Механизмы врожденного и адаптивного иммунитета
Иммунная система человека является одной из важнейших гомеостатических систем. Ее задача — охрана организма от внедрения чужеродных живых существ (бактерии, вирусы, клетки одноклеточных и многоклеточных организмов) и неживых субстанций (высокомолекулярные соединения: нуклеиновые кислоты, белки, липиды, углеводы; простые химические вещества в комплексе с высокомолекулярными соединениями, чаще белковой природы).
Существует врожденный (неспецифический, естественный) и адаптивный (специфический, приобретенный) иммунитет.
Врожденный иммунитет представляет собой неспецифическую воспалительную реакцию на патогенный агент. Реакция развивается однотипно, без учета специфики агента, его антигенные особенности не запоминаются иммунной системой человека, поэтому при повторном попадании в организм развивается точно такая же реакция. Главными эффектор-ными клетками неспецифического иммунитета являются гранулоциты и макрофаги. В широком смысле эффекторные клетки врожденного иммунитета включают также тучные клетки, клетки эндотелия и эпителия.
Адаптивный иммунитет — это собственно иммунитет как тонкая система распознавания своего и чужого, запоминания особенностей чужеродного агента и развития быстрой и эффективной иммунной реакции при повторной интервенции данного агента в организм человека. Эффекторными клетками адаптивного иммунитета являются лимфоциты и анти-генпрезентирующие клетки.
Клетки иммунной системы разных этапов дифференцировки и различных отделов лимфоидной ткани часто являются мишенью злокачественной трансформации. В подобных случаях они частично сохраняют некоторые свойства своих нормальных аналогов: способность к росту в том или ином отделе иммунной системы (хоминг-эффект, или инстинкт дома), существование в бластной или лимфоцитоподобной форме, способность к локальному росту или, напротив, к диссеминации в организме, формирование микроанатомических структур (например, фолликулов), пролиферативную активность и т. д.
Эти свойства отражаются на клиническом течении болезни, чувствительности опухолевых клеток к лекарственной терапии и в конечном счете на прогнозе заболевания, что является базисом создания лечебных программ.
Выделяют два вида адаптивного иммунитета — клеточный и гуморальный. Эффекторами клеточного иммунитета являются лимфоциты, эффекторами гуморального — растворимые белковые молекулы — антитела. Существует три основных типа лимфоцитов: Т-лимфоциты (от лат. thymus, поскольку созревание Т-лимфоцитов происходит в тимусе), В-лимфоциты [от лат. bursa, поскольку у птиц В-клетки развиваются в сумке (бурса) Фабрициуса] и NK-клетки (натуральные, или естественные, киллеры).
Т-лимфоциты являются эффекторами клеточного иммунитета, их называют цитотоксическими, или киллерными (CD8+). Адаптивный клеточный иммунитет, обусловленный Т-лимфоцитами, направлен на убийство собственных клеток организма при их инфицировании вирусами или опухолевой трансформации, а также на убийство чужеродных (например, трансплантированных) клеток. Помимо прямого воздействия на клетки-мишени (клетка-клетка) Т-лимфоциты (Т-хелперы) выделяют широкий спектр цитокинов, которые оказывают регуляторное влияние на макрофаги, В-, Т- и NK-клетки.
В-лимфоциты и их наиболее зрелые формы — плазматические клетки являются клетками, продуцирующими антитела (иммуноглобулины). Антитела связывают растворимый антиген (например, токсин), обезвреживают его и выводят из циркулятор-ного русла. Антитела играют важную роль в лизисе клеток, являясь своего рода мостиком между антигеном на клетке-мишени и Fc-рецептором на эффек-торной клетке, а также участвуют в комплементзави-симом лизисе бактерий.
NK-клетки относятся к факторам естественного иммунитета, поскольку они находятся в состоянии готовности к цитолизу вне зависимости от антигенной стимуляции (в процессе иммунного ответа они лишь дополнительно активируются). Они способны отличать собственные нормальные клетки по составу их мембранных молекул гистосовместимости HLA-I. Рецепторы NK-клеток препятствуют киллингу клеток, несущих нормальные антигены гистосовместимости, и «разрешают» киллинг клеток с делетированными или поврежденными молекулами HLA.
