигитирующие дендритные клетки, выявляемые в Т-клеточных зонах лимфоидных органов. Сходные дендритные клетки макрофагальной природы обнаружены и в других тканях. Одним из наиболее изученных типов дендритных элементов является клетка Лангерганса эпидермиса. Дендритные клетки представляют собой не единственные антигенпредставляющие элементы, способные к активации Т-хелперов. При определенных обстоятельствах макрофаги сами могут действовать как антигенпредставляющие клетки. Поскольку макрофаги экспрессируют молекулы ГКГС класса II после активации медиаторами Т-клеток, например, гамма-интерферона, представление антигена на их поверхности происходит, главным образом, в очагах хронического воспаления. В-клетки тоже способны представлять антиген Т-хелперам. Это может иметь существенное значение для индукции первичного иммунного ответа. В результате, представление В-лимфоцитами специфического антигена СБ4+Т-хелперам оценивается как в тысячи раз более эффективное, нежели представление других неспецифических антигенов. Последующее связывание рецептора CD28 на Т-клетках усиливает костимулирующую функцию. У СВ4+Т-клеток такая последовательность событий быстро вызывает синтез множества медиаторов, продолжающих процесс стимуляции. Наиболее важным из этих медиаторов считается интерлейкин (ИЛ) 2 — фактор роста Т-лимфоцитов. Он необходим для репликации и завершения дифференцировки Т-лимфоцитов. Пролиферация Т-супрессоров также регулируется ИЛ-2. Однако лишь небольшая часть этих клеток способна вырабатывать этот цитокин. Поэтому для пролиферации и дифференцировки указанных клеток требуется наличие CD4 Т- лимфоцитов, секретирующих ИЛ-2. В иммунном ответе Т-лимфоциты играют двоякую роль: эффекторную и иммунорегуляторную. Эффекторные Т-клетки, определяющие клеточно-опосредованный иммунный ответ, подразделяются на цитотоксические Т-лимфоциты и Т-лимфоциты, вырабатывающие цитокины (Т-клетки, участвующие в гиперчувствительности замедленного типа). Цитотоксические Т-клетки (CTL) представляют собой популяцию полностью дифференцированных, антигенспецифических Т-лимфоцитов, функция которых состоит в реализации антигенспецифического лизиса клеток-мишеней путем непосредственного межклеточного контакта. Эти CTL зачастую содержат немногочисленные цитоплазматические гранулы и, как правило, но не всегда, относятся к Т-клеткам (тип CD8+ ГКГС класса I). Благодаря экспрессии ГКГС класса I на всех клетках, содержащих ядра, и способности ГКГС связываться с эндогенно синтезированными пептидами CD8+, цитотоксические Т-лимфоциты выполняют важные защитные функции при вирусных инфекциях. Более того, поскольку многие вирусные антигены, распознаваемые CTL, синтезируются на ранних стадиях вирусной репликации, элиминация инфицированных клеток может происходить до освобождения и выделения инфицирующего вируса. Менее изученной, но тоже важной представляется роль CTL в отторжении трансплантата и освобождении от бактериальных и паразитарных патогенных возбудителей. Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и Т-лимфоциты, принимающие в них участие, относят ко второму компоненту клеточно-опосредованного иммунитета. Различные виды реакций ГЗТ будут описаны в этой лекции, а в этом разделе обсуждаются важнейшие их механизмы и роль Т- лимфоцитов. В большинстве случаев местная реакция инициируется популяцией Т-лимфоцитов типа CD4+ ГКГС класса II. Важнейшей функцией этих клеток является выделение множества цитокинов, которые дополняют и активируют функции других клеток воспалительного инфильтрата: макрофагов, эозинофилов, базофилов и тучных клеток. Наиболее изученным из цитокинов является гамма-интерферон (ИФН-у). Он нужен для реализации эффективного клеточно-опо- средованного иммунного ответа. ИФН-у активирует макрофаги, стимулируя тем самым их фагоцитарную активность, повышает экспрессию молекул ГКГС класса II и стимулирует выработку других воспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, фактор некроза опухоли а (ФНОа) и ИФН-а/р. В результате ИФН-у усиливает не только воспалительные и антимикробные функции макрофагов, но и стимулирует их способность к обработке и представлению антигенов Т-клеткам. ИФН-у вызывает также факультативную экспрессию антигенов ГКГС класса II на тканевых клетках и обладает противовирусными и антипролиферативными свойствами. Биологическая роль ГЗТ связана с защитой от устойчивых инфекций и микробов, способных размножаться внутри фаголизосом макрофагов. Продукция цитокинов лежит в основе способности небольшого числа антигенспецифических Т-клеток индуцировать воспалительный ответ, направленный против ограниченных количеств антигена, «ускользающего» от лизосом. Однако сильная активация таких неспецифических иммунных механизмов таит в себе риск нежелательных тканевых повреждений уже в процессе первоначального защитного ответа. Естественные киллеры (NK) в ходе клеточно-опосредованных ответов тоже способны проявлять цитотоксическую активность. NK-клетки представляют собой лимфоциты среднего размера, содержащие цитоплазматические гранулы. Эти клетки раньше называли «большими гранулярными лимфоцитами». Из-за отсутствия у них наиболее типичных маркеров Т- и В-клеток их относят к группе нулевых клеток (или «ни Т-, ни В-клеточных лимфоцитов», null cells). NK реализуют тот же механизм, что и CTL. Цитотоксичность NK не ограничена ГКГС и не является антигенспецифичной. Киллерное воздействие NK зависит от распознавания ими группы антигенов дифференцировки. Эти антигены могут иметь большое значение в качестве барьера, стоящего в первой линии иммунного надзора, направленного против вирусных инфекций. Они могут служить в качестве неспецифических регуляторов лимфо- и гемопоэза. Таким образом, NK представляют собой третью популяцию лимфоцитов. Выделяют еще одну линию киллерных клеток (К), представляющих собой популяцию, родственную NK и тоже относимую к нулевым лимфоцитам. К-клетки обладают Fc-рецепторами и обеспечивают киллерное действие посредством антителозависимых механизмов. Для воспроизведения эффективного антительного ответа необходим тесный контакт между специфическими Т-хелперами и В-клетками. Одной из главных функций иммунной системы является защита от пагубных воздействий патогенных возбудителей. Иммунный ответ контролируется также с целью предотвращения прогрессирующего повреждения тканей. При нарушении указанного контроля в организме могут начать работу негативные регуляторные механизмы. Стабильная специфическая невосприимчивость организма к собственным тканям относится к иммунологической толерантности. Неспособность отвечать на воздействия аутоантигенов лежит в основе предотвращения аутоиммунных болезней. Такая «аутотолерантность» зависит прежде всего от клональной селекции аутореактивных Т-клеток в тимусе плода. «Безответность» аутореактивных В-клеток тоже может быть частью феномена аутотолерантности. Способность иммунной системы к развитию приобретенной толерантности такого типа необходима для предотвращения реакций гиперчувствительности во время первоначального защитного ответа на воздействие патогенного агента. Организму выгоднее становиться толерантным к некоторым типам чужеродных антигенов, нежели проявлять иммунологическую реактивность к ним. Например, прием через рот растворимых белковых антигенов иногда вызывает оральную толерантность, поскольку иммунный ответ на пищевые антигены мог бы спровоцировать нежелательные реакции гиперчувствительности на повторные контакты с антигенами.

