Мембранные и цитозольные рецепторы врожденного иммунитета
Фагоцитоз
— это процесс поглощения клеткой частиц
или крупных макромолекулярных комплексов.
Он
складывается из нескольких последовательно
протекающих этапов:
• активация
и хемотаксис — целенаправленное движение
клетки к объекту фагоцитоза в сторону
повышающейся концентрации хемоаттрактантов,
роль которых играют хемокины, компоненты
комплемента и микробной клетки, продукты
деградации тканей организма;
• адгезия
(прикрепление) частиц к поверхности
фагоцита. В адгезии важную роль играют
Toll-подобные рецепторы, а также рецепторы
к Fc-фрагменту иммуноглобулина и С3в-
компоненту комплемента (такой фагоцитоз
называется иммунным). Иммуноглобулины
M, G, С3в-, С4в-компоненты комплемента
усиливают адгезию (являются опсонинами),
служат мостиком между микробной клеткой
и фагоцитом;
• поглощение
частиц, их погружение в цитоплазму и
образование вакуоли (фагосомы);
•
внутриклеточный
киллинг (убийство) и переваривание.
После поглощения частицы фагосомы
сливаются с лизосомами — образуется
фаголизосома, в которой бактерии гибнут
под действием бактерицидных продуктов
гранул (кислороднезависимая система
бактерицидности). Одновременно в клетке
усиливается потребление кислорода и
глюкозы — развивается так называемый
респираторный (окислительный) взрыв,
что приводит к образованию токсичных
метаболитов кислорода и азота (Н2О2,
супероксиданиона О2,
гипохлорной кислоты, пироксинитрита),
обладающих высокой бактерицидностью
(кислородзависимая система бактерицидности)
16. Функции естественных киллеров.
Естественные
киллеры распознают и элиминируют
клеткимишени, на которых изменены или
отсутствуют маркеры, характерные для
здоровых клеток. Известно, что такое
происходит прежде всего с клетками,
мутировавшими или пораженными вирусом.
Именно поэтому естественные киллеры
играют важную роль в противоопухолевом
надзоре, уничтожении клеток, зараженных
вирусами. Свое цитотоксическое действие
естественные киллеры оказывают с помощью
особого белка перфорина, который подобно
мембраноатакующему комплексу комплемента
образует поры в мембранах клеток-мишеней.
17. Мембранные и цитозольные рецепторы врожденного иммунитета (tlr, nlr, rig). См. Ответ 7.
18. Классификация и характеристика дендритных клеток.
Дендритные
клетки —
отростчатые клетки костно-мозгового
происхождения. Локализуются в лимфоидных
органах и барьерных тканях. Экспрессируют
на своей поверхности MHC II класса и
ко-стимулирующие факторы (CD40, 80, 86).
Способны поглощать путем эндоцитоза,
перерабатывать (процессировать) и
представлять (презентировать) антиген
Т-хелперам в комплексе с MHC II класса.
Является наиболее активной АПК. Из числа
дендритных клеток хорошо известны
клетки Лангерганса (в эпидермисе),
интердигитальные клетки (в лимфатических
узлах) и дендритные клетки тимуса.
У
человека выделяют две основные
субпопуляции дендритных клеток:
миелоидные
дендритные клетки —происходят
из общего миелоидного гемопоэтического
предшественника.
Локализованы в различных органах и
тканях, где захватывают чужеродные
антигены путем пино- и фагоцитоза, после
чего экспрессируют антигенную
детерминанту в комплексе с молекулами
MHC II класса.Плазмоцитоидные
дендритные клетки (plasmacytoid
DC — pDC), Эти клетки — лимфоидного
происхождения и морфологически
напоминают плазматические клетки. pDCs
экспрессируют TLR-9, лигандами которого
являются CpG-олигонуклеотиды бактериальной
ДНК. ПДК секретируют в больших количествах
интерфероны I типа (α и β), являясь
основными инреферон-продуцирующими
клетками крови, а также ИЛ-4 и ИЛ-10,
которые переключают дифференцировку
нулевых Т-хелперов в Т-хелперы 2 типа.
19.
Функции
дендритных клеток.
Основной
функцией дендритных клеток
является презентация
антигенов Т-клеткам.
