Кооперация клеток при иммунитете
Структура иммунной системы. Иммунная система представлена лимфоидной тканью. Это специализированная, анатомически обособленная ткань, разбросанная по всему организму в виде различных лимфоидных образований. К лимфоидной ткани относятся вилочковая, или зобная, железа, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы (групповые лимфатические фолликулы, или пейеровы бляшки, миндалины, подмышечные, паховые и другие лимфатические образования, разбросанные по всему организму), а также циркулирующие в крови лимфоциты. Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, составляющих остов ткани, и лимфоцитов, находящихся между этими клетками. Основными функциональными клетками иммунной системы являются лимфоциты, подразделяющиеся на Т- и В-лимфоциты и их субпопуляции. Общее число лимфоцитов в человеческом организме достигает 1012, а общая масса лимфоидной ткани составляет примерно 1—2 % от массы тела.
Лимфоидные органы делят на центральные (первичные) и периферические (вторичные).
Функции иммунной системы.Иммунная система выполняет функцию специфической зашиты от антигенов, представляющую собой лимфоидную ткань, способную комплексом клеточных и гуморальных реакций, осуществляемых с помощью набора иммунореагентов, нейтрализовать, обезвредить, удалить, разрушить генетически чужеродный антиген, попавший в организм извне или образовавшийся в самом организме.
Специфическая функция иммунной системы в обезвреживании антигенов дополняется комплексом механизмов и реакций неспецифического характера, направленных на обеспечение резистентности организма к воздействию любых чужеродных веществ, в том числе и антигенов.
Кооперация иммунокомпетентных клеток. Иммунная реакция организма может иметь различный характер, но всегда начинается с захвата антигена макрофагами крови и тканей или же со связывания со стромой лимфоидных органов. Нередко антиген адсорбируется также на клетках паренхиматозных органов. В макрофагах он может полностью разрушаться, но чаше подвергается лишь частичной деградации. В частности, большинство антигенов в лизосомах фагоцитов в печение часа подвергается ограниченной денатурации и протеолизу. Оставшиеся от них пептиды (как правило, два-три остатка аминокислот) комплексируются с экспрессированными на внешней мембране макрофагов молекулами МНС.
Макрофаги и все другие вспомогательные клетки, несущие на внешней мембране антигены, называются антигенпрезентирующими, именно благодаря им Т- и В-лимфоциты, выполняя функцию презентации, позволяют быстро распознавать антиген.
Иммунный ответ в виде антителообразования происходит при распознавании В-клетками антигена, который индуцирует их пролиферацию и дифференциацию в плазмоцит. Прямое воздействие на В-клетку без участия Т-клеток могут оказать только тимуснезависимые антигены. В этом случае В-клетки кооперируются с Т-хелперами и макрофагами. Кооперация на тимусза-висимый антиген начинается с его презентации на макрофаге Т-хелперу. В механизме этого распознавания ключевую роль имеют молекулы МНС, так как рецепторы Т-хелперов распознают номинальный антиген как комплекс в целом или же как модифицированные номинальным антигеном молекулы МНС, приобретшие чужеродность. Распознав антиген, Т-хелперы секретируют γ-интерферон, который активирует макрофаги и способствует уничтожению захваченных ими микроорганизмов. Хелперный эффект на В-клетки проявляется пролиферацией и дифференциацией их в плазмоциты. В распознавании антигена при клеточном характере иммунного ответа, кроме Т-хелперов, участвуют также Т-киллеры, которые обнаруживают антиген на тех антигенпрезентирующих клетках, где он комплексируется с молекулами МНС. Более того, Т-киллеры, обусловливающие цитолиз, способны распознавать не только трансформированный, но и нативный антиген. Приобретая способность вызывать цитолиз, Т-киллеры связываются с комплексом антиген + молекулы МНС класса 1 на клетках-мишенях; привлекают к месту соприкосновения с ними цитоплазма-тические гранулы; повреждают мембраны мишеней после экзоцитоза их содержимого.
В результате продуцируемые Т-киллерами лимфотоксины вызывают гибель всех трансформированных клеток организма, причем особенно чувствительны к нему клетки, зараженные вирусом. При этом наряду с лимфотоксином активированные Т-киллеры синтезируют интерферон, который препятствует проникновению вирусов в окружающие клетки и индуцирует в клетках образование рецепторов лимфотоксина, тем самым повышая их чувствительность к литическому действию Т-киллеров.
