Клеточный иммунитет при меланоме
Меланома — одна из самых агрессивных и опасных опухолей. Она рано распространяется на близлежащие лимфатические узлы и дает метастазы в различные органы.
Распространенность меланомы постоянно растет во всем мире, в том числе и в России. Еще совсем недавно наличие метастазов и невозможность удалить опухоль хирургическим путем означали для больного неминуемую смерть.
В последние годы появились новые эффективные препараты, которые помогают увеличить выживаемость пациентов с меланомой на поздней стадии. Одно из наиболее перспективных современных направлений — иммунотерапия.
Клетки с поврежденными генами, способные давать рост злокачественной опухоли, постоянно образуются в организме любого человека. Но иммунная система вовремя находит и уничтожает их. Когда количество переродившихся клеток достигает определенной критической величины, защитные механизмы перестают адекватно работать. Иммунные клетки не реагируют на опухоль, не атакуют её.
Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему, снять имеющиеся блоки, запустить процесс распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Сегодня для этого используются моноклональные антитела — вещества, которые воспринимают определенные молекулы в качестве антигенов, связываются с ними, тем самым активируя иммунные клетки. Названия всех таких препаратов имеют окончание «-маб» (от англ. monoclonal antibody — «моноклональное антитело»):
- Кейтруда — Пембролизумаб
- Опдиво — Ниволумаб
- Ервой — Ипилимумаб
- Зелбораф — Вемурафениб
- Тафинлар — Дабрафениб
Также эффективными средствами для борьбы с меланомой на поздних стадиях являются ингибиторы BRAF — белка, который образуется в результате мутации в одноименном гене и запускает процесс бесконтрольного размножения клеток. Поговорим о каждом из этих препаратов подробнее.
Кейтруда
Кейтруда (другие названия: Пембролизумаб, MK-3475) — инновационный препарат, который был одобрен FDA (Американским управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в сентябре 2014 года, и в настоящее время уже достаточно широко применяется для лечения меланомы на поздних стадиях.
В 2014 году Кейтруда получила статус «приоритетное рассмотрение» и «прорыв в медицине». Это означает, что Пембролизумаб был включен в группу лекарственных средств, способных повысить эффективность и безопасность лечения редких и серьезных заболеваний. Именно поэтому препарат был так быстро одобрен и внедрен в клиническую практику. Обычно это происходит намного дольше.
Как действует Кейтруда?
Препараты для иммунотерапии меланомы и других злокачественных опухолей существуют уже достаточно давно. Но они всегда имели низкую эффективность, и до недавнего времени ученые не знали, как справиться с этой проблемой.
Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему больного, заставить её атаковать и уничтожать раковые клетки. Долгое время препятствием для достижения этой цели становился белок PD-1. Это иммуноглобулин, молекулы которого встроены в клеточные мембраны. Он играет роль в дифференцировке иммунных клеток.
Белок PD-1 блокирует работу иммунной системы. Он не дает Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать раковые клетки.
Кейтруда содержит моноклональные антитела, которые блокируют PD-1. Препарат помогает убрать «тормоз», благодаря чему лимфоциты приобретают способность атаковать опухолевую ткань.
Когда применяется этот препарат?
Показания к применению Кейтруды:
- метастазирующая меланома на поздних стадиях;
- неоперабельная меланома;
- отсутствие эффекта от лечения другими препаратами.
Насколько эффективна Кейтруда?
В Калифорнийском Университете в Лос-Анджелесе было проведено исследование, в котором приняли участие 173 человека с диагностированной прогрессирующей меланомой. Их разделили на две группы. В одной из них пациенты получали стандартную дозу препарата 2 мг на килограмм массы тела через каждые 3 недели. Во второй группе доза была увеличена в 5 раз (10 мг/кг).
У 24% пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг, опухоль уменьшилась более чем на треть. Повторный рост меланомы не отмечался, а эффект препарата сохранялся от 1,4 до 8,5 месяцев (в отдельных случаях — дольше).
Безопасна ли Кейтруда?
Второе исследование было проведено с участием 411 пациентов, которые имели прогрессирующую меланому и принимали Кейтруду. При этом тяжелые побочные эффекты со стороны кишечника, легких и печени отмечались редко.
Чаще всего у больных возникали такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, кашель, тошнота, сыпь, кожный зуд, снижение аппетита, запор, диарея, боли в суставах (источник данных об исследованиях — https://www.medicalnewstoday.com/articles/282101.php).
Опдиво
Опдиво (другое название — Ниволумаб) — препарат из группы моноклональных антител, одобренный FDA в конце декабря 2014 года.