Дендритные клетки также выполняют
важные иммунорегуляторные функции,
такие как контроль за дифференцировкой
Т-лимфоцитов, регуляция активации и
супрессии иммунного
ответа. Важной особенностью дендритных
клеток является способность захватывать
из окружающей среды различные антигены
при помощифагоцитоза, пиноцитоза и
рецептор-опосредованного эндоцитоза.
Больше всего дендритных клеток находится
в тканях, которые соприкасаются с внешней
средой, например в толще эпителиального
слоя слизистой оболочки кишечника,
в подслизистой респираторного,
желудочно-кишечного и урогенитального
трактов.
Дендритные
клетки поглощают антигены, процессируют
и представляют на своей поверхности в
комплексе с MHC I или MHC II классов. Только
в таком виде Т-клетки способны распознать
антиген и вслед за этим активироваться
и развить иммунный ответ. В зависимости
от типа патогена дендритные клетки
способны направлять дифференцировку
наивных Т-хелперов (Th0)
в сторону Т-хелперов 1 типа, Т-хелперов
−2 типа, регуляторных Т-клеток или же
Т-хелперов 17.
20.
Антигены:
определение,
свойства и классификация.
Антиген
— это биополимер органической природы,
генетически чужеродный для макроорганизма,
который при попадании в последний
распознается его иммунной системой и
вызывает иммунные реакции, направленные
на его устранение.
Характерными
свойствами антигенов являются
антигенность, иммуногенность и
специфичность.
Антигенность —
это потенциальная способность молекулы
антигена активировать компоненты
иммунной системы и специфически
взаимодействовать с факторами иммунитета
(антитела, клон эффекторных лимфоцитов).
При этом компоненты иммунной системы
взаимодействуют не со всей молекулой
антигена, а только с ее небольшим
участком, который получил название антигенной
детерминанты, или эпитопа.
Различают линейные, или секвенциальные, антигенные
детерминанты, и поверхностные, или конформационные.
На концевых участках молекулы антигена
расположены концевые
эпитопы,а
в центре молекулы — центральные. Существуют
также глубинные, или скрытые, антигенные
детерминанты, которые проявляются при
разрушении биополимера.
Молекулы
большинства антигенов имеют довольно
большие размеры. В их структуре
определяется множество антигенных
детерминант, которые распознаются
разными по специфичности антителами и
клонами лимфоцитов. Поэтому антигенность
вещества зависит от наличия и числа
антигенных детерминант в структуре его
молекулы.
Иммуногенность
Иммуногенность —
потенциальная способность антигена
вызывать по отношению к себе в
макроорганизме специфический продуктивный
ответ. Иммуногенность зависит от трех
групп факторов: молекулярных особенностей
антигена, кинетики антигена в организме,
реактивности макроорганизма.
Специфичность
Специфичностью называют
способность антигена индуцировать
иммунный ответ к строго определенному
эпитопу. Специфичность антигена во
многом определяется свойствами
составляющих его эпитопов.
Классификация
антигенов
Основываясь
на отдельных характерных свойствах,
все многообразие антигенов можно
классифицировать по происхождению,
природе, молекулярной структуре, степени
иммуногенности, степени чужеродности,
направленности активации и обеспеченности
иммунного реагирования.
По происхождению различают
экзогенные (возникшие вне организма) и
эндогенные (возникшие внутри организма)
антигены. Среди эндогенных особого
внимания заслуживают ауто- и
неоантигены. Аутогенные антигены
(аутоантигены) — это структурно неизмененные
антигены собственного организма,
синтезируемые в организме в физиологических
условиях. В норме аутоантигены
неиммуногенны вследствие
сформировавшейся иммунологической
толерантности(невосприимчивости)
либо их недоступности для контакта с
факторами иммунитета — это так
называемые забарьерные антигены.
При срыве толерантности или нарушении
целостности биологических барьеров
(воспаление, травма) компоненты иммунной
системы начинают специфически реагировать
на аутоантигены выработкой специфических
факторов иммунитета (аутоантитела, клон
аутореактивных лимфоцитов). Неоантигены, в
отличие от аутоантигенов, возникают в
организме в результате генетических
мутаций или модификаций и всегда
чужеродны.