Еще по теме Клеточно-опосредованный иммунитет.:

Особенности клеточно-опосредованного иммунитета
Клеточные и гуморальные показатели иммунитета
Тема: Клеточный иммунитет
Клеточный цикл. Молекулы-регуляторы клеточного цикла открывают пути к диагностике и уничтожению раковых клеток
Иммунитет, его виды. Особенности иммунитета в раннем возрасте. Аллергия и анафилаксия. Меры профилактики инфекционных заболеваний в детских учреждениях.
В чем отличие серповидно-клеточной анемии от серповидно-клеточной аномалии?
Лекарственные средства, опосредованно стимулирующие а- и β-адренорецепторы (симпатомиметики)
Опосредованное влияние анестезии на почечную функцию
ОПОСРЕДОВАННОЕ МИЛТОН-МОДЕЛЬНОЕ ВОЗБУЖДЕНИЕ РЕАКЦИЙ
Лекарственные средства, опосредованно блокирующие а- и β-адренорецепторы (симпатолитики)

Источник

Существуют две ветви приобретенного иммунитета с разным составом участников и различным предназначением, но имеющие одну общую цель — устранение антигена. Как мы увидим в дальнейшем, эти две ветви взаимодействуют друг с другом, чтобы достичь конечной цели — устранения антигена.

