Методы изучения генетики иммунитета

ИММУНОГЕНЕТИКА (иммунология + генетика) — наука о закономерностях наследования антигенной специфичности и роли генетических механизмов в осуществлении иммунных реакций. Актуальность И. как в теоретическом, так и в сугубо практическом плане связана с необходимостью решения важнейших проблем, посвященных генетике иммунного ответа, генетике несовместимости тканей при пересадках и генетическому гомеостазу внутренней среды организма. И. как наука возникла на рубеже двух наук: генетики (см.) и иммунологии (см.) и использует в решении стоящих перед ней задач методы генетического анализа (см.), молекулярной биологии (см.) и иммунологии.

Исторические корни И. уходят в далекое прошлое, к наблюдениям разной чувствительности генетически различающихся особей одного вида по отношению к возбудителю свойственной этому виду инфекции. Давно были известны резистентные и чувствительные в отношении бактериальных и вирусных инфекций породы рогатого скота, свиней и кур. Детально изучены генетически обусловленные различия мышей и некоторых других грызунов в отношении мышиного тифа. Для людей бесспорно показано, что монозиготные (идентичные) близнецы, которые являются генетическими копиями друг друга, гораздо чаще болеют одной и той же инфекционной болезнью, чем дизиготные (неидентичные) близнецы. Однако И. как наука возникла не на базе наблюдений и осмысливания генетических основ различной чувствительности к инфекциям, а после открытия К. Ландштейнером в 1901 г. групповых факторов крови (А, В,0), получивших впоследствии название изоантигенов (см. Группоспецифические вещества, Группы крови). Изучение закономерностей наследования этих изо антигенов и привело к формированию И. Наследование изо антигенов характеризуется либо полным отсутствием явления доминирования, либо частичным доминированием. В связи с этим антигенный фенотип организма повторяет его генотип.

Изучение изоантигенов привело к появлению трансплантационной И., центральной проблемой к-рой является проблема взаимодействия генетически различающихся соматических клеток и механизма этого взаимодействия. В свою очередь центральным звеном этой проблемы является взаимодействие генетически различающихся клеток трансплантата и реципиента. Успехи в этой области и привели И. к осмысливанию роли иммунных механизмов в поддержании генетического гомеостаза многомиллионных популяций соматических клеток организма (Ф. Вернет, 1964).

В 60—70-х годах 20 в. было установлено, что не только чувствительность организмов к инфекциям, но и процессы иммуногенеза и антителогенеза при вакцинациях, а также интенсивность активно возникающего иммунитета имеют генетические основы. При этом различия в эффективности однозначной вакцинации у разных особей в большей мере определяются наследственностью (см.), чем внешними условиями. Иммунизация мышей семи различных генотипов леитоспирами выявила два типа реагирования. Мыши инбредной линии C57BL вырабатывают в 15—20 раз больше антител к лептоспирам, чем мыши линии СЗН. Этот признак наследуется как доминантный, он не сцеплен с полом и детерминирован более чем одной парой генов. Доминантный тип наследования интенсивности реакции обнаружен по отношению ко многим антигенам. При этом животные могут быть высоко (сильно) отвечающими в отношении одних антигенов и низко (слабо) отвечающими в отношении других. Иммунологическая реактивность индивидуума всегда конкретна: по отношению к одному антигену — одна, по отношению к другому — другая. Анализ генетической детерминированности дал возможность идентифицировать локусы, контролирующие иммунный ответ (гены IR). Показано их тесное сцепление с локусом гистосовместимости; у мышей гены IR располагаются в 17-й хромосоме внутри главной системы гистосовместимости Н2.

Другой тип наследования состоит в том, что гибриды первого поколения, получаемые при скрещивании особи с высоким иммунным ответом (по продукции антител) с особью, относящейся к нереагирующей линии, не дают иммунного ответа, т. е. ведут себя по типу нереагирующей линии. Наиболее демонстративно этот тип наследования проявляется при трансплантационной иммунологии. Белковые или клеточные изо-антигены, не вызывающие иммунного ответа у особей определенной линии, не вызывают его и у гибридов этой линии.