Кооперируясь в распознавании и элиминации антигенов, Т-хелперы и Т-киллеры не только активируют друг друга и своих предшественников, но и макрофагов. Те же, в свою очередь, стимулируют активность различных субпопуляций лимфоцитов.
Регуляция клеточного иммунного ответа, как и гуморального, осуществляется Т-супрессорами, которые воздействуют на пролиферацию цитотоксических и антигенпрезентирующих клеток.
Цитокины. Все процессы кооперативных взаимодействий им-мунокомпетентных клеток, независимо от характера иммунного ответа, обусловливаются особыми веществами с медиаторными свойствами, которые секретируются Т-хелперами, Т-киллерами, мононуклеарными фагоцитами и некоторыми другими клетками, участвующими в реализации клеточного иммунитета. Все их многообразие принято называть цитокинами. По структуре цитокины являются протеинами, а по эффекту действия — медиаторами. Вырабатываются они при иммунных реакциях и обладают потенциирующим и аддитивным действием; быстро синтезируясь, цитокины расходуются в короткие сроки. При угасании иммунной реакции синтез цитокинов прекращается.
Клеточные основы кооперации в иммунных реакциях. Взаимодействие клеток при иммунном ответе.Реактивное свойство организма, которое проявляется на клеточном уровне организации живого и заключается в распозновании «своих и чужих» клеток, обеспечивается Т-лимфоцитами. Молекулярные механизмы «узнавания» заключаются в том, что практически все клетки организма позвоночных экспрессируют молекулу гистосовместимости, которая находится на поверхности клетки и доступна для опознавания специализированными клетками иммунной системы. В связи с тем, что молекула в составе клетки одного организма, будучи внесенная в другой, вызывает реакцию отторжения, она получила название антиген гистосовместимости, или главная молекула гистосовместимости. Последняя бывает двух классов — I и II. Молекула гистосовместимости 1-го класса является гликопротеином. Она состоит из трех частей: а) трансмембранного белка (тяжелой цепи), который пронизывает плазмолемму клетки и имеет внутриклеточную, цитоплазматическую и внеклеточную части (домены); б) белка малой молекулярной массы (эпитопа), расположенного между петлями внеклеточной части трансмембранного белка; в) периферического белка. Гены, кодирующие молекулярную организацию трансмембранного белка, расположены на 6-й хромосоме в области, которая получила название главный комплекс гистосовместимости (англ. — МНС — Major Histocompatibility Complex). Основная биологическая роль молекулы гистосовместимости 1-го класса — дать возможность Т-лимфоцитам с помощью своих Т-клеточных рецепторов распознать «свои и чужие» клетки. Информацию об этом несет разнообразный по составу и последовательности расположения аминокислот низкомолекулярный белок — эпитоп. Это фрагмент, возникший из белков, присутствующих внутри клетки. Среди них могут быть: а) фрагменты собственных белков, тогда они не вызывают ответной реакции со стороны специализированных Т-лимфоцитов; б) молекулы белка, кодируемые вирусом; в) молекулы белка, кодируемые мутантным геномом раковой клетки организма. В случае появления двух последних происходит реакция клетки, несущей чужеродный эпитоп, с Т-лимфоцитом, который называется цитотоксическим.
Цитотоксические лимфоциты имеют рецепторы, с помощью которых осуществляется мониторинг практически всех клеток организма (за исключеним тех, которые отделены специальными гематотканевыми гистионами). Они имеют специфические рецепторы — Т-клеточные, с помощью которых взаимодействуют с эпитопом тканевой клетки, и особые рецепторы, представленные поверхностными гликопротеинами, которые выявляются моноклональными антителами CD8 (от англ. cluster of differentiation по номенклатуре, принятой в иммуноцитохимии рецепторов). Если Т-лимфоциты маркируются моноклональным антителом CD8, то они называются CD8+T-лимфоцитами, цитотоксическими, или киллерами. Последние связываются только с молекулой гистосовместимости 1-го класса. В случае обнаружения чужеродного эпитопа происходит молекулярное взаимодействие в области контакта рецепторов, что является сигналом к запуску механизмов разрушения клетки, синтезирующей чужеродный белок. Это проявляется в секреции в межклеточное пространство белков — перфоринов, которые в виде трансмембранных белков встраиваются в плазмолемму чужеродной клетки, формируют поры, приводящие к нарушению гомеостаза, набуханию и распаду клетки. Кроме того, цитотоксические лимфоциты способны активизировать своими биологически активными веществами ферменты апоптоза