Механизмы неспецифического врожденного иммунитета фагоцитоз
Общие положения
Определение 1
Врожденный, или неспецифический иммунитет является более ранним механизмом защиты организма, как по времени ответа, так и в эволюционном плане.
Иммунный ответ при врожденном иммунитете развивается в первые несколько часов или дней после контакта с патогенным антигеном. Большая часть патогенов запускают механизмы врожденного иммунитета до развития иммунного ответа с присутствием лимфоцитов.
Организм-хозяин обладает различными механизмами врожденного иммунитета, эффективность которого при повторном контакте с возбудителем инфекции не возрастает.
Основную роль в механизмах неспецифической защиты организма играют:
- система комплемента,
- первичные рецепторы для патогенов,
- фагоцитоз, интерфероны (факторы защиты от вирусов),
- пептиды-антибиотики.
Барьеры против инфекций
От внедрения болезнетворных микроорганизмов, чужеродных клеток, организм защищают:
- кожа,
- секрет слизистых оболочек,
- движение ресничек эпителия,
- смывающий эффект и антибактериальное действие выделяемых жидкостей,
- нормальная микрофлора.
Готовые работы на аналогичную тему
Получить выполненную работу или консультацию специалиста по вашему учебному проекту
Узнать стоимость
Бактерия, внедрившаяся в организм, разрушается под действием лизоцима и подвергается дальнейшему фагоцитозу с последующим уничтожением фагоцитарными клетками.
К основным фагоцитарным клеткам относятся:
- полиморфноядерные нейтрофилы,
- мононуклеарные макрофаги.
Фагоцитарные клетки имеют рецепторы, способные распознавать на поверхности клеток патогенных микроорганизмов определенные молекулярные структуры. Вследствие этого фагоцит может связываться с микробной клеткой.
Компоненты микробных клеток распознают трансмембранные белки $TLR$ (Toll-подобные рецепторы. Их активация инициирует секрецию провоспалительных цитокинов.
По завершении фагоцитоза в действие вступают разнообразные бактерицидные механизмы:
- образуются реакционноспособные метаболиты кислорода;
- из гранул высвобождаются многочисленные кислород-независимые факторы;
- синтезируется оксид азота.
Привлечению фагоцитов к микробным клеткам и осуществлению фагоцитоза способствует активация по каскадному механизму многокомпонентной системы комплемента.
Комплемент выполняет ряд функций:
- микроорганизмы, покрытые белком $C_3b$, связываются с рецептором для $C_3b$ ($CR_1$) на оверхности фагоцитарных клеток, что способствует фагоцитозу;
- белок $C_5a$ оказывает активирующее и хемотаксическое воздействие на нейтрофилы, аналогично белки $C_3a$ и $C_5a$ воздействуют на эозинофилы, эти белки значительно повышают проницаемость капилляров;
- встраивание ЛМК в мембрану микробной клетки вызывает ее лизис;
- фрагмент $C_3b$ способствует продукции антител В-клетками.
Острая воспалительная реакция с участием комплемента
Активация комплемента участвует в следующих процессах:
- обеспечивает привлечение и стимуляцию нейтрофилов; приток полиморфноядерных лейкоцитов и повышение сосудистой проницаемости приводят к развитию острой воспалительной реакции, которая способна оказывать сильный антимикробный эффект;
- индуцирует экспрессию молекул адгезии на эндотелиах клетках, которые обеспечивают адгезию лейкоцитов и способствуют их проникновению между эндотелиальными клетками в очаг воспаления;
- активированные пептидом $C_5a$ фагоцитарные клетки, поглощают и уничтожают внедрившиеся в организм микробы;
- активированные пептидом $C_5a$ или компонентами микробных клеток тканевые макрофаги также могут инициировать воспаление, например, эндотоксином.
Гуморальные механизмы защиты
Гуморальные механизмы обеспечивают вторую линию защиты.