Два типа наследования интенсивности (силы) реакции на иммунизирующий агент свидетельствуют о наличии по крайней мере двух основных причин генетической обусловленности слабого иммунного ответа. Одна из них связана с тем, что иммунизирующий антигенный детерминант тождествен определенным тканевым детерминантам у животных данного генотипа. В этом случае антиген не воспринимается как чужой и не включает иммуногенез (т. е. не вызывает образования антител). Поскольку гибриды первого поколения получают полный набор антигенов каждого из родителей и данный антиген присутствует в их тканях, результатом является наследование неспособности реагировать на данный антигенный детерминант.

Доминантный характер наследования сильного ответа связан с наличием большого числа T или В иммунокомпетентных по отношению к данным антигенам клеток в лимфоидной ткани высокореагирующих организмов. Не исключена возможность того, что в отношении некоторых антигенов низкий иммунный ответ связан с наследственно обусловленной недостаточностью определенных ферментов или ферментных систем макрофагов, обрабатывающих микробные антигены перед их утилизацией иммунокомпетентными клетками.

Эти факты ставят перед современной И. в свою очередь следующие проблемы: 1) дифференцированная оценка иммунологической реактивности человека как в смысле конкретных наследственных дефектов Т- и В-систем клеток, так и в смысле конкретных антигенов; 2) определение генетической обусловленности силы иммунного ответа на тот или иной конкретный антиген до иммунизации; 3) перевод генетически низко реагирующих особей в высоко реагирующие; 4) принцип индивидуализации вакцин, в соответствии с к-рым одни группы людей иммунизируются по одним схемам, другие — по другим.

Трансплантационная И. изучает причины несовместимости тканей, механизмы отторжения генетически чужеродных трансплантатов и пути преодоления несовместимости. Основные ее достижения связаны с вскрытием генетических законов трансплантации. Согласно этим законам, ткань донора (кожа и т. п.), генетически отличная от ткани реципиента, стимулирует иммунологические реакции. Это генетическое отличие заключается в том, что в геноме донора содержатся гены, отсутствующие у реципиента, а не наоборот, т. е. для включения механизма иммунитета инициирующие ткани должны нести признаки генетической чужеродности. Так, кожный лоскут от особи, принадлежащей к какой-либо генетически чистой линии животных (обозначим генотип АА), стимулирует иммунологические реакции и отторгается при пересадке реципиенту, принадлежащему другой линии (генотип В В), но приживается на животных генотипа АА. Трансплантат, взятый от кого-либо из родителей, успешно приживается на гибридах АВ, т. к. они не несут в себе элементов генетической чужеродности: гибриды содержат полный набор генов обеих родительских линий. Наоборот, кожа, взятая от гибридов АВ, отторгается при пересадке индивиду, относящемуся к любой из родительских линий, т. к. эта кожа является трансплантатом, несущим признаки чужеродности (В для АА и А для ВВ).

Позднее было показано, что отличие даже по одному гену неизбежно обеспечивает антигенную чужеродность. Главная генетическая система гистосовместимости человека получила название HLA. Установлено, что на 6-й хромосоме человека локализуются гены, контролирующие ряд иммунол, признаков и получившие название главного комплекса гистосовместимости (МНС). В его состав входят гены А, В, С, D, детерминирующие лейкоцитарные антигены HLA, и гены, контролирующие фактор Bf пропердина, ряд компонентов комплемента, гены иммунного ответа и др.

П., объяснившая хирургические неудачи при пересадках тканей, выдвинула и проблему преодоления барьера несовместимости. И если основной задачей иммунологии первой половины 20 в. было стимулирование иммунитета, то позже возникла новая задача — научиться подавлять иммунитет. Открытие в 1953 г. П. Медаваром и М. Гашеком феномена иммунологической толерантности, т. е. терпимости к чужеродным тканям, определило одно из новых направлений исследований — поиск биол, путей преодоления несовместимости. Одновременно осуществлялся поиск хим. средств подавления иммунитета, в результате чего было найдено (или синтезировано) много хим. иммунодепрессантов — аналогов пуринов и пиримидинов, алкилирующих агентов, антибиотиков (актиномицин D, митомицин, пуромицин), стероидных гормонов и др. Однако необходимо отметить, что пока все известные иммунодепрессивные вещества (см.) относятся к цитостатикам, неспецифически блокирующим пролиферацию клеток или синтез белка. Вызываемое ими угнетение иммунологической реактивности неспецифично. Иммуногенез угнетается в отношении всех антигенов, и организм оказывается безоружным перед лицом любой инфекции. Поэтому одной из главнейших задач в этой области является изыскание веществ и способов, обеспечивающих специфическое подавление реакции только на заданные антигены.

