Мужские гормоны и иммунитет

Одной и той же болезнью разные люди болеют по-разному. Факторов, которые влияют на индивидуальную клиническую картину, множество, и чем больше накапливалось данных в медицинской статистике, тем яснее становилось, что многие заболевания имеют половую специфику. Например, от ревматоидного артрита женщины 40—60 лет страдают значительно чаще, чем их ровесники-мужчины. И бронхиальной астмой женщины болеют тоже чаще, хотя процент курящих мужчин несравнимо больше. С другой стороны, женщины легче переносят травмы, кровотечения, заражение крови. Можно заметить, что различия по полу проявляются в тех случаях, когда болезнь и её основные симптомы связаны с воспалением. Поскольку за воспаление отвечает иммунитет, то сам собой напрашивается вывод, что иммунная система у мужчин и женщин работает по-разному. Действительно, женский иммунитет более активен, он быстрее справляется с сепсисом и быстрее помогает заживлять раны, но, с другой стороны, увеличивается риск того, что иммунитет начнёт атаковать собственные клетки организма: женщины чаще болеют красной волчанкой, рассеянным склерозом, синдромом Шегрена и другими аутоиммунными заболеваниями.

Почему женский иммунитет отличается от мужского? Сама по себе иммунная система, её клетки (лимфоциты, макрофаги, плазмоциты) и гуморальные агенты (антитела, цитокины, лимфокины) никаких половых признаков не имеют. Однако иммунитет теснейшим образом связан с нервной и эндокринной системами, а в них половых отличий более чем достаточно. Обнаружено свыше 1100 генов, в той или иной степени связанных с различиями в иммунных реакциях у женщин и мужчин. Если говорить о нервной системе, то сейчас уже довольно точно известны особенности в структуре мозга, определяемые полом. В мужском больше белого вещества, в женском — серого. Из-за этого кора мозга у женщин немного толще, а потому имеет чуть более сложный ландшафт (так как большее количество серого вещества нужно как-то скомпоновать и уложить с помощью извилин). Кроме того, есть разница в величине отдельных мозговых структур: например, гиппокамп, который считается одним из главных центров памяти, у мужчин в среднем побольше. Крупнее у них и миндалевидное тело, отвечающее за обработку эмоций и опять-таки за память. С возрастом у мужчин происходит уменьшение общего объёма мозга, но одновременно увеличиваются размеры лобной и височной долей, а у женщин с возрастом происходит уменьшение размеров гиппокампа и коры теменной области. Объём серого вещества у обоих полов линейно снижается с возрастом, однако у мужчин этот процесс идёт более интенсивно. Наконец, не так давно нейробиологи нашли различия во внутримозговых соединениях: у женщин преимущество отдано межполушарным связям, а у мужчин — внутриполушарным. Хотя далеко не всегда понятно, как структурные особенности отражаются (и отражаются ли) на когнитивных функциях и поведении обоих полов. В том, что касается внутримозговых соединений, структурные данные вполне согласуются с результатами психологических экспериментов, согласно которым женщины лучше управляют вниманием, лучше запоминают слова и лица и лучше ориентируются в группе, то есть проявляют хорошие социальные навыки. Мужчины же в соответствующих тестах выигрывают в сенсомоторных заданиях и в умении ориентироваться в пространстве. И такие когнитивно-поведенческие различия проявляются как раз к 12—14 годам, — когда начинает возникать специфика в структуре проводящих путей мозга.

Одна из важнейших функций нервной системы — реакция на стресс, в том числе и психологический. Проявляется она по-разному: человек может впасть в депрессию, а может стать агрессивным, предпочитая нападение уходу в себя. В любом случае стресс подавляет иммунитет, и раз у нас есть половые отличия в нервной системе, то и стрессовый эффект подавления иммунитета у мужчин и женщин должен отличаться. Действительно, депрессия сильнее вредит женскому иммунитету, нежели мужскому. Отрицательная эмоциональная нагрузка вызывает увеличение уровня воспалительных белков цитокинов, из-за чего у женщин с низким порогом гнева (то есть раздражающихся по пустякам) повышается риск развития невосприимчивости тканей к инсулину, что является одной из характерных черт диабета 2-го типа. У мужчин этот вопрос недостаточно изучен.

