Контрастные вещества для мрт гадолиний

Ограничение применения линейных гадолиний-содержащих лекарственных средств, в связи с их накоплением в тканях головного мозга

21 июля 2017 года Комитет по лекарственным средствам для использования человеком Европейского медицинского агентства (CHMP EMA) после повторного анализа данных безопасности контрастных лекарственных средств на основе гадолиния для магнитно-резонансной томографии (МРТ) одобрил рекомендации об ограничении применения некоторых линейныхгадолиниевых контрастных лекарственных средств и приостановку действия регистрационных удостоверений других, в связи с большой вероятностью высвобождения гадолиния и его накопления в тканях головного мозга.

Контрастные лекарственные средства на основе гадолиния – это парамагнитные контрастные средства для проведения МРТ, обеспечивающие повышение контрастности изображения и облегчают визуализацию аномальных образований или повреждений в различных частях тела, в том числе в центральной нервной системе. Лекарственные средства данной группы обеспечивают лучшее изображение патологии и поражения, улучшают визуализацию очертаний новообразований. Применение контрастных средств на основе гадолиния позволяет с максимальной точностью оценить характер патологий и аномалий.

Существует два типа контрастных лекарственных средств на основе гадолиния – линейные и макроциклические. Линейные агенты имеют структуру, которая с большей вероятностью может привести к высвобождению гадолиния, обладают способностью откладываться в тканях организма. Гадолиний-содержащие макроциклические соединения, более стабильны и имеют гораздо более низкую склонность к высвобождению гадолиния. Отличия между соединениями обусловлены различной степенью связывания гадолиния, представляющего собой токсичный для человека тяжелый металл, с лигандом. Теоретически, связи между гадолинием и лигандом являются сильными и позволяют контрастному препарату выводиться из организма после МРТ, без остатка. Тем не менее, эксперты предположили, что в линейных гадолиний-содержащих лекарственных средствах связь каким-то образом нарушается, этот процесс называется дехелированием, что позволяет гадолинию оставаться в организме у пациентов.

В настоящее время EMA завершил научный обзор данных о накоплении гадолиния в тканях головного мозга и других органах. Было отмечено, что у пациентов не наблюдалось негативных последствий, связанных с отложением гадолиния в тканях. Однако рекомендуют ограничить применение некоторых внутривенных линейных гадолиний-содержащих лекарственных средств, для того чтобы предотвратить какие-либо риски, которые могут быть потенциально связаны с отложение гадолиния в тканях головного мозга.

Внутривенные линейные гадолиний-содержащие лекарственные средства gadoxetic acid и gadobenic acid по-прежнему рекомендуется применять для визуализации печени, поскольку они поглощаются тканью печени и удовлетворяют важным диагностическим требованиям. Кроме того, gadopentetic acid для внутрисуставного применения можно использовать для исследования суставов, так как доза гадолиния, используемая для внутрисуставного введения крайне низкая.

CHMP EMA рекомендуют приостановить действие регистрационных удостоверений на территории Европейского Союза следующих лекарственных средств:

• Магневист (gadopentetic acid), производства Bayer Pharma AG, Германия;
• Омнискан (gadodiamide), производства GE Healthcare Ireland, Ирландия;
• Оптимарк ((gadoversetamide), производства Mallinckrodt Inc., США.
• Томовист (Meglumine Gadopentetate)

Комитет считает, что соотношение польза-риск более не является благоприятным для данных линейных гадолиний-содержащих лекарственных средств.

Ограничить применение:

• Мультихэнс (gadobenic acid) — для визуализации печени;
• Примовист (gadoxetic acid) – для визуализации печени;
• Магневист (gadopentetic acid) для внутрисуставного применения можно продолжать использовать для исследования суставов.

Другие контрастные средства на основе гадолиния, известные как макроциклические (gadobutrol, gadoteric acid and gadoteridol) более стабильны и менее склонны к высвобождению гадолиния, чем линейные лекарственные средства. Они по-прежнему могут использоваться по утвержденным показаниям в низких дозах, необходимых для соответствующего улучшения изображения, и только в тех случаях, когда проведение обследования без контраста будет недостаточным для постановки диагноза.

Приостановка или ограничение применения вышеуказанных линейных гадолиний-содержащих лекарственных средств могут быть пересмотрены, если компании-производители представят новые убедительные доказательства превышения пользы применения над рисками накопления гадолиния в тканях головного мозга, либо если компании смогут модифицировать свои препараты, чтобы ограничить высвобождение гадолиния и предотвратить его отложение в тканях.

Решение EMA CHMP передано в Европейскую комиссию для принятия решения, обязательного для исполнения держателями регистрационных удостоверений гадолиний-содержащих лекарственных средств.