Различают центральные и периферические органы иммунной системы.
Центральными органами являются костный мозг и тимус. В них происходят наиболее ранние этапы дифференцировки лимфоцитов. Созревание лимфоцитов в костном мозге и тимусе носит название антигеннезависимого этапа дифференцировки.
Периферические лимфоидные органы включают лимфатические узлы, селезенку, лимфоидную систему кожи и слизистых оболочек (MALT). В этих органах протекают антигензависимые этапы дифференцировки лимфоцитов.
Большая фракция иммунокомпетентных клеток сосредоточена в пуле циркулирующих лимфоцитов — в крови и лимфе. Клетки крови представлены в основном зрелыми периферическими лимфоцитами. Вместе с тем в крови присутствует небольшой процент стволовых клеток, который может возрастать при ряде естественных и искусственных (мобилизация под действием колониестимулирующих факторов) патологических состояний. Кроме того, наивные (не имевшие контакта с антигеном) Т- и В-лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы также с током крови. В лимфе содержатся в основном периферические лимфоциты.
— Читать «Стволовые лимфоидные клетки — общий лимфоидный предшественник»
Оглавление темы «Гемопоэз»:
- Механизмы миграции стволовых кроветворных клеток (СКК)
- Мезенхимная стволовая клетка — свойства, функции
- Эмбриональная стволовая клетка (ЭСК) — свойства, функции
- Пластичность стволовых клеток — возможности дифференцировки
- Врожденный и адаптивный иммунитет — механизмы
- Стволовые лимфоидные клетки — общий лимфоидный предшественник
- Онтогенез В-лимфоцитов — дифференциация
- Перестройка иммунноглобулинов при В-лимфоцитопоэзе
- Антигены и рецепторы В-лимфоцитов
- Созревание В-лимфоцитов в костном мозге
Источник
Глава 1. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Иммунитет — особое биологическое свойство многоклеточных организмов, направленное на защиту от генетически чужеродных факторов: микроорганизмов (бактерий, вирусов, простейших, грибов), инородных молекул и др. Иммунитет также обеспечивает невосприимчивость организма к инфекции при повторной встрече с патогеном. В медицинском смысле этот термин употребляли ещё до нашей эры в значениях: неприкосновенный, чистый, не затронутый заболеванием, невредимый, находящийся под хорошей защитой, устойчивый к заразной болезни.
Совокупность органных, тканевых, клеточных и молекулярных компонентов, функцией которых является осуществление иммунной защиты, называется иммунной системой. Иммунология — наука о строении и функциях иммунной системы как в норме, так и при различных патологических состояниях, в том числе и при нарушениях самой иммунной системы — иммунопатологиях.
Иммунную защиту обеспечивают два механизма: врождённый и адаптивный.
Врождённый иммунитет является присущей каждому организму с рождения, генетически закреплённой способностью противостоять инфекции. Это передовая линия обороны организма против патогенов, пытающихся проникнуть или уже проникших в покровные ткани или внутреннюю среду. Врождённый иммунитет срабатывает мгновенно или в течение первых нескольких часов после контакта с патогеном (возбудители, выделяемые ими токсины и другие чужеродные молекулы). Он включает четыре основных уровня защиты: анатомический, физиологический, фагоцитарный и воспалительный — покровные ткани, фагоциты, микробоцидные гуморальные вещества (протеазы, сильные окислители и свободные радикалы, продуцируемые фагоцитами, эндогенные противомикробные пептиды и др.), сосудистые реакции. Первичные рецепторы врождённого иммунитета — это молекулы многоклеточных, позволяющие «считывать» эволюционную память — информацию о том, чем отличаются микроорганизмы от собственных клеток.