В 2014 году этот препарат получил статусы: «принципиально новое лекарственное средство», «орфанный препарат», «ускоренное рассмотрение». Ниволумаб, так же, как и Кейтруда, был одобрен по ускоренной процедуре.
Как работает Опдиво?
По механизму действия препарат представляет собой аналог Кейтруды. Он блокирует рецептор PD-1, который снижает активность Т-лимфоцитов, не дает им распознавать и атаковать иммунные клетки.
В каких случаях планируется применять Ниволумаб?
Показания к применению препарата:
- прогрессирующая неоперабельная меланома;
- отсутствие эффекта от лечения Ипилимумабом;
- меланома, при которой имеется мутация гена BRAF, но применение ингибиторов BRAF не приносит эффекта.
Насколько эффективен Ниволумаб?
Эффективность Опдиво была изучена во время исследования, в котором приняли участие 120 больных с неоперабельной метастатической меланомой. В ходе применения препарата у 32% пациентов отмечалось существенное уменьшение размеров опухоли. Эффект сохранялся в течение 6 месяцев.
Безопасность
Также было проведено исследование, во время которого оценивалась безопасность препарата. 268 больных получали Ниволумаб, 120 — классическую химиотерапию.
Наиболее распространенные побочные эффекты, отмечавшиеся у больных, принимавших Опдиво: зуд, кожная сыпь, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, задержка жидкости в организме (отеки).
Редко отмечаются тяжелые нарушения со стороны легких, толстой кишки, печени, почек и желез внутренней секреции. Эти побочные эффекты связаны с действием препарата на иммунитет (источник данных об исследованиях — https://www.medicalnewstoday.com/releases/287399.php).
Ервой
Ервой (другие названия — Ипилимумаб, MDX-010, MDX-101) — препарат для лечения меланомы на поздних стадиях, одобренный FDA в марте 2011 года.
Ипилимумаб в настоящее время широко применяется для лечения метастазирующих и неоперабельных меланом на поздней стадии.
Как действует Ервой?
Как и другие препараты из группы моноклональных антител, Ипилимумаб действует не на саму опухоль, а на иммунную систему. Организм начинает самостоятельно уничтожать переродившиеся раковые клетки.
На поверхности иммунных клеток, — Т-лимфоцитов, — находится особый рецептор CTLA-4. Ипилимумаб, являясь антителом, воспринимает этот рецептор как антиген и присоединяется к нему, тем самым активируя лимфоцит.
При применении Ервоя пятилетняя выживаемость больных достигает 16%. Препарат обладает эффективностью 80% и более: это проявляется в уменьшении размеров метастазов, снижении раковой интоксикации, повышении качества жизни. Ервой дает более медленный эффект, чем Зелбораф и другие ингибиторы BRAF (см. ниже). Но он действует более продолжительно.
В большинстве случаев препарат переносится пациентами хорошо. Возможны побочные эффекты, такие как: общее недомогание, высыпания на коже, жидкий стул.
Редко встречаются более тяжелые поражения кожи, слизистых оболочек, печени, периферических нервов, эндокринных желез
Зелбораф
Зелбораф (Вемурафениб) — препарат из группы ингибиторов BRAF, применяемый для иммунотерапии метастазирующей меланомы на поздних стадиях. Он был одобрен FDA в августе 2011 года, а Европейским агентством лекарственных средств — в 2012 году.
Механизм действия. Что такое ингибиторы BRAF?
Зелбораф стал первым препаратом для лечения меланомы из группы ингибиторов BRAF.
BRAF — ген, который кодирует одноименный белок-фермент. Он обеспечивает размножение клеток под контролем гормонов и факторов роста.
В результате мутации гена BRAF происходят нарушения:
- избыточное деление клеток;
- ошибочная устойчивость клеток к апоптозу — запрограммированной естественной гибели.
Это приводит к возникновению раковой опухоли. Вемурафениб блокирует белок BRAF. Препарат действует очень быстро: после начала приема таблеток размеры опухоли обычно существенно уменьшаются в течение месяца. Одновременно нормализуется состояние больного, уменьшается раковая интоксикация.
Показания к применению
Зелбораф применяется для лечения меланомы на поздних стадиях. Препарат эффективен только в том случае, если у больного имеется мутация гена BRAF. Если же в клетках меланомы этот ген нормален, то препарат может, напротив, ускорить рост опухоли.
Поэтому перед назначением Вемурафениба всегда проводится молекулярно-генетическое исследование. Сегодня FDA одобрен инновационный тест THxID BRAF Kit, разработанный компанией bioMérieux.