К факторам гуморальной защиты относятся:
- лизоцим;
- дефензины;
- система комплемента;
- белки острой фазы (С-реактивный белок, манносвязывающий лиганд);
- интерфероны (их регулярный эффект приводит к подавлению размножения вирусов);
- коллектины связываются с углеводными структурами на поверхности микробных клеток и с рецепторами фагоцитарных клеток, способствуя фагоцитозу.
Внеклеточное уничтожение микробов
Замечание 1
Клетки-киллеры (НК-клетки) обладают рецепторами, активирующими их цитотоксическую функцию, а также доминантными ингибиторными рецепторами, распознающими молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I на поверхности не инфицированных и не измененных клеток.
НК-клетки разрушают инфицированные вирусами клетки. Вызывая запрограммированную клеточную гибель – апоптоз. Апоптоз может быть индуцирован или цитотоксическим эффектом перфорина и гранзимов, или взаимодействием лиганда Fas клеток-киллеров с рецептором Fas клеток-мишеней.
Внеклеточное уничтожение паразитов осуществляют эозинофилы, связываясь через свои $C_3b$-рецепторы с их поверхностью, покрытой $C_3b.$ Благодаря этому многие крупные паразиты, инвазирующие потенциально восприимчивый организм-хозяин, не вызывают заболевания.
Механизмы иммунитета:
механизм клеточного иммунитета (фагоцитоза);
механизм гуморального иммунитета (образование комплекса антиген-антитело)
Фагоцитоз
В конце XIX века русский биолог И. И. Мечников в период своей работы в Институте Пастера (Париж) занимался изучением роли клеток в осуществлении иммунных реакция.
Фагоцитоз, процесс поглощения чужеродного материала, является защитной реакцией, для которой не требуется специфичности, характерной для синтеза антител. С точки зрения эволюции, это — самый древний механизм защиты, присущий всем живым организмам, начиная с простейших.
Мечников изучал фагоцитоз на морских беспозвоночных (губках и кишечнополостных), наблюдая, как подвижные амёбовидные клетки поглощают частицы угля, попавшие в организм.
Оказалось, что открытое И. И. Мечниковым явление свойственно и человеку. Именно фагоцитоз и осуществляющие его клетки иммунной системы — нейтрофилы и Т-лимфоциты — осуществляют клеточный неспецифический иммунитет.
Фагоциты способны связывать микроорганизмы и антигены на своей поверхности, а затем поглощать и уничтожать их. Эта функция основана на простых механизмах распознавания, позволяющих связывать самые разнообразные микробные продукты, и относится к проявлениям врождённого иммунитета (рис. 1).
Рис. 1. Механизм клеточного иммунитета
Механизм воспалительной реакции
Клетки крови и соединительной ткани участвуют в защитной неспецифической реакции на любое повреждение или внедрение инородного тела. В данной иммунной реакции участвуют тучные клетки (тканевые базофилы).
Они выделяют гистамин и гепарин, которые вызывают повышение проницаемости стенки капилляров. Расширяются капилляры, усиливается кровоток (гиперемия).
Лейкоцитарная фаза воспалительной реакции. Нейтрофилы в большом количестве выходят из кровеносных сосудов в зону повреждения. Они образуют вокруг инородного тела лейкоцитарый вал (через 5-6 часов). Нейтрофилы фагоцитируют микроорганизмы, токсические вещества и быстро погибают.
Макрофагическая фаза воспалительной реакции. Моноциты выходят из кровеносных сосудов в зону повреждения — в ткань и превращаются в макрофаги. Образовавшиеся макрофаги мигрируют в зону вала и там фагоцитируют разрушенные, погибшие клетки, инородные частицы и погибших нейтрофилов.
Фибробластическая фаза воспалительной реакции. Фибробласты (клетки соединительной ткани) активно деляться в зоне воспаления. Они образуют коллагеновые волокна, которые выталкивают инородное тело на поверхность, или формируют вокруг него соединительнотканную капсулу, отграничивающую его от окружающей ткани.