Эти рецепторы способны распознавать консервативные молекулярные структуры — РАМР (Pathogen-Associated Molecular Patterns), характерные для групп сходных микроорганизмов. В настоящее время постоянно открывают новые патогенраспознающие рецепторы врождённого иммунитета. К ним относят мембраносвязанные паттернраспознающие рецепторы (Pattern Recognition Receptors, PRR), а также растворимые рецепторы — ряд белков сыворотки крови: C-реактивный белок (СРБ), маннозосвязывающий лектин (MBL — Mannose-Binding Lectin), компоненты комплемента.
Собственные возможности клеток врождённого иммунитета санировать организм от проникшего патогена часто недостаточны. Множество патогенов приспособилось выживать в присутствии факторов врождённой резистентности к инфекциям. Именно поэтому в процессе эволюции, начиная с челюстных рыб, к врождённому иммунитету добавился адаптивный иммунитет — специфический. Материальные носители адаптивного иммунитета — лимфоциты. Уникальное и отличительное свойство лимфоцитов как множества клеток — способность распознавать почти неограниченное (1018) разнообразие молекулярных объектов — антигенов. Лимфоциты характеризуются экспрессией Т-клеточных (TCR) или В-клеточных (BCR) рецепторов, распознающих только одну антигенную детерминанту либо небольшое число структурно очень близких детерминант, и поэтому, в отличие от PRR, обладающих высокой специфичностью (рис. 1-1).
Адаптивный (приобретённый) иммунитет формируется в течение жизни индивидуума. Активно приобретённый иммунитет — состояние невосприимчивости к инфекции после перенесённого инфекционного заболевания или после вакцинации (сам организм вырабатывает соответствующие антитела). Пассивно приобретённый иммунитет — состояние невосприимчивости к инфекции в результате поступления в организм уже готовых антител от матери или в результате инъекции (сам организм эти антитела не вырабатывает).
ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Врождённая и адаптивная системы защиты организма включают клеточный и гуморальный компоненты и активно взаимодействуют друг с другом в процессе иммунного ответа. Иммунный ответ — многоэтапный процесс, заключающийся в распознавании и деструкции патогена и повреждённых им тканей. В его основе лежит уникальное свойство иммун-
Рис. 1-1. Сравнение врождённого и адаптивного иммунитета
ной системы отличать «свое» («sef») от «чужого» («nonself») и применять по отношению к «чужому» механизмы нейтрализации и уничтожения, а именно — иммунные реакции. Распознавание множества чужеродных антигенов происходит благодаря наличию в организме огромного разнообразия образующихся в тимусе клонов T-лимфоцитов (отбор клонов) и при помощи комплекса генов главного комплекса гистосовместимости (MHC) классов I и II. Нейтрализацию «чужого» осуществляют цирку-
лирующие в жидкостях организма антитела (гуморальный иммунитет) и цитотоксические лимфоциты (клеточный иммунитет).
Таким образом, основными характеристиками адаптивного иммунного ответа являются умение различать собственные антигены от чужеродных, специфичность и иммунная память.
• Различение «своего» и «чужого» выражается в дифференциации компонентов собственных тканей организма и чужеродных молекул. Специфическую неотвечаемость организма на собственные антигены обозначают как иммунную толерантность. Если же организм воспринимает собственные компоненты как чужеродные, развивается аутоиммунный ответ.
• Специфичность иммунного ответа проявляется в том, что иммунитет, сформировавшийся в результате контакта с определённым антигеном, будет обеспечивать защиту только против этого антигена.
• Иммунная память формируется в результате адаптивного иммунного ответа против конкретного возбудителя и сохраняется, как правило, в течение всей последующей жизни организма, защищая его от повторной инфекции, вызываемой этим же возбудителем. Такой механизм обеспечивается способностью иммунной системы к «запоминанию» антигенных детерминант патогена за счёт образования клеток иммунной памяти. Наличие иммунной памяти обусловливает развитие ускоренного и усиленного ответа (вторичный иммунный ответ) при повторном контакте с антигеном. Формирование иммунной памяти является основной целью вакцинации, т.е. процесса естественного или искусственного формирования иммунной защиты против определённой инфекции.
Схема развития иммунного ответа представлена на рис. 1-2. Содержание отдельных этапов иммунного ответа раскрыто ниже.