Дабрафениб
Дабрафениб (Тафинлар) — новый препарат для иммунотерапии меланомы на поздней стадии, относящийся к группе ингибиторов белка BRAF. Он был одобрен FDA в 2014 году.
Как действует Тафинлар?
Дабрафениб, как и Зелбораф, блокирует белок, который образуется в результате мутации гена BRAF.
Согласно статистике, около 50% всех больных меланомой на поздних стадиях имеют мутацию этого гена. Её распространенность зависит от расположения опухоли:
- больные с меланомой на коже имеют мутацию более чем в 50% случаев;
- меланома слизистых оболочек содержит мутировавшие клетки в 5% случаев;
- меланома глаза никогда не сопровождается такой мутацией.
Когда применяется Дабрафениб?
Показания к применению препарата:
- метастазирующая меланома на поздних стадиях;
- неоперабельная меланома.
При применении Дабрафениба не назначаются другие виды лечения меланомы, такие как иммунотерапия, лучевая терапия, химиотерапия.
В 2012 году в журнале «Ланцет», — одном из самых авторитетных медицинских изданий, — были опубликованы результаты сравнения эффективности Дабрафениба и Дакарбазина — препарата, который наиболее часто используется для лечения меланомы. Выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, оказалась существенно выше.
В 2014 году ученые опубликовали обновленные результаты исследования. В течение 2-х лет выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, составила 45%, а тех, кто получал Дакарбазин — 32%.
Чаще всего при приеме Дабрафениба отмечаются такие побочные эффекты, как утолщение кожи (гиперкератоз), лихорадка, головная боль, боли в суставах, потеря слуха, папилломы кожи. Наиболее тяжелые возможные побочные эффекты, которые встречаются редко: падение артериального давления, тяжелые ознобы, обезвоживание, тяжелые нарушения функции почек, повышение уровня сахара крови. Перед назначением препарата всегда проводят исследование, которое помогает убедиться, что у больного имеется мутация гена BRAF. Широко применяется тест THxID BRAF Kit.
Европейская онкологическая клиника сотрудничает с израильскими, европейскими и американскими врачами, которые накопили значительный опыт в лечении иммунопрепаратами последнего поколения.
Иммунотерапия интерфероном при меланоме
Интерферон-альфа и интерлейкин-2 (ИЛ-2) — препараты, которые относятся к классу цитокинов, веществ, которые стимулируют иммунную систему. Их вводят внутривенно или под кожу. Цитокины могут быть назначены в двух случаях:
- При меланоме IV стадии. Интерферон и интерлейкин могут уменьшать размеры опухоли примерно на 10–20%. Их можно сочетать с химиопрепаратами.
- В качестве адъювантной терапии после операции. Цитокины применяют при меланомах, которые прорастают достаточно глубоко в кожу, в результате чего после хирургического лечения повышен риск рецидива. Интерферон-альфа и ИЛ-2 помогают предотвращать рецидивирование, но пока нет доказательств того, что они повышают выживаемость.
Во время лечения могут возникать такие побочные эффекты, как лихорадка, боли, озноб, депрессия, повышенная утомляемость. Иногда нарушаются функции печени и сердца.
Преимущества иммунотерапии при меланоме перед классической химиотерапией
Пожалуй, главное преимущество иммунотерапии перед «классической тройкой» лечения рака — химиотерапией, хирургией и лучевой терапией — в том, что она действует более физиологично. В то время как классические методы лечения нарушают и подавляют естественную иммунную защиту, иммунотерапия, напротив, активирует её.
Еще одно преимущество иммунотерапии в том, что она обладает так называемым «эффектом памяти». За счет этого лечебные эффекты в организме сохраняются в течение длительного времени после того, как завершен курс лечения. Это способствует повышению выживаемости.
Методы, которые применяются в иммунотерапии, в отличие от химиопрепаратов, не атакуют здоровые клетки. Благодаря этому побочных эффектов обычно меньше, они не такие серьезные. Как правило, с ними удается легче справиться с помощью поддерживающей терапии.
Наконец, иммунотерапия, открывает большие перспективы в лечении онкозаболеваний на будущее. Иммунитет человека, его взаимодействия с раковыми клетками — область науки, в которой остается большой простор для исследований, еще предстоит узнать много нового. Ученые и врачи не теряют надежду, что, возможно, в один прекрасный день это поможет кардинально изменить подходы к лечению рака, создать более эффективные методы и спасать больше жизней.