Но почему отличия в нервной системе отражаются на иммунитете? Здесь нужно вспомнить, через каких посредников мозг, нер-вы могут действовать на иммунную систему. Во-первых, это нейромедиаторы — вещества, которые участвуют в передаче импульса от одной нервной клетки к другой. Они могут действовать не только на нейроны, но и на другие клетки. Во-вторых, это гормоны. Так, хронический стресс стимулирует выброс гормонов надпочечников — глюкокортикоидов, а также пролактина и ФРН (фактора роста нервов), которые действуют на иммунитет, замедляя заживление ран, ухудшая ответ на вакцинацию и снижая противораковые способности иммунной системы. Анализируя связь между полом и гормональным состоянием при остром психологическом стрессе, исследователи выяснили, что у мужчин и женщин по-разному работают две важнейшие эндокринные железы — гипоталамус и гипофиз, находящиеся в тесной связи друг с другом. Межполовые различия в их работе сказываются на уровне стрессового глюкокортикоида кортизола, секреция которого в надпочечниках контролируется гипоталамо-гипофизарной осью: у женщин амплитуда кортизола доходила до максимума при социальном стрессе, а у мужчин — при мотивационном, связанном с решением задач. То есть характер стресса (что само по себе относится к высшей когнитивной деятельности), преломляясь сквозь различное гендерное восприятие, по-разному отражался на состоянии эндокринной системы.

Заговорив о гормонах, невозможно пройти мимо половых стероидов, андрогенов и эстрогенов. Все знают, что у мужчин и женщин преобладают разные группы половых гормонов и что у женщин активность эстрогенов подчиняется периодическому циклу. Однако не стоит думать, что эти стероиды управляют только половой системой, — и андрогены и эстрогены находятся в тесной и взаимообратной связи и с нервной системой, и с другими гормонами, и с иммунитетом. Влияние половых стероидов на нервную систему приводит к активации многих систем, отвечающих за наши эмоции и поведение. Так, эстрадиол способствует тревоге и депрессии, тогда как тестостерон часто связывают с агрессивным поведением. Исследования на животных продемонстрировали связь эстрогенов с повышенной чувствительностью организма к стрессу и ослаблением когнитивных функций.

С другой стороны, лабораторные и клинические данные указывают на защитные, нейропротекторные свойства эстрогенов, что можно, по крайней мере частично, объяснить взаимодействием эндокринной и иммунной систем. Например, эстроген подавляет продукцию воспалительных факторов при повреждении мозга и тормозит нейродегенеративные заболевания, такие как синдром Паркинсона и синдром Альцгеймера. (Андрогены, подобно эстрогенам у женщин, проявляют нейропротекторные свойства у мужчин. Одним из механизмов такого действия может быть стимуляция обмена веществ в ЦНС.)

Свой вклад в половые различия вносит и разная динамика мужских и женских половых стероидов. У мужчин уровень андрогенов с возрастом падает медленно, так что у них резких изменений как в работе нервной системы, так и в функционировании иммунитета не случается. У женщин же реакции на стресс усугубляются во время менопаузы, когда уровень стероидов резко меняется и заместительная гормонотерапия помогает смягчить такую «стрессонеустойчивость». Кроме того, реакции иммунной системы на стресс зависят от фазы менструального цикла и беременности. В целом у женщин в репродуктивном возрасте амплитуда реакции на стресс ниже, чем у мужчин, но в лютеальной фазе (когда в яичниках разрушается вр?менная железа, называемая жёлтым телом и синтезирующая прогестерон и немного эстрогена) приближается к мужской. Колебания уровня эстрогенов и прогестерона в течение женского полового цикла закономерно отражаются на колебании уровней факторов иммунорегуляции. У женщин, находящихся на пороге климакса, эстроген вызывает перепады настроения и повышенную тревожность, действуя через нервные пути, которые используют в качестве нейромедиаторов серотонин, дофамин, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), адреналин и норадреналин.