Информация для специалистов здравоохранения

• Отложение гадолиния в головном мозге подтверждено масс-спектрометрией (повышение интенсивности сигнала в тканях мозга на МРТ).
• Данные исследований по стабильности in vitro и доклинические исследования свидетельствуют, что линейные гадолиниевые агенты высвобождают гадолиний из линейных молекул в большей степени, чем макроциклические агенты.
• Не было получено данных о развитии неврологических, когнитивных, двигательных расстройств, связанных с отложением гадолиния.
• Регистрационные удостоверения внутривенных линейных гадолиний-содержащих лекарственных средств gadodiamide, gadoversetamide, gadopentetic acid будут приостановлены на территории Европейского союза.
• Два внутривенных линейных агента — gadobenic acid, gadoxetic acid, могут применяться для визуализации плохо васкуляризованных образований печени, поскольку они поглощаются тканью печени и удовлетворяют важным диагностическим требованиям, особенно в замедленной фазе визуализации, когда невозможно адекватное исследование с другими агентами.
• Кроме того, линейный gadopentetic acid для внутрисуставного применения можно продолжать использовать для исследования суставов, так как доза гадолиния, используемая для внутрисуставного введения крайне низкая.
• Все макроциклические гадолиний-содержащие лекарственные средства: gadobutrol, gadoteric acid and gadoteridol, по-прежнему могут использоваться по одобренным показаниям.
• Специалистам системы здравоохранения следует использовать гадолиний-содержащие контрастные лекарственные средства по утвержденным показаниям в низких дозах, достаточных для проведения обследования, и только в тех случаях, когда получение важной диагностической информации нельзя получить при проведении обследования без контрастныхлекарственных средств.

Проведенный управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) анализ данных также не выявил негативного влияния на пациентов накопленного гадолиния в ткани головного мозга после МРТ с гадолиний-содержащими контрастными средствами. Все гадолиний-содержащие контрастные лекарственные средства ассоциируются с некоторым накоплением гадолиния в ткани мозга и других органах человека. Однако нет доказательств, что накопление гадолиния в ткани головного мозга при применении любого контрастного средства на основе гадолиния, включая контрастные средства на основе гадолиния, связанные с более высоким его накоплением, оказывают негативное влияние на пациента.Поэтому в настоящее время ограничение применения контрастных лекарственных средств на основе гадолиния для магнитно-резонансной томографии не оправдано. Будут продолжены исследования безопасности данных лекарственных средств.

Был проведен анализ научных публикаций (1-17) и отчетов о нежелательных реакциях, представленных в FDA. Некоторые исследования на людях и животных изучали использование контрастных гадолиний-содержащих лекарственных средств более одного года. Публикации и отчеты о нежелательных реакциях показали, что контрастные средства сохраняются в тканях головного мозга, коже, костях пациентов спустя годы после прохождения МРТ. Было отмечено, что линейные агенты откладывают больше гадолиния, чем макроциклические агенты. Однако анализ данных не идентифицировал нежелательных последствий для пациентов, связанных с накоплением гадолиния в тканях головного мозга.

На сегодняшний день единственным известным неблагоприятным явлением, связанным с накоплением гадолиния в тканях, является нефрогенный системный фиброз (НСФ), который встречается в небольшой подгруппе пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. Этиология болезни неизвестна, но в некоторых случаях отчетливо связана с введением в кровь хелатов гадолиния. Нефрогенный системный фиброз может привести к прогрессивному уплотнению кожи и снижению гибкости конечностей. Такие пациенты испытывают трудности при ходьбе или могут потерять полностью способность ходить в течение периода времени от недели до месяца. Болезнь не ограничивается поражением кожи и мышц, но захватывает и другие паренхиматозные органы, в том числе легкие, сердце, органы зрения. В недавних публикациях описаны случаи уплотнения и склерозирования кожи и других тканей у пациентов с нормальной функцией почек, получающих гадолиний-содержащие контрастные средства, без симптомов или признаков НСФ; некоторые из этих пациентов также имели доказательства отложения гадолиния (3, 12, 16)..С целью определения, являются ли фиброзные реакции неблагоприятным последствием накопления гадолиния, FDA продолжает дополнительный анализ сообщений.

FDA продолжает оценку потенциальных рисков, связанных с присутствием гадолиний в тканях головного мозга. Национальный центр токсикологических исследований США проводит исследование задержки гадолиния в тканях головного мозга крыс при применении гадолиний-содержащих контрастных лекарственных средств, а также исследование по оценке накопления гадолиния в органах.

В связи с расхождением мнений международных медицинских регуляторных агентств, а также с учетом особенностей применения в Республике Беларусь, вопрос о влиянии полученных данных на профиль безопасности гадолиний-содержащих лекарственных средств и необходимости принятия регуляторных мер будет вынесен на комиссию по лекарственным средствам Министерства здравоохранения Республики Беларусь.