Отзывы об иммунотерапии при меланоме в Европейской клинике
Мне удаляли родинку в салоне. Это не первая родинка которую я удаляла, так что волноваться было вроде не о чем. А оказалось, что это меланома. Точнее не известно, была ли меланомой сама родинка, но эта процедура (криодеструкция) её как бы разбудила. В клинике, конечно, мне рассказали, какое «умное» решение я тогда приняла, но ничего не поделаешь. Хуже всего то, что самой отделённой родинки не осталось — она же была разрушена. Это на заметку хозяйкам, которые доверяют такие процедуры косметологам. Никогда так не делайте.
Показать полностью »
Только больница. Там эту родинку отправят на исследование и скажут о ней всё. Так вот, лечить мне хотели химией. То есть не то, что хотели, а доктор сказала, что точно надо будет проводить химиотерапию. На всякий случай я обратилась в частную клинику, и там мне прямо с порога сказали, что никакой химиотерапии делать нельзя. Она работает только в 10% случаев, а ущерба для организма в десять раз больше чем пользы. Теперь есть препараты иммунотерапии. Это когда организм и сам может справиться, только ему надо помочь. Они есть ещё не во всех больницах, поэтому в предыдущей мне и назначали химию. Но это, что называется, по-старинке. А вот на иммунотерапию я согласилась и приняла решение лечиться здесь. И не зря, как видите. Чувствую себя прекрасно. Само лечение было не сказать чтобы тяжёлым — мне удалили участок кожи, с которого я удаляла родинку (сейчас под лопаткой просто очень светлое пятно с такой тонкой кожей на фоне моего многолетнего загара). А потом препарат. Результат, чтоб не сглазить, наилучший. По последним анализам, болезнь ушла. А вот загорать и кое-что есть мне всё ещё нельзя. Да уже как-то и не хочется, после таких приключений. Не думаю о том, что случилось бы, если бы не эти великие доктора. И никому не советую много думать — просто ищите решения и они найдутся.
Рак кожи диагностируется у 200 000 человек в год, при этом около 70 000 из них погибают. Согласно статистике, эти цифры продолжают стремительно расти. Исходя из этого, можно сделать вывод, что существующие методы лечения болезни недостаточно эффективны. Для спасения тысяч жизней необходимо создание и внедрение иных способов борьбы с раком. Так, принципиально новым методом является иммунотерапия при меланоме. Об этом и пойдет речь ниже.
Для начала следует разобраться, что это за болезнь, почему она возникает и чем лечится в настоящее время.
Представление о заболевании
Меланома — онкологическое заболевание кожных покровов, возникающее из пигментных клеток. Данные клетки отвечают за выработку в организме меланина — естественного пигмента темного цвета. От его количественного содержания в организме зависит цветотип человека.
В половине случаев меланома образуется на ногах, в 1/3 — на руках и туловище, остальной процент приходится на шею и лицо.
Около 65 % всех опухолей представляют собой переродившуюся родинку.
Причины возникновения меланомы
Методы лечения
Основные методы противораковой терапии бывают трех видов:
- Хирургическая операция. Приоритетный метод терапии на всех стадиях заболевания, когда опухоль еще является операбельной. Под общим наркозом хирург проводит широкое иссечение новообразования с захватом здоровых тканей. Делается это для того, чтобы предотвратить развитие рецидива. Кроме того, удаляется не только кожа, но и жировая, и мышечная ткани, а также связки и прочие.
- Химиотерапия. Может быть назначена в качестве основного метода лечения или в дополнение к операции. Данные препараты обладают противораковой активностью и способны уничтожить опухоль. Наиболее часто используют такие средства, как «Цисплатин», «Кармустин», «Винкристин».
- Лучевая терапия. Данный метод широко применяется в онкологической практике, и рак кожи — не исключение. С помощью воздействия на опухоль гама-лучами можно лишить ее способности к росту и размножению. Лучевая терапия может применяться на всех этапах болезни, вплоть до 4 стадии. Как правило, пациенту назначаются несколько курсов подряд с небольшими перерывами между ними.
Прогноз
Несмотря на наличие разных способов лечения меланомы, прогноз жизни больных не очень благоприятный, и люди продолжают умирать от рака.
Высокий процент выживаемости только на первой (95 %) и второй (75 %) стадиях.
На третьей стадии, когда опухоль дала метастазы в региональные лимфоузлы, половине пациентов удается победить коварную болезнь. Если же поражены сразу несколько лимфоузлов, выживает лишь каждый четвертый.
На последней стадии, когда вторичные злокачественные очаги поразили даже отдаленные органы, прогноз крайне неблагоприятный (смертность достигает 92 %).
Все это заставляет ученых и врачей искать новые способы борьбы со злокачественными заболеваниями.