Механизм гуморального иммунитета
В настоящее время известно, что B-лимфоциты программируются в кроветворной (миелоидной) ткани костного мозга, а T-лимфоциты — в корковом веществе тимуса. В процессе программирования на плазмалемме появляются белки-рецепторы, комплементарные определенному антигену. Связывание данного антигена с рецептором вызывает каскад реакций, которые приводят к пролиферации (делению) данной клетки и образованию множества потомков, реагирующих только с данным антигеном. Одним из важнейших свойств иммунной системы является иммунологическая память.
Гуморальный иммунитет состоит из следующей цепочки реакций:
В-лимфоцит распознает поверхностными рецепторами специфические антигены (определенные бактерии, вирусы и т. п.).
При участии Т-лимфоцита-хелпера В-лимфоцит преобразуется в плазматическую клетку (плазмоцит) и клетку памяти (рис. 2).
Клетка памяти при повторном вторжении данного антигена будет вызывать очень мощный вторичный иммунный ответ, противостоящий повторному заболеванию.
Плазмоцит несет на клеточной мембране антигенспецифичные рецепторы, которые при контакте с конкретным антигеном превращаются в антитела.
Антитела специфично контактируют с антигеном, образуя комплекс антиген-антитело (иммунный комплекс).
Далее возможно несколько вариантов событий:
дезактивация антигенов (например, лишение бактерий подвижности, растворение клеточной стенки бактерии и т. п.);
слипание антигенов;
осаждение растворимых антигенов (если комплекс антиген-антитело нерастворим);
изменение конформации антигена и потеря его химической активности (например, обезвреживание токсинов);
привлечение фагоцитов для поглощения антигенов.
Рис. 2. Механизм гуморального иммунитета
Для реализации иммунного ответа недостаточно лишь Т- и В-лимфоцитов. Согласно современной трехклеточной схеме кооперации образование антител осуществляется благодаря совместной функции макрофага, T- и B- лимфоцитов. При этом макрофаг передает антиген В-лимфоциту, но лишь после воздействия T-хелперного фактора лимфоцит начинает размножаться и дифференцироваться в плазматическую клетку.
К клеточным факторам врожденного иммунитета относят все фагоциты, объединенные в единую мононуклеарную фагоцитирующую систему. В нее включены:
макрофаги — это фиксированные или тканевые, например, альвеолярные, перитонеальные клетки, эпидермоциты кожи (клетки Лангерганса и Гренстейна), звездчатые ретикулоэндотелиоциты в печени (клетки Купфера) и подвижные мигрирующие макрофаги (моноциты).
микрофаги – полиморфно-ядерные лейкоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы) или циркулирующие микрофаги.
Микрофаги способны захватывать частички не менее 0,1 мк; макрофаги могуг поглощать молекулы биополимеров, вирусы (размеры меньше 0,1 мк).
Функции фагоцитов:
1) удаляют из организма отмирающие клетки и их структуры (эритроциты, раковые клетки);
2) удаляют неметабилизируемые неорганические вещества, попадающие во внутреннюю среду организма тем или иным путем (например, частички угля, минеральную и другую пыль, проникающую в дыхательные пути);
3) поглощают и инактивируют микробы (бактерии, вирусы, грибы);
4) синтезируют разнообразные биологически активные вещества, необходимые для обеспечения резистентности организма (некоторые компоненты комплемента, лизоцим, интерферон, интерлейкины и др.);
5) участвуют в регуляции иммунной системы;
6) осуществляют «презентацию» антигенов Т-хелперам, т. е. участвуют в кооперации иммунокомпетентных клеток.
Фагоцитоз(от греч. phages — пожираю, cytos — клетка) – процесс, открытый и изученный И. И. Мечниковым (Нобелевская премия 1908 года), обеспечивает резистентность организма, защиту от инородных веществ, в том числе микробов. Это наиболее древняя форма иммунной защиты, которая появилась уже у кишечнополостных организмов. Механизм фагоцитоза состоит в поглощении, переваривании, инактивации инородных для организма веществ специализированными клетками — фагоцитами.