как при проникновении их в клетку через поры, так и через рецепторы чужеродной клетки к индукторам апоптоза. Существуют и другие механизмы цитотоксического действия данной субпопуляции лимфоцитов на мишени. В отличие от реакций клеточного типа существует другой тип реакции иммунных клеток, выражающийся в выработке антител в жидкие среды организма. Рецепторная система клеток (макрофагов, В- и Т-лимфоцитов), участвующих в иммунных реакциях данного типа, представлена молекулами гистосовместимости II-го класса. Последняя состоит из двух трансмембранных белков, между петлями которых располагается фрагмент антигена — эпитоп, или антигенная детерминанта. В отличие от описанного выше процесса возникновения эпитопа в составе молекулы гистосовместимости 1-го класса, во втором случае эпитоп появляется как результат двух процессов: а) фагоцитоза антигена макрофагом (антигенпредставляющей клеткой), внутриклеточного взаимодействия антигена с лизосомами макрофага и возврата фрагмента антигена в виде эпитопа на клеточную поверхность; б) рецепторно-опосредованного эндоцитоза В-лимфоцитами растворенного антигена, его модификации и возврата в виде эпитопа на клеточную поверхность. Следовательно, принципиальные отличия в организации молекулы гистосовместимости II-го класса заключаются в том, что не все клетки синтезируют данный класс молекул, а эпитоп имеет внеклеточное происхождение. С молекулой II-го класса могут взаимодействовать только те лимфоциты, которые имеют на своей поверхности другой — специальный рецептор класса CD4. К ним относятся СD+4Т-лимфоциты, или Т-хелперы. Последние вместе с антигенп-редставляющими клетками и В-лимфоцитами отвечают за формирования иммунной реакции, которая проявляется в синтезе иммуноглобулинов, или антител, циркулирующих в крови и тканевой жидкости (гуморальный иммунитет). Межклеточные взаимодействия протекают следующим образом. Т-хелпер с помощью двух своих рецепторов — Т-клеточного (молекулы II-го класса) и CD4 связывается с молекулой II-го класса гистосовместимости макрофага (антигенпредставляющей клетки). Если Т-клеточный рецептор с одной стороны и эпитоп молекулы II-го класса макрофага с другой стороны не комплементарны, то происходит активация и пролиферации Т-хелпера. Аналогично происходит взаимодействие хелпера с В-лимфоцитом. Если эпитоп молекулы II-го класса В-лимфоцита не соответствует Т-клеточному рецептору хелпера, то последний вырабатывает лимфокины, которые вызывают пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцита в плазматические клетки. Последние специализированы на синтезе в большом количестве клеточных рецепторов к конкретному антигену и секреции рецепторов в виде иммуноглобулинов в кровь, лимфу, тканевую жидкость. В свою очередь рецепторы связывают циркулирующие в жидкостях организма антигены, предупреждают дальнейшее развитие заболевания. Итак, иммуноглобулины — это секретируемые плазматическими клетками клеточные рецепторы к определенным антигенам. СD4+Т-лимфоциты называются помощниками (хелперами), так как без их участия невозможна активация, пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки. Таким образом, иммунный комплекс органов действует как целое. Благодаря взаимодействию с эндокринной, нервной системами и местными факторами регуляции, происходит пролиферация и дифференцировка лимфоидных клеток, упорядоченная их миграция, осуществляемая через кровь и лимфу. Медленная миграция клеток характерна для стволовых клеток, Т- и В-лимфоцитов, заселяющих периферические органы иммуногенеза. Быстрая миграция характерна для рециркулирующих долгоживущих лимфоцитов памяти. Количество рециркулирующих клеток составляет 1010. Они мигрируют из крови в периферические органы иммуногенеза и обратно. Рециркуляция Т-лимфоцитов обеспечивает поддержание иммунного гомеостаза. — Также рекомендуем «Эндокринный комплекс органов. Гормоны.» Оглавление темы «Эндокринная патология.»: |
