Молекулярные и клеточные механизмы противовирусные иммунитета

Из всех вскрывшихся в результате пандемии COVID-19 проблем одна из самых масштабных – непонимание большинством пациентов, как работает иммунная система. Напуганные, уставшие сидеть дома люди пытаются выяснить, как повысить иммунитет против коронавируса SARS-CoV-2 и других инфекций. Что им сделать, чтобы эта проблема перестала их беспокоить?

Задача настоящего материала – обосновать, почему не стоит раззадоривать иммунитет (а то ведь может и получиться) и чем в действительности следует заниматься в период самоизоляции и после отмены ограничений для наилучшей иммунной защиты. 

Вниманию коллег предлагаем некоторые данные, которые позволят дополнить профессиональный взгляд на проблему в следующих аспектах:

Статья подготовлена по материалам ведущего российского иммунолога, невролога К. А. Шляпникова и сооснователя Академии UniProf врача-педиатра, нутрициолога, рефлексотерапевта И. Б. Юзуп.

Механизмы противовирусного иммунитета

Отличие вируса от большинства видов организмов в том, что он не способен к размножению вне чужой живой клетки. Вирусов известно много: Rabies Virus, Adenovirus, Ebola Virus, HIV, Hepatitis B и C, Papillomaviridae, Herpes Viridae, Influenza Virus и мн. др.

Они предпочитают разные клетки, атакуют нас по-разному, но всем им присуще нечто общее – структура жизненного цикла:

Врождённый иммунитет человека, формирующийся ещё до рождения, знает этот механизм. Ещё до первых контактов с патогенами мы имеем представление, как с ними бороться, и врождённые инструменты борьбы.

Как неспецифический иммунитет борется с инфекциями?

В распоряжении неспецифического иммунитета имеются естественные клетки-киллеры, запрограммированные уничтожать всё, что не отвечает критерию биологической идентичности геному организма хозяина.

В течение жизни эти клетки занимаются проверкой каждой клетки, каждого микроорганизма, который они встречают. Чтобы пройти контроль, клетки предъявляют молекулярный «паспорт» – главный комплекс гистосовместимости (ГКГС). Считывая его, как штрихкод, киллер отпускает здоровую клеточку – на свободу с извинениями.

Такие проверяющие клетки не умеют определять, инфицирована клетка или нет. Но когда вирус проникает в клетку и встраивает чужеродный геном в её реплицирующий комплекс, ГКГС нарушается и клетка не проходит контроль. Киллер впрыскивает в неё ферменты клеточного «пищеварения» и разрушает, а её остатки, как и остатки вирусов, подъедают фагоциты.

При этом имеет место и иммунологическая толерантность, например, к компонентам нормального микробиома человека – при условии, что он найден в соответствующем месте. Так, кишечной палочке ничего не угрожает со стороны иммунитета хозяина в кишечнике, но, обнаружив её где-то ещё, клетка-киллер уничтожит эту бактерию как условный патоген. И будет права.

Как работает специфический иммунитет человека?

Специфический, или адаптивный, иммунитет человека работает на распознавание инфекций. В том числе новых. Ещё до первого контакта с возбудителем, до появления первых заражённых клеток и запуска соответствующего сигналинга иммунные клетки могут распознать патоген по т. н. паттернам патогенности – молекулярным (чаще всего белковым) комплексам, которые свойственны в принципе – вирусам, в принципе – бактериям, в принципе – грибам и т. д.

Когда патоген проник и развернул атаку, специфический иммунитет приступает к сложному мероприятию по его улавливанию и обезвреживанию. В его распоряжении имеются альфа-, бета- и гамма-интерфероны, которые:

В момент проникновения вируса клетка распознаёт инфицирование и успевает вывесить на мембране «флажки», которые привлекут внимание Т-хелперов, Т-киллеров, В-лимфоцитов и другие войска специфического иммунитета.

Т-хелперы обеспечат исследование и запоминание патогена, В-лимфоциты займутся выработкой антител, которые обклеят (опсонизируют) вирусные фрагменты, сделав их неспособными к репликации. А фагоциты соберут остатки патогена и погибшей клетки. Затем «осколки» вируса затем попадут через кровь в лимфу, где отфильтруются в лимфоузлах и будут тщательно изучены. Затем молодым, т. н. наивным клеткам-лимфоцитам будут предъявлены антигены, и они смогут распознавать угрозы, которые «лично» никогда не встречали. Таким образом тренируется иммунная память.