По природе: биополимеры
белковой (протеиды) и небелковой
(полисахариды, липиды, липополисахариды,
нуклеиновые кислоты и др.) природы.
По молекулярной
структуре: глобулярные
(молекула имеет шаровидную форму) и
фибриллярные (форма нити).
По степени
иммуногенности: полноценные
и неполноценные. Полноценные антигены
обладают выраженной антигенностью и
иммуногенностью — иммунная система
чувствительного организма реагирует
на их введение выработкой факторов
иммунитета. Такие вещества, как правило,
имеют достаточно большую молекулярную
массу (более 10 кД), большой размер молекулы
(частицы) в виде глобулы и хорошо
взаимодействуют с факторами иммунитета.
Неполноценные антигены,
или гаптены (термин
предложен К. Ландштейнером), обладают
антигенностью — способны специфически
взаимодействовать с уже готовыми
факторами иммунитета (антителами,
лимфоцитами), но не способны при введении
в нормальных условиях индуцировать в
организме иммунный ответ. Чаще всего
гаптенами являются низкомолекулярные
соединения (молекулярная масса менее
10 кД).
По степени
чужеродности: ксено-,
алло- и изоантигены. Ксеногенные антигены
(или гетерологичные) — общие для организмов,
стоящих на разных ступенях эволюционного
развития.
Аллогенные антигены
(или групповые) — общие для генетически
неродственных организмов, но относящихся
к одному виду.
Изогенные антигены
(или индивидуальные) — общие только для
генетически идентичных организмов.
В
пределах отдельного организма в
определенных органах или тканях
обнаруживаются специфичные для них
антигены, которые нигде больше не
встречаются. Такие антигены получили
название органо- и тканеспецифических.
В
зависимости от физико-химических свойств
антигена, условий его внедрения, характера
реакции и реактивности макроорганизма
различают иммуногены, толерогены и
аллергены.
По
направленности активации и обеспеченности
иммунного реагирования, т.е. необходимости
вовлечения Т-лимфоцитов в индукцию
иммунного ответа,
выделяют Т-зависимые и Т-независимыеантигены.
От
Т-независимых антигенов следует
отличать суперантигены. Это
группа веществ, в основном микробного
происхождения, которые могут неспецифически
вызывать поликлональную реакцию.
Соседние файлы в предмете Иммунология
- #
- #
ТОП 10:
Распознающие рецепторы врожденного иммунитета
Активация врожденного иммунитета начинается с распознавания антигенных структур с помощью многочисленных рецепторов.
Таблица Распознавание в системе врожденного иммунитета
| Мембранные рецепторы (передают сигнал внутрь клетки) | Toll – подобные (TRL1-10) C -лектиновые Рецепторы-мусорщики (Skavender-рецепторы) Интегриновые |
| Внутриклеточные (цитозольные) | NOD RID DAI |
| Секретируемые | Пентаксины Коллектины Компоненты системы комплемента Фиколины |
Особую группу рецепторов врожденного иммунитета составляют паттерн-распознающие рецепторы (patern recognition recepror – PRR). К ним относятся Toll , NOD , RID – рецепторы. Эти рецепторы распознают общие для многих типов микроорганизмов структуры – липополисахариды, пептидогликаны, флагеллин.
Toll – рецепторы имеют на своей поверхности различные клетки иммунной системы – моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, лимфоциты, а также другие клетки организма – фибробласты, эпителиальные, эндотелиальные клетки. В настоящее время у человека идентифицировано 10 Toll – подобных рецепторов.