В Республике Беларусь зарегистрированы следующие гадолиний-содержащие контрастные лекарственные средства.

Линейные гадолиний-содержащие лекарственные средства:

1. Магневист (gadopentetic acid), производства Bayer Pharma AG, Германия;
2. Омнискан (gadodiamide), производства GE Healthcare Ireland, Ирландия;
3. Оптимарк ((gadoversetamide), производства Mallinckrodt Inc., США

Макроциклические гадолиний-содержащие лекарственные средства:

1. Гадовист (gadobutrol), Bayer Pharma AG, Германия

Литература:

1. Bae S, Lee HJ, Han K,Park YW, Choi YS, Ahn SS, et al. Gadolinium deposition in the brain: association with various GBCAs using a generalized additive model. Eur Radiol 2017 Jan 12.
2. Girardi M, Kay J, Elston DM, Leboit PE, Abu-Alfa A, Cowper SE. Nephrogenic systemic fibrosis: clinicopathological definition and workup recommendations. J Am Acad Dermatol 2011;
3. Gathings RM, Reddy R, Cruz DS, Brodell RT. Gadolinium-associated plaques: a new, distinctive clinical entity. JAMA Dermatol 2015;
4. Hu HH, Pokorney A, Towbin RB, Miller JH. Increased signal intensities in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted images: evidence in children undergoing multiple gadolinium MRI exams. Pediatr Radiol 2016;
5. Kahn J, Posch H, Steffen IG, Geisel D, Bauknecht C, Liebig T, et al. Is there long-term signal intensity increase in the central nervous system on T1-weighted images after MR imaging with the hepatospecific contrast agent gadoxetic acid? a cross-sectional study in 91 patients. Radiology 2017;
6. Ichikawa S, Motosugi U, Omiya Y, Onishi H. Contrast agent-induced high signal intensity in dentate nucleus on unenhanced T1-weighted images: comparison of gadodiamide and gadoxetic acid. Invest Radiol 2017 Feb 11;
7. Miller JH, Hu HH, Pokorney A, Cornejo P, Towbin R. MRI brain signal intensity changes of a child during the course of 35 gadolinium contrast examinations. Pediatrics 2015;
8. Roberts DR, Holden KR. Progressive increase of T1 signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images in the pediatric brain exposed to multiple doses of gadolinium contrast. Brain Dev 2016;
9. Maximova N, Gregori M, Zennaro F, Sonzogni A, Simeone R, Zanon D. Hepatic gadolinium deposition and reversibility after contrast agent-enhanced MR imaging of pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients. Radiology 2016;
10. Murata N, Gonzalez-Cuyar LF, Murata K, Fligner C, Dills R, Hippe D, et al. Macrocyclic and other non-group 1 gadolinium contrast agents deposit low levels of gadolinium in brain and bone tissue: preliminary results from 9 patients with normal renal function. Invest Radiol 2016;
11. Murata N, Murata K, Gonzalez-Cuyar LF, Maravilla KR. Gadolinium tissue deposition in brain and bone. Magn Reson Imaging 2016;
12. Roberts DR, Lindhorst SM, Welsh CT, Maravilla KR, Herring MN, Braun KA, et al. High levelsof gadolinium deposition in the skin of a patient with normal renal function. Invest Radiol 2016;
13. Burke LM, Ramalho M, AlObaidy M, Chang E, Jay M, Semelka RC. Self-reported gadolinium toxicity: A survey of patients with chronic symptoms. Magn Reson Imaging 2016;
14. Semelka RC, Ramalho J, Vakharia A, AlObaidy M, Burke LM, Jay M, et al. Gadolinium deposition disease: initial description of a disease that has been around for a while. Magn Reson Imaging 2016;
15. Semelka RC, Ramalho M, AlObaidy M, Ramalho J. Gadolinium in humans: A family of disorders. AJR Am J Roentgenol 2016;
16. Semelka RC, Commander CW, Jay M, Burke LM, Ramalho M. Presumed gadolinium toxicity in subjects with normal renal function: a report of 4 cases. Invest Radiol 2016;
17. Malayeri AA, Brooks KM, Bryant LH, Evers R, Kumar P, Reich DS, et al. National Institutes of Health perspective on reports of gadolinium deposition in the brain. J Am Coll Radiol 2016;
18. European Medicines Agency. EMA’s final opinion confirms restrictions on use of linear gadolinium agents in body scans. Recommendations conclude EMA’s scientific review of gadolinium deposition in brain and other tissues 21 July 2017 EMA/457616/2017
19. FDA Identifies no harmful effects to date with brain retention of gadolinium-based contrast agents for MRIs; review to continue Safety announcement 22 May 2017

Информацию подготовила главный специалист РКФЛ

УП “Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении”                                           Кучко А.М.