Из этих двух направлений приобретенного иммунного ответа одно определяется участием в основном В-клеток и циркулирующих антител, в форме так называемого гуморального иммунитета (термин «гуморальный» ранее использовали для определения жидких сред организма). Другое направление определяется участием Т-клеток, которые, как мы указывали ранее, не синтезируют антител, но синтезируют и высвобождают различные цитокины, действующие на другие клетки. В связи с этим данный вид приобретенного иммунного ответа называется клеточным или клеточно-опосредованным иммунитетом.

Гуморальный иммунитет

Гуморальный иммунитет определяется участием сывороточных антител, которые являются белками, секретируемыми В-клеточным звеном иммунной системы. Первоначально после связывания антигенов со специфическими молекулами мембранного иммуноглобулина (Ig) (В-клеточные рецепторы; В cell receptors — BCR) В-клетки активируются для секреции антител, которые экспрессируются этими клетками. По имеющимся оценкам, каждая В-клетка экспрессирует примерно 105 BCR совершенно одинаковой специфичности.

После связывания антигена В-клетка получает сигналы на производство секретируемой формы того иммуноглобулина, который ранее был представлен в мембранной форме. Процесс инициации полномасштабной реакции с участием антител направлен на удаление антигена из организма. Антитела представляют собой гетерогенную смесь сывороточных глобулинов, которые обладают способностью самостоятельно связываться со специфичными антигенами. Все сывороточные глобулины со свойствами антител относят к иммуноглобулинам.

Все молекулы иммуноглобулинов имеют общие структурные свойства, которые позволяют им: 1) распознавать и специфически связываться с уникальными элементами структуры антигена (т.е. эпитопами); 2) выполнять общую биологическую функцию после соединения с антигеном. В основном, каждая молекула иммуноглобулина состоит из двух идентичных легких (L) и двух тяжелых (Н) цепей, связанных дисульфидными мостиками. Получающаяся в результате структура показана на рис. 1.2.

Рис. 1.2. Типичная молекула антитела, состоящая из двух тяжелых (Н) и двух легких (L) цепей. Выделены антигенсвязывающие участки

Часть молекулы, которая связывается с антигеном, является зоной, состоящей из терминальных участков аминокислотных последовательностей как на L-, так и на Н-цепях. Таким образом, каждая молекула иммуноглобулина является симметричной и способна связываться с двумя идентичными эпитопами, имеющимися на одной молекуле антигена или на разных молекулах.

Кроме различий между участками, связывающими антиген, у разных молекул иммуноглобулина имеются и другие различия, наиболее важные из которых касаются Н-цепей. Существует пять основных классов Н-цепей (называемых у, μ, α, ε и δ).

На основании различий в Н-цепях молекулы иммуноглобулина были разделены на пять основных классов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD, каждый из которых характеризуется уникальными биологическими свойствами. Например, IgG является единственным классом иммуноглобулинов, пересекающим плацентарный барьер и передающим материнский иммунитет плоду, в то время как IgA — основной иммуноглобулин, обнаруживаемый в таких секретах желез, как слеза или слюна.

Важно отметить, что антитела всех пяти классов могут обладать совершенно одинаковой специфичностью по отношению к антигену (антигенсвязывающие участки), сохраняя в то же время различные функциональные (биологические эффекторные) свойства.

Связь между антигеном и антителом нековалентная, она зависит от множества относительно слабых сил, таких как водородные связи, вандерваальсовы силы и гидрофобные взаимодействия. Поскольку эти силы слабы, для успешного связывания антигена с антителом требуется очень близкий контакт на ограниченном участке, наподобие контакта ключа и замка.