Таблица. Toll -подобные рецепторы (TLR) человека и их лиганды
| TLR | Лиганды | Патогены |
| TLR1 | Липопептиды | Грамотрицательные бакетрии, микобактерии |
| TLR2 | Пептидогликан, липотейхоевые кислоты | Грамположительные бактерии, грибы |
| TLR3 | Двухцепочные РНК | Вирусы |
| TLR4 | Липополисахарид | Грамотрицательные бактерии |
| TLR5 | Флагеллин | Бактерии |
| TLR6 | Диациллипопептиды, липотейхоевые кислоты | Микобактерии, грамположительные бактерии, грибы |
| TLR7 | Одноцепочечные РНК | Вирусы |
Таблица. Toll -подобные рецепторы, расположенные на клетках иммунной системы
| Клетки иммунной системы | Toll — рецепторы |
| Нейтрофилы | TLR1,2,4,5,6,7,8,9,10 |
| Моноциты/макрофаги | TLR1,2,4,5,6,7,8 |
| Дендритные клетки | TLR1,2,4,5,6,8,10 |
| В-лимфоциты | TLR1,3,6,7,9,10 |
| Т-лимфоциты (Th1/Th2) | TLR2,3,5,9 |
| Т-лимфоциты (регуляторные) | TLR2,5,8 |
Экспрессия Toll – рецепторов обеспечивает важную связь между врожденным и адаптивным иммунитетом, поскольку их активация приводит к превращению фагоцитов в эффективные антигенпрезентирующие клетки. Экспрессия большинства Toll – рецепторов увеличивается при действии провоспалительных цитокинов.
NOD – рецепторы распознают вещества, которые образуются при повреждении клеток организма (АТФ, кристаллы мочевой кислоты) и вызывают развитие воспалительного процесса. NOD – рецепторы имеются на макрофагах, дендритных клетках, эпителии слизистых оболочек.
Особую группу представляют рецепторы, повышающие эффективность фагоцитоза. К ним относятся рецепторы к С3-компоненту комплемента и Fc -фрагменту иммуноглобулинов. Антиген в комплексе с антителом захватывается клетками врожденного иммунитета через Fc-рецепторы, которые взаимодействуют с Fc-фрагментом иммуноглобулинов. Фагоцитоз опсонизированного объекта (покрытого антителом) в сотни раз более эффективен, чем фагоцитоз свободного объекта.
Гуморальные факторы врожденного иммунитета
Гуморальные факторы врожденного иммунитета – это белки, присутствующие в сыворотке крови, секретах слизистых оболочек, которые синтезируются клетками иммунной системы и могут оказывать бактерицидное, опсонизирующее и т.д. действие на организмы.
Система комплемента
Комплемент – система сывороточных белов крови, каскадная активация которых приводит к лизису бактерий, собственных клеток, инфицированных внутриклеточными паразитами, разрушению иммунных комплексов.
Состоит более, чем из 20 инертных белков сыворотки, 9 из которых являются основными и обозначаются как С1, С2 и т.д. — С9. Формирование комплемента в единое целое или его активация происходит при внедрении в организм чужеродных антигенов.
Комплемент может активироваться двумя путями: классическим и альтернативным.
Противомикробные пептиды
Противомикробные пептиды – катионные белка, способные поражать вирусы, грибы, простейшие. Синтезируются нейтрофилами и эпителиальными клетками при взаимодействии их Toll – рецепторов с антигеном. Осуществляют мгновенный иммунитет. Часто их называют эндогенными антибиотиками. Различают 2 основных вида – дефенсины и кателицидины.
Механизм действия: противомикробные пептиды разрушают наружные мембраны микроорганизмов. Мембраны бактериальных клеток заряжены отрицательно, а пептиды положительно. Разность зарядов обеспечивает их взаимодействие. Катионные белки встраиваются в мембрану микробной клетки, образуя поры. Бактериальная клетка теряет ионы калия, аминокислоты. Внутрь клетки поступает вода, обеспечивая ее гибель.
Белки острой фазы продуцируются моноцитами, макрофагами, фибробластами. Синтез белков острой фазы существенно повышается в ответ на инфекцию.
С-реактивный белок ( CRB ) связывается с поверхностью бактерий, активирует систему комплемента. При бактериальной инфекции увеличивается в 100 раз.
Маннозосвязывающий лектин активирует систему комплемента по лектиновому пути.
Сывороточный амилоид А выступает в роли хемоаттрактанта.
Фибриноген выступает как опсонин
Лизоцим – фермент, содержащийся в отделяемом слизистых оболочек глаз, ротовой полости, носоглотки, грудном молоке. Вырабатывается моноцитами крови и тканевыми макрофагами. Разрушает пептидогликаны клеточных стенок бактерий.