Так, принципиально новым стал метод иммунотерапии больного организма. Главным преимуществом является возможность проведения лечения на любой стадии заболевания.
Иммунотерапия при меланоме. Что это такое?
Иммунотерапия — лечение онкологического больного с использованием лекарственных препаратов, обладающих способностью корректировать иммунитет, то есть защитные силы организма. Все это позволяет остановить рост опухоли, а также предотвратить возникновение ее рецидивов.
Ввиду того, что метод только начинает внедряться в медицину, сложно однозначно ответить, эффективна ли иммунотерапия при меланоме. Однако та статистика, которая имеется сейчас, подтверждает высокую противораковую активность данных лекарств.
Как и любое другое лечебное средство, препараты иммунотерапии при меланоме могут вызвать ряд нежелательных побочных реакций. Однако они не настолько выражены, как при проведении химиотерапии.
К их числу относятся:
Да и стоит ли обращать внимание на побочные эффекты, если прием препарата может спасти жизнь?
Открыто большое количество средств, применяемых для иммунного лечения рака, но при иммунотерапии меланомы чаще всего используются такие лекарства, основными действующими компонентами которых являются интерферон-альфа и интерлейкин-2.
Интерферон-альфа
Его применение особенно целесообразно после проведения операции по удалению основной опухоли. Иммунотерапия интерфероном при меланоме способствует предотвращению рецидивов и распространению метастазов.
Препарат обладает целым рядом функций:
- Подавляет процесс пролиферации (деления) злокачественных клеток.
- Препятствует включению здоровых клеток и тканей в опухоль, тем самым останавливая ее рост.
- Отвечает за активацию иммунных клеток. Таких, как:
Наиболее актуально данное средство для проведения иммунотерапии при меланоме 2 стадии, а также в самом начале заболевания.
Схема лечения и режим дозирования подбираются только онкологом в индивидуальном порядке для каждого пациента. Однако у любой схемы приема интерферона есть общее — сначала назначаются большие дозировки в течение первых четырех недель, затем количество препарата снижается до поддерживающих значений.
Препарат эффективен при лечении рака кожи любого вида. В частности, иммунотерапия при эпителиоидной меланоме с помощью средств на основе интерферона значительно повышает шансы пациента на полное выздоровление.
Из-за высоких дозировок у человека развивается ряд побочных эффектов, о которых говорилось выше. Поэтому терапия больного раком с помощью интерферона проводится только в условиях стационара и под контролем специалиста. После основного курса пациенту, как правило, назначается длительное лечение препаратом в поддерживающих дозировках. В этом случае можно продолжить лечение дома.
Интерферон-альфа для лечения меланомы выпускается под торговым наименованием «Интрон А». Данный препарат производится бельгийской фармацевтической компанией Schering-Plough Labo N.V. и обойдется покупателю примерно в 7000-11 000 рублей за одну упаковку.
Существуют также аналогичные препараты: «Реальдирон», «Реаферон», «Лаферон» и подобные.
«Интерлейкин-2»
Уникальный препарат, который показал свою эффективность на всех этапах болезни. Поэтому «Интерлейкин-2» может назначаться пациентам с четвертой стадией рака.
Действующим веществом препарата является белок, который синтезируется лимфоцитами. «Интерлейкин» способствует выработке клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают злокачественные агенты. В следствие чего злокачественная опухоль уменьшается в размерах и теряет способность к метастазированию.
На современном фармацевтическом рынке средство выпускается в виде нескольких торговых наименований, которые отличаются друг от друга составом. Помимо итерлейкина, они содержат:
Стоимость препарата также высокая и зависит от дозировки. Например, «Ронколейкин» стоит от 2000-7000 рублей за одну упаковку с тремя ампулами.
Все препараты объединяет одно — они способствуют выработке цитокинов, белков, при недостатке которых иммунитет не в состоянии бороться со злокачественным процессом.
Особенности проведения иммунотерапии
Достоинства иммунотерапии
Иммунотерапия является довольно молодым методом лечения рака. Несмотря на это, она уже успела себя зарекомендовать, обладая рядом преимуществ.
Недостатки иммунотерапии при меланоме
Как и у любого другого метода лечения раковых заболеваний, данная терапия не лишена недостатков. К ним относятся:
Заключение
В настоящее время существует несколько способов избавления от рака кожи. Однако наибольшие шансы на выздоровление будут иметь те пациенты, которые прошли лечение меланомы иммунотерапией. Поэтому так важно, как можно скорее сделать препараты более доступными для широкого круга пациентов. И, может быть, тогда показатели смертности от онкологии (в частности от рака кожи) снизятся.