• Воспаление: участвуют клетки, поглощающие антигены (фагоциты, антигенпрезентирующие клетки) — в частности, дендритные клетки (ДК), макрофаги, эндотелиальные и другие клетки. Выделяются провоспалительные цитокины и хемокины.
• Переработка антигена (процессинг). После поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой (АПК) происходит его процессинг (расщепление и встраивание в молекулы MHC) и презентация на поверхности клетки. Это необходимо для распознавания антигена Т-лимфоцитами.
• Распознавание антигена происходит в периферических лимфоидных органах. Начало специфического иммунного ответа — про-
Рис. 1-2. Основные этапы иммунного ответа
лиферация и дифференцировка эффекторных и регуляторных лимфоцитов.
• Деструкция антигена и повреждённых патогеном тканей. При этом одни лимфоциты (помощники — хелперы) «нанимают» для выполнения эффекторных функций другие лимфоциты (эффекторные) и/или воспалительные лейкоциты (нейтрофилы, моноциты, базофилы, эозинофилы), тучные клетки, а также гуморальные литические системы типа комплемента.
• Выведение продуктов распада происходит с участием известных систем выделения.
КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Клетки иммунной системы условно подразделяют на клетки врождённого и адаптивного иммунитета (рис. 1-3). Главным их различием является специфичность распознавания: низкая у первых и высокая у вторых. Существует и третья группа клеток — промежуточная, несущая черты обеих групп. Наличие этой группы показывает единство происхождения и способов защиты организма от чужеродных веществ антигенной природы.
Рис. 1-3. Клетки иммунной системы
В выполнении эффекторных иммунных функций очень важную роль играют АПК, T- и B-лимфоциты и NK-клетки (от англ. Natural Killer — естественный киллер, натуральный киллер).
• Антигенпрезентирующие клетки (АПК). К АПК относят макрофаги, дендритные клетки (включая клетки Лангерганса эпидермиса, М-клетки лимфатических фолликулов пищеварительного тракта и других слизистых оболочек, дендритные эпителиальные клетки тимуса), а также B-лимфоциты. АПК захватывают антиген, обрабатывают его (процессируют) и презентируют антигенные фрагменты на своей поверхности T-лимфоцитам (рис. 1-4).
• T-лимфоциты обусловливают клеточный иммунный ответ, а также помогают отвечать на антиген B-лимфоцитам при гуморальном иммунном ответе. Каждый T-лимфоцит несет на своей поверхности рецептор T-лимфоцитов (TCR — T-Cell Receptor) (см. рис. 5-1, в и рис. 6-1) строго одной специфичности, т.е. взаимодействующий с одним антигеном. T-клетки по экспрессии маркёрных антигенов CD (Cluster Differentiation) подразделяют на CD4+ и CD8+.
— CD4+ Т-лимфоциты (хелперы). Среди T-клеток, экспрессирующих мембранные маркёры CD4, выделяют Т-лимфоциты с эффекторными функциями (Th1, Th2, Th17) и Т-регуляторные клетки (естественные — Treg и индуцированные — Th3, или Tr1).