Что ещё делает интерфероновый сигналинг? Интерфероны присоединяются к оболочкам здоровых клеток, не давая вирусу присоединиться и проникнуть сквозь клеточную мембрану.

Они же разрешают общие провоспалительные реакции, которые сопровождаются хорошо знакомыми клиническими симптомами усталости, разбитого состояния, высокой температуры, ломоты в суставах, сонливости, мышечной боли и т. п.

Всё это говорит о том, что красный костный мозг получил чёткий, конкретный сигнал – продуцировать больше специальных, «профессиональных» клеток: моноцитов, дендритных клеток, лимфоцитов, лейкоцитов и др.

Повышенные лимфо- и лейкоциты мы увидим в общем анализе крови – если, конечно, сам вирус не вызывает лейкоцито— или лимфоцитопению, поразив органы и клетки иммунной системы. 

Таким образом, интерфероны оказывают аутокринный, паракринный и эндокринный эффект. И это, с одной стороны, хорошо, а с другой не очень, потому что военную мощь нашего иммунитета вирусы учатся обманывать и даже обращать против нас. И со стимуляцией иммунного ответа следует быть очень аккуратными.

Вирусные уловки против иммунитета человека: как вирусы обходят иммунную защиту?

На каждом этапе противовирусной защиты человека вирусы находят лазейки, чтобы эту защиту обойти. Как они это делают?

Основных принципов борьбы с возбудителями вирусной инфекции у человеческого иммунитета два: это проверка гистосовместимости и целенаправленный поиск инфекций. Первое соответствует специфическому (врождённому) иммунитету, второе – неспецифическому (адаптивному). 

К каждому из этих подходов вирусы пытаются найти ключик. В первом случае вирусы учатся отменять проверку ГКГС, чтобы заражённая клетка не попала под уничтожающий залп естественного киллера. На это, в частности, способны вирусы гепатита B и C, и именно поэтому их так трудно подавить.

Во втором случае вирусы проявляют больше фантазии:

О последнем хотелось бы остановиться чуть подробнее, поскольку именно с этим механизмом связано явление цитокинового шторма, который ассоциируют и с коронавирусом SARS-CoV-2 в том числе. 

Всего типов реакций иммунной гиперчувствительности четыре: анафилактический, цитотоксический, иммунокомплексный и замедленного типа. Вирусы, как правило, вызывают реакции II и III типа, вплоть до тяжёлых жизнеугрожающих состояний.

Когда вирус предъявляет клеткам антигены, похожие на собственные антигены организма, то под перекрёстный огонь иммунитета, подогретого вирусной атакой, начинают попадать ни в чём не повинные клетки организма хозяина.

А может положить начало порочному кругу цитокинового шторма. Запустилось воспаление,→ произошёл выброс цитокинов, → те усилили воспаление, → оно спровоцировало ещё больший выброс цитокинов, и так либо до момента, пока не будет применена контролируемая иммуносупрессия, либо без лечения всё кончится летальным исходом. 

При этом пациент погибает не от вирусной инфекции как таковой, а от разбушевавшегося иммунитета, который вышел из-под контроля и применил к организму тактику выжженной земли.

Также встречается антирецепторный вариант реакции иммунной гиперчувствительности II типа, когда антитела присоединяются к рецепторам клеток и блокируют определённые нейроэндокринные реакции. 

Например, такую картину мы наблюдаем при тиреотоксикозе, когда антитела не дают тиреотропному гормону ингибировать функцию щитовидной железы, и начинается её неконтролируемый разгон. Сходная картина наблюдается при миастении.

Реакция III типа характеризуется присоединением больших иммунокомплексов IgG и IgM не к иммунным клеткам, а, например, к клеткам сосудов, после чего элиминируются с повреждением наших собственных тканей.

Чтобы подобных вещей не происходило, пациентам, конечно же, не следует заниматься попытками раззадорить и подбодрить иммунитет без наблюдения врача.

Даже пониженная функция иммунной системы не всегда указывает на необходимость иммуностимуляции. Порой с иммунитета просто нужно снять тормоза, навешанные нездоровым образом жизни пациента, чтобы система заработала нормально. 