Стадии фагоцитоза:
1) хемотаксис (от греч. chymeia — искусство сплавления металлов и taxis — расположение, построение)- фагоциты способны активно перемещаться к объекту фагоцитоза по градиенту концентрации особых биологически активных веществ хемоаттрактантов. Это АТФ-зависимый процесс, в котором участвуют сократительные белки актин и миозин. К числу хемоаттрактантов относятся, например, фрагменты компонентов комплемента (СЗа и С5а), интерлейкин 8, продукты распада клеток и бактерий.
2) адсорбция микроорганизмов на поверхности фагоцита осуществляется за счет слабых химических взаимодействий и происходит либо спонтанно, неспецифически, либо путем связывания со специфическими рецепторами (к иммуноглобулинам, компонентам комплемента). Кроме того, поверхность бактерий имеет гидрофобные группы, которые способствуют их взаимодействию с рецепторами фагоцитов.
3) поглощение объекта путем инвагинации клеточной мембраны с образованием в протоплазме фагосомы, содержащей поглощенный объект. Поглощение адсорбированного на фагоците вещества происходит путем эндоцитоза. Это энергозависимый процесс, связанный с преобразованием энергии химических связей молекулы АТФ в сократительную активность внутриклеточного актина и миозина. Фагоцитируемый объект окружается цитоплазматической мембраной и образуется внутриклеточная вакуоль — фагосома.
4) слияние фагосомы с лизосомой клетки с образованием фаголизосомы;
5) киллинг (уничтожение жизнеспособных микробов), осуществляемый при участии кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов, и переваривание (процессинг) объекта в фаголизосоме с помощью протеаз, нуклеаз и др.;
6) презентация (представление) антигенных пептидов Т-хелперам — антигенные пептиды в цитоплазме макрофага образуют комплекс с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости, которые перемещаются на поверхность клетки и, в последующем, связываются с соответствующими рецепторами Т-хелперов.
Различают завершенный и незавершенный фагоцитоз. Завершенным фагоцитоз считается в том случае, если произошли все стадии процесса. Однако в ряде случаев фагоцитоз носит незавершенный характер: поглощенные бактерии (например, иерсинии), вирусы (например, возбудитель ВИЧ-инфекции, натуральной оспы), риккетсии блокируют ферментативную активность фагоцита, не погибают, не разрушаются и даже размножаются в фагоцитах. Такой процесс получил название незавершенный фагоцитоз.
- Иммунная система организма. Основные клетки иммунной системы и их характеристика
Иммунная система — это совокупность клеток лимфоидной ткани, которая производит специфический контроль генетического постоянства внутренней среды, гомеостаза и постоянно взаимодействует с другими органами и системами.
Клетки иммунной системы называются иммунокомпетентными клетками (ИКК) или иммуноцитами, постоянно циркулируют в крови, проникают в другие ткани и органы.
Основными особенностями иммунной системы являются:
1) генерализована по всему организму;
2) интегрирована с другими системами (нервной, эндокринной) и органами (печень, лёгкие, кишечник);
3) способна отвечать на молекулы веществ, отражающих генетически чужеродную информацию (АГ), специфическими иммунными реакциями и образованием антител.
Иммунная система включает совокупность органов и отдельно расположенных ИКК. Органы иммунной системы подразделяют на:
1) центральные органы — тимус, сумка или bursa Fabriciusa у птиц, у человека — костный мозг
2) периферические органы — пейеровы бляшки, лимфатические узлы, селезенка, аппендикс, миндалины.
Лимфоциты выполняют основную функцию иммунной системы – высокоспецифичное распознавание антигенов. Распределение лимфоцитов в лимфоидных органах и их миграция упорядочены и отражают функции конкретных клеток.