Рис. 1-4. Взаимодействие клеток в ходе гуморального иммунного ответа. Рецептор T-хелпера (TCR) распознаёт антигенную детерминанту (эпитоп), экспрессированную на поверхности антигенпрезентирующей клетки вместе с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II). Во взаимодействии участвует маркёрная молекула T-хелпера — CD4. В результате подобного взаимодействия антигенпрезентирующая клетка секретирует интерлейкин-1 (ИЛ-1), стимулирующий в T-хелпере синтез и секрецию цитокинов, включая ИЛ-2, а также синтез и перенос на плазматическую мембрану T-хелпера рецепторов для ИЛ-2 (ИЛ-2 также стимулирует пролиферацию T-хелперов). Отбор B-лимфоцитов происходит при взаимодействии антигена с вариабельными участками антител (иммуноглобулинов) на поверхности этих клеток (правая часть рисунка). Эпитоп этого антигена в комплексе с молекулой MHC-II распознаёт рецептор T-хелпера, после чего T-лимфоцит секретирует цитокины, стимулирующие пролиферацию B-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие антитела к данному антигену. Также показаны некоторые мембранные белки (CD40/CD40L и CD28/B7), участвующие в проведении костимуляторных сигналов, необходимых для полноценной активации взаимодействующих клеток (они описаны подробнее в главе 7)
◊ T-хелперы при взаимодействии с АПК специфически распознают антигены и начинают вырабатывать определённый набор цитокинов соответственно типу инфекционного агента: Th2 при взаимодействии с B-клетками индуцируют гуморальный иммунный ответ (см. рис. 1-4), а Th1 — при взаимодействии с макрофагами и цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) — клеточный иммунный ответ. Th17 продуцируют ИЛ17 — мощный индуктор тканевого воспаления, привлекающий и активирующий гранулоциты и макрофаги.
◊ Регуляторные T-клетки (Т-регуляторы) контролируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность других субпопуляций Т-лимфоцитов.
— CD8+ Т-лимфоциты. Субпопуляция T-клеток, экспрессирующих мембранные молекулы CD8. Эти клетки выступают в роли ЦТЛ. Они лизируют клетки-мишени, несущие чужеродные или видоизменённые собственные антигены — аутоантигены: например, клетки опухоли, трансплантата, инфицированные вирусом клетки, несущие поверхностные вирусные антигены. Эффекторные функции ЦТЛ реализуются через индукцию образования в клетках-мишенях пор (под действием особых белков — перфоринов) и секрецию в поры специализированных сериновых протеаз — гранзимов. Вызванное этим нарушение осмотического баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки (рис. 1-5). Под влиянием гранзимов индуцируются процессы запрограммированной гибели клетки — апоптоза.
• Т-клетки памяти — долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты, формируемые при первичном иммунном ответе. Они «запоминают» особенности детерминант антигенов и при повторном распознавании того же антигена развивают быстрый и усиленный ответ. Т-клетки памяти отличаются от наивных и эффекторных Т-лимфоцитов высоким уровнем экспрессии мембранных маркёров активации, меньшей потребностью в провоспалительных медиаторах и корецепторных сигналах для развития вторичного иммунного ответа.
• B-лимфоциты отвечают за гуморальный иммунный ответ. На мембране B-лимфоцитов присутствует рецептор для антигена — мономер IgM. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов (если они не активируются антигеном!) не превышает 10 сут.
Рис. 1-5. Уничтожение клетки-мишени цитотоксическим T-лимфоцитом (Т-киллером). При сближении цитотоксического T-лимфоцита с клеткоймишенью после специфичного взаимодействия мембранных молекул клетокпартнёров T-лимфоцит убивает клетку-мишень
— Эффекторные B-лимфоциты. Активированные B-лимфоциты размножаются и дифференцируются в плазматические клетки (см. рис. 5-9), вырабатывающие антитела (иммуноглобулины, специфичные к конкретному антигену). При этом плазматические клетки теряют экспрессию специфических рецепторов для антигена.
— B-лимфоциты иммунной памяти — долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об антигене, с которым когда-то контактировали, за счёт продолжающейся экспрессии рецептора для антигена. Клетки памяти активируются
при повторном распознавании того же антигена. В этом случае B-лимфоциты памяти, при обязательном участии T-хелперов и ряда других факторов, превращаются в плазматические клетки, обеспечивая быстрый синтез большого количества специфичных антител, взаимодействующих с чужеродным антигеном, и развитие эффективного иммунного ответа. • NK-клетки (от англ. Natural Killer — естественный киллер) — лимфоциты, лишённые характерных для T- и B-клеток поверхностных CD-маркёров, а также антигенраспознающих рецепторов — TCR (T Cell Receptor) или BCR (B Cell Receptor). Эти клетки играют важную роль в механизмах врождённого иммунитета (см. главу 3), уничтожают трансформированные, инфицированные вирусами и чужеродные клетки.
Источник