Для этого давайте разберёмся, на что уходят ресурсы иммунной системы. Чем она оказывается занята и какой ценой ей даётся приведение организма в порядок после наших отнюдь не человеколюбивых экспериментов над собой.

Блокировка иммунной защиты: что мешает иммунитету человека работать нормально?

Каждый мыслящий врач подтвердит: нет такого понятия, как сильный или слабый иммунитет. Есть норма и ненорма. Второе всегда плохо, как мы увидели на примере бесконтрольной реакции иммунного ответа, называемой гиперцитокинемией, или цитокиновым штормом.

Стремясь оптимизировать естественный противовирусный иммунитет, мы должны заниматься его нормализацией и проверять, нет ли в образе жизни – нашем или пациента – факторов, которые отвлекают иммунитет от его реальных задач: борьбы с генетически чужеродными элементами (инфекциями, раковыми клетками и т. д.).

Какие факторы чаще всего снижают и блокируют естественную иммунную защиту?

Сразу оговорим: список не исчерпывающий, в него не включены врождённые иммунодефициты, иммуносупрессии, вызванные врачебным вмешательством и т. п. Это топ-5 самых распространённых причин истощения иммунной системы и некорректного иммунного ответа.

Почему дефицит глубокого ночного сна на первом месте? Потому что фаза глубокого сна в альфа-ритме – это то единственное время в сутках, когда иммунная система работает активнее. Связано это с аденозиновым сигналингом, который мы привыкли воспринимать в контексте энергетического обмена, но который также связан с иммунной системой.

Об этом факте пока не слишком хорошо известно в широких медицинских кругах, но тем не менее, аденозин активно нарабатывается в течение светового дня, и его уровень резко падает, когда мы переходим в фазу глубокого сна. Это сигнал к активации иммунных процессов. Если по какой-то причине уровень аденозина не опускается, иммунная система такого сигнала не получает. Это одна из причин, почему у людей, страдающих бессонницей, апноэ, расстройствами инициации засыпания

и другими инсомническими нарушениями, иммунитет серьёзно снижен.

Почему избыток низкомолекулярных, или «быстрых», углеводов блокирует иммунитет человека? 

Потому что они провоцируют активный рост дрожжевой микрофлоры в различных средах организма, и существенный объём иммунных клеток оказывается брошен на подавление микробиома, вышедшей из под контроля.

Антигенная перегрузка – при продолжительном контакте с аллергенами, при хронических воспалениях, при использовании иммуностимуляторов (!) может возникнуть чрезмерная выработка антигенов B-лимфоцитами. И куда их, спрашивается, организму девать? Патоген уехал, маркеры остались: хорошо это или плохо? 

Если слишком много, то плохо: запускается реакция иммунной гиперчувствительности III типа, опасность которой состоит ещё и в том, что она часто носит бессимптомный, скрытый для пациента характер. 

Такую нагрузку вызывают не только вирусы, но и пища. В частности, это касается белков коровьего молока и бобов, глютена, кофеина, танинов, содержащихся в чае и кофе – целых кластеров привычных нам пищевых продуктов, которые нагружают иммунную систему, а пациент об этом не подозревает.

Несмотря на распространённое мнение, что алкоголь поддерживает иммунитет, это не так. Алкоголь препятствует переходу в фазу глубокого сна, поскольку вместо выработки иммунная система оказывается занята борьбой с метаболитами алкоголя – свободными радикалами, которые вызывают повреждения клеток и тот самый похмельный синдром по утрам.

Продолжительные стрессы как фактор снижения иммунитета непосредственно связаны с дефицитом глубокого сна. При этом по часам сон пациента может быть вполне нормальным, но его качество будет далёким от идеала. 

Эволюционно поверхностный сон был необходим: если бы мы спали глубоко в условиях опасности, мы бы не выжили. Однако состояние тревожности, вызванное не смертельной угрозой, а какими-то иными причинами, ко времени сна необходимо стараться нейтрализовывать. 

В этом помогут физические упражнения, позволяющие отработать гормоны стресса, выброшенные в кровь. Поможет фитотерапия, дыхательные практики, техники точечного массажа против бессонницы и другие мягкие методы терапевтического воздействия.

Лекции читают ведущие российский иммунологи и спикеры Академии UniProf. Регистрируйтесь на обучение, получайте актуальные и необходимые экспертные знания, чтобы вести пациентов на принципиально новом профессиональном уровне.