Фагоцитоз
Фагоцитоз – это активное распознавание и поглощение микроорганизмов фагоцитирующими клетками с их последующей инактивацией и перевариванием. Фагоцитоз – самый древний вид защиты, унаследованный нами в ходе эволюции. Выраженной фагоцитарной активностью обладают нейтрофилы, моноциты и макрофаги.
Нейтрофилы происходят от стволовой клетки костного мозга. Это короткоживущие неделящиеся клетки с сегментированным ядром и набором гранул, содержащих большое количество бактерицидных веществ. Их время жизни составляет 2-3 суток. Нейтрофилы являются основными клетками, осуществляющими уничтожение внеклеточных микроорганизмов.
Макрофаги образуются из стволовой клетки красного костного мозга, на территории которого дифференцируются до стадии моноцита. Моноциты попадают в ток крови и расселяются по тканям, превращаясь в тканевые макрофаги, где функционируют в течение недель или месяцев. Для них характерно изобилие гранул, близких по составу к содержимому гранул нейтрофилов.
Их функциями является поглощение и уничтожение внедрившихся микроорганизмов (в основном внутриклеточных), а также поврежденных, дегенерированных, вирусинфицированных и опухолевых клеток и образующихся иммунных комплексов. Это клетки — «мусорщики».
Нейтрофилы осуществляют основную защиту от пиогенных (внеклеточных) бактерий, макрофаги – от внутриклеточных паразитов (вирусы, грибы, простейшие).
Нейтрофилы – это основные участники острого воспаления, макрофаги – хронического, они способны стимулировать образование гранулем.
Функции фагоцитов:
n Фагоцитарная – захват и внутриклеточное переваривание микроорганизмов.
n Антигенпрезентирующая – презентация антигена Т-лимфоцитам в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA). Этой функцией обладают антигенпрезентирующие макрофаги.
n Секреторно-регуляторная – синтез и секреция некоторых белков системы комплемента, отдельных цитокинов, лизоцима, белков системы свертывания крови.
n Цитотоксическое действие фагоцитов.
Связывание патогена с фагоцитом может быть прямым и опосредованным. Прямое распознавание происходит с участием Toll-рецепторов. При опосредованном распознается опсонизированный объект, покрытый антителами или C3b – компонентом комплемента.
Хемотаксис
Для того, чтобы процесс фагоцитоза произошел, необходимо сближение фагоцитирующих клеток с антигеном, который вызвал повреждение. Для этого нейтрофилы должны покинуть кровеносное русло, поскольку очаги внедрения антигена чаще имеют тканевую локализацию. Это возможно благодаря хемотаксису. Хемотаксис – движение фагоцитов по концентрационному градиенту химических веществ – хемоаттрактантов. В роли хемоаттрактантов для нейтрофилов выступают продукты жизнедеятельности бактерий, белки системы комплемента, цитокины и.т.д.
Основными хемоаттрактантами для макрофагов являются гамма-интерферон, хемотаксический макрофагальный фактор.
Адгезия – прилипание
Начинается с адгезии (прилипания) микробной частицы к поверхности фагоцита. Процесс поглощения идет эффективнее, если микробные клетки опсонизированы, то есть покрыты белками системы комплемента и специфическими антителами класса IgG. Особенно важно это для бактерий, имеющих капсулу (пневмококк, менингококк, кишечная палочка, гемофильная палочка и т.д.)
Эндоцитоз (поглощение)
Участок мембраны фагоцита в месте контакта с объектом уплотняется, вытягивается и надвигается на объект подобно механизму застежки «молния» до тех пор пока объект не будет полностью поглощен в фагосому.
Дегрануляция
Цитоплазматические гранулы фагоцитирующих клеток сливаются с фагосомой и образуется фаголизосома, в которой происходит киллинг и разрушение захваченной микробной частицы с помощью антимикробных факторов. Антимикробные системы делятся на те, которые требуют кислород – кислородзависимые и те, которые не требуют кислород – кислороднезависимые.
Кислородзависимые факторы (активные формы кислорода) образуются в ходе респираторного взрыва, представляющего собой каскад окислительных реакций.
Включают:
n супероксидный анион (О2-)
n перекись водорода (Н2О2)
n синглетный кислород (О2)
n гидроксильный радикал (ОН˙)
n оксид азота (NO)
Активные формы кислорода являются очень мощными окислителями, вызывают повреждение липидов, белков, ДНК мироорганизмов, оказывают летальное действие на биологические системы.