CD-антигены. На мембране клеток обнаруживаются групповые антигены, объединяющие клетки, имеющие сходные морфофункциональные характеристики или находящиеся на определенной стадии развития. Эти маркерные молекулы получили название антигенов кластеров дифференцировки клетки, или CD-антигенов (англ. Cell Differentiation Antigens). По структуре они представляют собой гликопротеиды, многие из которых относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. CD-антигены используют для иммунофенотипирования клеток. Например, CD3+ экспрессируется на популяции Т-лимфоцитов, CD4+ характерен для субпопуляции Т-хелперов, a CD8+ — для цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров). CD19-22 являются маркерами В-лимфоцитов. Список CD-маркеров насчитывает более 200 вариантов. CD-антигены имеют диагностическое значение при иммунодефицитных состояниях, при аллергических заболеваниях, аутоиммунных заболеваниях, гемобластозах.
Т-лимфоциты – их предшественники развиваются в корковом слое тимуса. Все зрелые Т-клетки экспрессируют (содержат) поверхностный CD3+ антиген. На основании поверхностных маркеров (CD) различают несколько субпопуляций Т-лимфоцитов (рис 18):
CD4+ лимфоциты, условно разделяемые на регуляторные (Т-хелперы) и эффекторные (Т-клетки ГЗТ):
·Т-хелперы – стимулируют пролиферацию лимфоцитов и трансформацию в плазматические клетки;
·Т-клетки ГЗТопосредуют реакции гиперчувствительности замедленного типа.
CD8+ лимфоциты, мембранные Аг CD8+ экспрессируют субпопуляцииТ-клеток, разделяемые на регуляторные (супрессоры) и эффекторные (цитотоксические).
· Т- супрессоры (регуляторные) – угнетают пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию антител, способствуют развитию иммунологической толерантности;
· Т-киллеры (цитотоксические или эффекторные) – разрушают чужеродные клетки без участия антител и системы комплемента (цитотоксичность); имеют поверхностный маркер CD8+.
Т-лимфоциты памяти – сохраняют информацию об антигенах и передают ее другим клеткам, экспрессируют CD4+ и узнают антиген, связанный с молекулой МНС II на Аг-представляющих клетках.
Иммунологическая намять —это способность организма реагировать ускорением и усилением ответа на повторное введение АГ. Носители ИП могут быть Т- лимфоциты и В- лимфоциты памяти.
Рис.18. Субпопуляции Т-лимфоцитов
В-лимфоциты – их предшественники развиваются в костном мозге. Основными мааркерами являются CD19, 20, 21, 72. Выделяют следующие субпопуляции:
• В-Т-независимые – участвуют в образовании антител без взаимодействия с Т-лимфоцитами
• В—Т-зависимые – превращаются в плазматические клетки при помощи Т-хелперов
• В-киллеры – разрушают клетки-мишени без комплемента, но при участии антител
• В—супрессоры – угнетают пролиферацию Т-лимфоцитов
• В—лимфоциты памяти.
NK-клетки (Natural Killer Cells)– большие зернистые лимфоциты, уничтожающие опухолевые клетки, а также клетки, инфицированные вирусами, бактериями и простейшими, дифференцируются из общей лимфоидной клетки предшественника. Они составляют до 15% всех мононуклеарных клеток крови, в тканях локализованы в печени, красной пульпе селезёнки, слизистых оболочках особенно репродуктивных органов. NK-клетки не имеют основных маркеров Т- или В-лимфоцитов (поэтому их также называют нулевые лимфоциты), но экспрессируют дифференцировочные CD2+, CD56+ и CD16+ (рецептор Fc-фрагмента Ат). В отличие от цитотоксических лимфоцитов (Т-киллеров), способность NK-клеток к цитолизу связана с самостоятельным распознаванием «свое-чужое» на поверхности мишени. NK-клетки уничтожают клетку-мишень после установления с ней прямого контакта при помощи специальных белков — перфоринов. Перфорины проникают в клеточные мембраны, агрегируются там, формируя неконтролируемые осмотические каналы, что приводит к осмотическому лизису клетки. Наряду с макрофагами и нейтрофилами они также участвуют в антителозависимом клеточно-опосредованном цитолизе. NK клетки не формируют клеток иммунологической памяти.