К 1977 г. описано 57 лейкоцитарных антигенов человека; 47 антигенов выявляются серол, методами и находятся под контролем локусов А, В, С; 10 антигенов детерминированы геном D и идентифицированы пока только методами с использованием культур тканей. Предполагают, что ген D тесно сцеплен с генами иммунного ответа. Характеристика человеческой популяции по лейкоцитарным антигенам преследует по крайней мере две цели: отбор максимально совместимых доноров и реципиентов и выделение трансплантационных антигенов в чистом виде. От успешного решения этих задач зависит широта клин, применения пересадки органов и тканей.

Один индивидуум от другого может максимально отличаться по восьми антигенам главной системы HLA. Подбор тождественных донора и реципиента по 4 антигенам обеспечивает приживление в течение года 70—75% пересаженных почек. При отличии по одному антигену — 60—65%, по двум— 50—55%.

Очень близко к проблемам тканевой совместимости стоит проблема роли иммунологических механизмов в процессах поддержания генетического постоянства многомиллионных популяций соматических клеток целостного организма. Только кроветворная и лимфоидная ткани человека состоят не менее чем из 1012 клеток. Тот факт, что минимального генетического отличия достаточно для иммунного распознавания «чужого», дает возможность строить теории контроля генетического постоянства внутренней среды организма. Уже изучаются конкретные механизмы сингенного предпочтения и ингибирования несингенных размножающихся клеток. Термин «сингенное предпочтение» введен шведским иммуногенетиком Хельстремом (К. Hellstrom) в 1964 г. Существо явления состоит в том, что клетки и ткани медленнее растут и размножаются при их попадании в генетически отличный организм даже в условиях, когда этот организм не способен включить иммунологические механизмы отторжения. Феномен инактивации несингенных стволовых клеток обнаружен Р. В. Петровым и Л. С. Сеславиной в 1967 г. Изучение феномена показало, что живые неиммунные лимфоциты при первичном контакте с генетически отличающимися (несингенными) клетками кроветворных тканей обладают способностью инактивировать содержащиеся там стволовые клетки, т. е. элементы, от которых зависит рост и размножение этих тканей. Следовательно, для любой генетически отличающейся клетки в организме сразу же складывается весьма неблагоприятная ситуация. Ее собственный темп размножения уменьшается вследствие несингенного окружения, а лимфоциты еще дополнительно активно ингибируют ее функции.

Описанные феномены свидетельствуют о существовании минимум двух механизмов, играющих существенную роль в поддержании генетического гомеостаза соматических клеток в течение жизни индивидуума; один из них — предпочтительное размножение генотипически идентичных клеток, второй — активное торможение способных к размножению генетически отличающихся клеток. Благодаря этим механизмам появившаяся в организме мутантная (генетически изменившаяся) клетка имеет очень мало шансов дать потомство или размножиться в сколько-нибудь значительном количестве. Можно предположить, что накопление в организме аномальных клеточных клонов, в том числе и раковых, происходит при сочетании по меньшей мере двух условий: выход клеток из под контроля, обеспечиваемого эффектом сингенного предпочтения, и нарушение способности лимфоцитов активно ингибировать размножение генетически отличающихся клеток.

Проблемы И. имеют непосредственное отношение к ряду важнейших медико-биологических проблем. Классическая иммунология разработала систему профилактических прививок, к-рая позволила устранить опасность массовых инфекционных заболеваний. Однако обеспечение защиты организма от действия факторов, несущих чужеродную генетическую информацию (бактерий, вирусов, простейших, чужеродных белков и тканей), таким путем невозможно. Решение этой проблемы возможно через решение проблемы индивидуальных особенностей иммунного ответа.

Библиография: Бернет Ф. М. Клеточная иммунология, пер. с англ., М., 1971, библиогр.; Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетика, М., 1976, библиогр.; Эфроимсон В. П. Иммуногенетика, М., 1971.

Р. В. Петров.