К кислороднезависимой группе бактерицидных факторов относятся лизоцим, некоторые протеолитические ферменты, лактоферрин, катионные белки, дефенсины.
Лактоферрин – связывает железо, предотвращает рост и размножение бактерий.
Катионные белки – вызывают повреждение клеточных мембран, лизируют бактериальные клетки.
Дефенсины – встраиваются в липидный слой клеток, нарушают ее проницаемость, обладают летальным действием на широкий спектр бактерий, грибов, вирусов.
Экзоцитоз – удаление продуктов разрушения
Распознающие рецепторы врожденного иммунитета
Активация врожденного иммунитета начинается с распознавания антигенных структур с помощью многочисленных рецепторов.
Таблица Распознавание в системе врожденного иммунитета
| Мембранные рецепторы (передают сигнал внутрь клетки) | Toll – подобные (TRL1-10) C -лектиновые Рецепторы-мусорщики (Skavender-рецепторы) Интегриновые |
| Внутриклеточные (цитозольные) | NOD RID DAI |
| Секретируемые | Пентаксины Коллектины Компоненты системы комплемента Фиколины |
Особую группу рецепторов врожденного иммунитета составляют паттерн-распознающие рецепторы (patern recognition recepror – PRR). К ним относятся Toll , NOD , RID – рецепторы. Эти рецепторы распознают общие для многих типов микроорганизмов структуры – липополисахариды, пептидогликаны, флагеллин.
Toll – рецепторы имеют на своей поверхности различные клетки иммунной системы – моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, лимфоциты, а также другие клетки организма – фибробласты, эпителиальные, эндотелиальные клетки. В настоящее время у человека идентифицировано 10 Toll – подобных рецепторов.
Таблица. Toll -подобные рецепторы (TLR) человека и их лиганды
| TLR | Лиганды | Патогены |
| TLR1 | Липопептиды | Грамотрицательные бакетрии, микобактерии |
| TLR2 | Пептидогликан, липотейхоевые кислоты | Грамположительные бактерии, грибы |
| TLR3 | Двухцепочные РНК | Вирусы |
| TLR4 | Липополисахарид | Грамотрицательные бактерии |
| TLR5 | Флагеллин | Бактерии |
| TLR6 | Диациллипопептиды, липотейхоевые кислоты | Микобактерии, грамположительные бактерии, грибы |
| TLR7 | Одноцепочечные РНК | Вирусы |
Таблица. Toll -подобные рецепторы, расположенные на клетках иммунной системы
| Клетки иммунной системы | Toll — рецепторы |
| Нейтрофилы | TLR1,2,4,5,6,7,8,9,10 |
| Моноциты/макрофаги | TLR1,2,4,5,6,7,8 |
| Дендритные клетки | TLR1,2,4,5,6,8,10 |
| В-лимфоциты | TLR1,3,6,7,9,10 |
| Т-лимфоциты (Th1/Th2) | TLR2,3,5,9 |
| Т-лимфоциты (регуляторные) | TLR2,5,8 |
Экспрессия Toll – рецепторов обеспечивает важную связь между врожденным и адаптивным иммунитетом, поскольку их активация приводит к превращению фагоцитов в эффективные антигенпрезентирующие клетки. Экспрессия большинства Toll – рецепторов увеличивается при действии провоспалительных цитокинов.
NOD – рецепторы распознают вещества, которые образуются при повреждении клеток организма (АТФ, кристаллы мочевой кислоты) и вызывают развитие воспалительного процесса. NOD – рецепторы имеются на макрофагах, дендритных клетках, эпителии слизистых оболочек.
Особую группу представляют рецепторы, повышающие эффективность фагоцитоза. К ним относятся рецепторы к С3-компоненту комплемента и Fc -фрагменту иммуноглобулинов. Антиген в комплексе с антителом захватывается клетками врожденного иммунитета через Fc-рецепторы, которые взаимодействуют с Fc-фрагментом иммуноглобулинов. Фагоцитоз опсонизированного объекта (покрытого антителом) в сотни раз более эффективен, чем фагоцитоз свободного объекта.