Другим важным элементом гуморального иммунитета является система комплемента. Реакция между антигеном и антителом активирует комплемент, который составляют ряд сывороточных ферментов, что приводит или к лизису мишени, или усиливает фагоцитоз (поглощение антигена) клетками-фагоцитами. Активация комплемента также приводит к привлечению полиморфно-ядерных (ПМЯ) клеток, обладающих высокой способностью к фагоцитозу и являющихся частью врожденной иммунной системы. Эти события обеспечивают максимально эффективный ответ гуморальной ветви иммунитета на вторжение чужеродных агентов.

Клеточно-опосредованный иммунитет

Антигенспецифичная ветвь клеточно-опосредованного иммунитета задействует Т-лимфоциты (рис. 1.3). В отличие от В-клеток, вырабатывающих растворимые антитела, которые циркулируют для связывания соответствующих специфичных антигенов, каждая Т-клетка, несущая множество идентичных антигенных рецепторов, называемых TCR (около 105 на клетку), сама направляется непосредственно к месту, где на АПК экспрессируется антиген, и взаимодействует с ней в близком (непосредственно межклеточном) контакте.

Рис. 1.3. Рецепторы для антигена, экспрессируемые как трасмембранные молекулы на В- и Т-лимфоцитах

Существует несколько различающихся по фенотипу субпопуляций Т-клеток, каждая из которых может обладать одинаковой специфичностью по отношению к антигенной детерминанте (эпитопу), но при этом выполнять различные функции. В данном случае можно провести аналогию с разными классами молекул иммуноглобулинов, которые обладают одинаковой специфичностью, но различными биологическими функциями. Имеются две субпопуляции Т-клеток: Т-клетки-хелперы (Тн-клетки), которые экспрессируют молекулы CD4, и цитотоксические Т-клетки (Тс-клетки), которые экспрессируют молекулы CD8 на своей поверхности.

Разным субпопуляциям Тн-клеток приписывают различные функции.

Взаимодействие с В-клетками для увеличения продукции антител. Такие Т-клетки действуют путем высвобождения цитокинов, которые обеспечивают подачу различных активирующих сигналов В-клеткам. Как указывалось ранее, цитокины являются растворимыми веществами или медиаторами, высвобождаемыми клетками; такие медиаторы, высвобождаемые лимфоцитами, называются лимфокинами. Группе цитокинов с низкой молекулярной массой дали название хемокины. Они, как указывается далее, участвуют в воспалительной реакции.
Участие в реакциях воспаления. После активации определенная субпопуляция Т-клеток высвобождает цитокины, индуцируя миграцию и активацию моноцитов и макрофагов, что приводит к возникновению так называемых воспалительных реакций гиперчувствительности замедленного типа. Эту субпопуляцию Т-клеток, участвующих в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), иногда называют Тгзт или просто Тн.
Цитотоксические эффекты. Т-клетки особой субпопуляции становятся цитотоксическими клетками-киллерами, которые при контакте со своей мишенью способны нанести удар, ведущий к гибели клетки-мишени. Эти Т-клетки называют цитотоксическими Т-клетками (Тс). В отличие от Тн-клеток они экспрессируют молекулы CD8 на своих мембранах и поэтому называются СD8+-клетками.
Регуляторные эффекты. Хелперные Т-клетки могут быть разделены на две различные функциональные подгруппы в соответствии с цитокинами, которые они высвобождают. Как вы узнаете из следующих глав, эти субпопуляции (Тн1 и Тн2) обладают различными регуляторными свойствами, которые передаются посредством высвобождаемых ими цитокинов. Более того, Тн1 -клетки могут негативно перекрестно влиять на Тн2-клетки, и наоборот. У другой популяции регуляторных или Т-клеток-супрессоров отмечается коэкспрессия CD4 и CD25 (CD25 является α-цепью рецептора интелейкина-2. Регуляторная активность этих СD4+/СD25+-клеток и их роль в активном подавлении аутоиммунитета обсуждается в гл. 12.
Эффекты цитокинов. Т-клетки и другие клетки иммунной системы (например, макрофаги) оказывают различное воздействие на многие клетки, лимфоидные и нелимфоидные, посредством разных цитокинов, которые они высвобождают. Таким образом, прямо или косвенно Т-клетки связываются и взаимодействуют с множеством типов клеток.