Кооперация клеток гуморального иммунитета. Инициация гуморального ответаСовременный этап развития иммунологии характеризуется крупными достижениями в изучении клеточных основ иммунных реакций. Чрезвычайно важным явилось открытие тимусзависимой и тимуснезависимой систем иммунитета, с помощью которых реализуется иммунный ответ организма на антигенный стимул. В 1969 г. Роитом (Roitt е. а., 1969) были введены символы «Т» и «В» для обозначения двух классов лимфоцитов, представляющих собой тимус- и бурсазависимую системы лимфоидных клеток. Т-система иммунитета, зависимая от тимуса, обеспечивает развитие реакций клеточного типа с накоплением сенсибилизированных лимфоцитов. Система В-клеток, зависимая от сумки Фабрициуса у птиц и неизвестного ее аналога у млекопитающих, ответственна за реализацию гуморального иммунного ответа, сопровождающегося выработкой антител. Однако, осуществляя свои эффекторные функции, Т- и В-лимфоциты работают не одни. В разрушении чужеродного трансплантата, например, помимо Т-клеток-киллеров, принимают участие макрофаги и нейтрофилы, в реакцию вовлекаются несенсибилизированные лимфоциты, активируется выработка антител. Для индукции синтеза антител В-клетками необходимы сигналы со стороны Т-клеток и макрофагов, включающие иммунопоэтическую дифферешшровку клеток-предшественников. Помимо Т-клеток-помощников, запускающих антителообразование к большинству антигенов, обнаружены Т-клстки-сугфсссоры, подавляющие выработку антител. В последние годы появились работы, свидетельствующие о наличии кооперативных процессов не только при индукции иммунного ответа. Показано взаимодействие клеток и в продуктивную фазу, что обеспечивает, по-видимому, регуляцию антителообразования в этот период (Petrov, Mikhailova, 1972). Это выражается в стимулирующем действии клеток костного мозга на антителогенез на пике иммунного ответа (Mikhailova е. а., 1971; Михайлова и др., 1972). Все эти факты кооперации различных типов клеток в процессе антителогенеза являются, вероятно, отдельными звеньями сложной цепи клеточных взаимодействий, сопровождающих индукцию и последующие этапы развития гуморального иммунного ответа. В настоящем обзоре рассмотрены существующие представления о кооперации клеток при индукции иммунного ответа и в его продуктивную фазу, а также сформулированы общие положения о роли взаимодействия клеток в гуморальном иммунитете.
Инициация гуморального ответаНеобходимость кооперации различных типов клеток для индукции антителогенеза была обнаружена еще до введения терминов «Т-лимфоциты» и «В-лимфоциты». Из многочисленных экспериментов стало очевидным, что переработанный макрофагом антиген или информация о нем передается другим типам клеток, в результате чего появляются клетки, синтезирующие антитела к данному антигену. В 1966—1968 гг. было наглядно продемонстрировано взаимодействие клеток тимусного и костномозгового происхождения при индукции ответа к эритроцитам барана. Введение летально облученным реципиентам вместе с эритроцитами барана клеток тимуса или костного мозга не приводило к существенному накоплению антителообразующих клеток в селезенке реципиентов. Если же вместе с эритроцитами барана вводили смесь ти-мических и костномозговых клеток, то регистрировалось в 20 раз большее количество антителоп роду центов, чем ожидалось от простого суммирования потенций клеток тимуса и костного мозга. Таким образом, при введении вместе с антигеном смеси клеток костного мозга и тимуса (или лимфы грудного протока), которые сами по себе в отдельности неактивны в отношении выработки антител, происходит синергическое накопление антителообразующих клеток. Анализ с применением хромосомной метки Т6Т6 показал, что антителообразующие клетки происходят из костномозговых предшественников (Nossal е. а., 1968). Это исследование обосновало два фундаментальных положения. Во-первых, при индукции гуморального иммунного ответа необходима кооперация Т- и В-лимфоцитов. Во-вторых, развитие антителообразующих клеток происходит из костномозговых предшественников, т. е. из В-лимфоцитов. Т-лимфоциты выступают в роли помощников. Взаимодействие Т- и В-клеток при индукции иммунного ответа к большинству антигенов было в дальнейшем подтверждено на различных экспериментальных моделях. Наряду с антигенами, для индукции ответа к которым требуется присутствие Т-клеток, существуют антигены, вызывающие иммунный ответ без участия Т-клеток. Они получили название тимуснезависимых антигенов. К ним относятся некоторые микробные липополисахариды и полисахариды, например Vi-антиген сальмонелл, пневмококковый полисахарид, липополисахарид Escherichia coli. Повторяющиеся тождественные друг другу антигенные детерминанты, насаженные на жесткую по-лисахаридную цепь, а также слабый метаболизм полимерной молекулы в организме, — две характерные особенности, присущие всем тимуснезависимым антигенам (Sela, Mozes, 1975). Однако, как будет показано ниже, наличие таких антигенов не противоречит положению о необходимости кооперации Т- и В-лимфоцитов при индукции иммунного ответа. — Также рекомендуем «Т-клетки помощники. Функции Т-клеток помощников» Оглавление темы «Стромальные клетки. Гуморальный иммунный ответ»: |