В результате многолетних иммунологических исследований было установлено, что клетки, активированные антигеном, проявляют целый ряд эффекторных способностей. Однако только за последние несколько десятилетий иммунологи стали осознавать всю сложность событий, которые происходят при активации клеток антигеном и при их взаимодействии с другими клетками. Мы теперь знаем, что простой контакт Т-клеточного рецептора с антигеном недостаточен для активации клетки.

В действительности для активации антигенспецифичной Т-клетки должны быть даны по крайней мере два сигнала. Первый сигнал обеспечивается связыванием Т-клеточного рецептора с антигеном, который должен быть соответствующим образом презентирован АПК. Второй сигнал определяется участием костимуляторов, среди которых имеются определенные цитокины, такие как IL-1, IL-4, IL-6, и поверхностные молекулы, экспрессированные на АПК, такие как CD40 и CD86.

В последнее время под термином «костимулятор» стали подразумевать и другие стимулы, например продукты жизнедеятельности микроорганизмов (инфекционные, чужеродные) и поврежденная ткань («гипотеза опасности» П. Матзингера (P. Matzinger)), которые будут усиливать первый сигнал, если он относительно слаб. Как только Т-клетки получают достаточно четкий сигнал для активации, происходит ряд событий, и активированная клетка синтезирует и высвобождает цитокины. В свою очередь эти цитокины контактируют с определенными рецепторами на различных клетках и воздействуют на эти клетки.

Хотя обе, гуморальная и клеточная, ветви иммунного ответа рассматриваются как самостоятельные и отличные друг от друга компоненты, важно понимать, что реакция на любой специфический патоген может предусматривать сложное взаимодействие между ними, а также участие элементов врожденного иммунитета. Все это нацелено на обеспечение достижения максимально возможного выживания организма за счет удаления антигена и, как мы увидим далее, защиты организма от аутоиммунного ответа на собственные структуры.

Проявление разнообразия в иммунном ответе

Последние достижения в иммунологических исследованиях обусловлены союзом молекулярной биологии и иммунологии. Благодаря тому что клеточная иммунология смогла выявить на клеточном уровне суть многочисленных и различных по спектру реакций, а также природу процессов, позволяющих достичь уникальной специфичности, появилось множество соображений относительно реальных генетических механизмов, которые позволяют всем этим специфичностям стать частью репертуара у каждого представителя данного вида.

Вкратце эти соображения таковы:

По различным подсчетам число специфичных антигенов, к которым может возникать иммунный ответ, способно достигать 106—107.
Если каждый специфичный ответ, как антительный, так и Т-клеточный, определяется одним геном, означает ли это, что каждому индивидууму потребуется более 107 генов (один на каждое специфичное антитело)? Каким образом этот массив ДНК передается неповрежденным от индивида к индивиду?

На этот вопрос позволили ответить новаторские изыскания, проведенные С.Тонегавой (S.Tonegawa) (лауреат Нобелевской премии) и Ф.Ледером (Ph.Leder), в которых были использованы методы молекулярной биологии. Эти исследователи описали уникальный генетический механизм, с помощью которого иммунологические рецепторы, экспрессированные на В-клетках и отличающиеся огромным разнообразием, могут создаваться на базе относительно небольшого количества ДНК, предназначенного для этой цели.

Природа создала технологию генных рекомбинаций, при которой белок может кодироваться молекулой ДНК, составленной из набора рекомбинируемых (переставляемых) мини-генов, которые и составляют полный ген. На основе небольшого набора таких мини-генов, способных свободно комбинироваться для создания целого гена, можно получить огромный репертуар специфичностей, используя ограниченное число генных фрагментов.

Первоначально этот механизм был призван объяснить существование огромного разнообразия антител, которые не только секретируются В-клетками, но также фактически составляют антиген-или эпитопспецифичные рецепторы В-клеток. Впоследствии было установлено, что подобные механизмы отвечают и за разнообразие антигенспецифичных Т-клеточных рецепторов (TCR).

Достаточно сказать, что существование различных методов молекулярной биологии, позволяющих не только исследовать гены, но и произвольно перемещать их из одной клетки в другую, обеспечивает быстрый дальнейший прогресс в иммунологии.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Опубликовал Константин Моканов

Источник