Половые стероиды могут влиять на иммунитет не только через нервную систему, но и напрямую, воздействуя непосредственно на иммунные клетки. Так, рецепторы эстрогена обнаружены во многих типах иммунных клеток, включая B- и Т-лимфоциты, дендритные и NK-клетки. Эстрогены влияют на врождённые иммунные ответы и стимулируют синтез так называемых молекул адгезии (благодаря которым лимфоциты могут закрепиться в очаге повреждения) и хемокинов — веществ, контролирующих местную иммунную реакцию, например то же воспаление. Вообще же половые стероиды могут быть как иммуностимуляторами, так и иммуносупрессорами, в зависимости от конкретного гормона, его концентрации в данный момент времени и количества рецепторов к нему. В целом считается, что андрогены, мужские стероидные гормоны, и гормоны беременности прогестины работают как иммуносупрессоры, тогда как эстрогены связаны с усилением иммунного ответа, причём они действуют не только на собственно иммунные клетки, но и на служебные клетки стромы (опорной структуры) лимфоузлов, синтезирующие регуляторные иммунные белки цитокины.

Непосредственное взаимодействие половых гормонов с иммунитетом заметно сказывается во время менопаузы. В этот период особенно возрастает риск повреждения костей вследствие остеопении и остеопороза, когда снижаются масса костной ткани и её минеральная плотность. С одной стороны, эстрогены сами по себе необходимы для поддержания должной минерализации костной системы. С другой стороны, известно, что воспаление, инфекция и аутоиммунные заболевания также связаны с системными и локальными костными потерями. Сейчас доказано прямое участие иммунных Т-клеток и цитокинов в формировании и функционировании остеокластов (клеток, разрушающих кость) и остеобластов (клеток, порождающих костное вещество). Дефицит эстрогенов побуждает Т-клетки повышать уровень остеокластогенных факторов.

Старение организма отражается и на состоянии иммунитета, что проявляется, в частности, в уменьшении тимуса (влочковой железы), в котором происходят созревание, дифференцировка и иммунологическое «обучение» Т-клеток. В результате снижается клеточный ответ не только на новые патогены, но и на те, которые уже должны быть известны иммунной системе, что приводит к снижению защиты от инфекционных заболеваний. Хотя механизмы, отвечающие за возрастное ослабление тимуса, до конца не известны, есть данные о том, что тут не обходится без половых стероидов. Устранение гормонов сопровождается омоложением старого тимуса с выраженным увеличением его массы и выхода Т-клеток в циркуляцию. Изменения сохраняются весьма длительное время, более того — даже временное снижение стероидов способно значительно простимулировать тимическую активность и расширить активность циркулирующих Т-клеток, что может иметь важное значение при иммунодефицитных состояниях, связанных либо с возрастом, либо с результатами токсического лечения (химио- и радиотерапия, лечение ВИЧ).

Мы так долго обсуждаем половые гормоны, что может сложиться впечатление, будто за «смычку» нервной, иммунной и эндокринной систем отвечают только эстрогены да андрогены. Однако это не так. Ранее мы упоминали ещё глюкокортикоиды (стероидные гормоны надпочечников), пролактин, нейропептид ФРН (фактор роста нервов), нейромедиаторы; к ним можно добавить инсулин, гормон роста соматотропин, соматостатин, пептиды лептин, грелин, опиоиды и многие, многие другие. Кроме центральной нервной системы существует ещё периферическая, которая тоже участвует в регуляции активности иммунитета. Наконец, не только нервная и эндокринная системы влияют на иммунную, но и наоборот. Мы уже говорили о том, как колебания эстрогена влияют на эмоциональное состояние и когнитивные функции; есть данные о том, что цитокины и факторы роста, секретируемые иммунными клетками при воспалении или стрессе, могут влиять на работу эндокринной и центральной нервной систем. Например, цитокины, обладающие противовоспалительным эффектом, вмешиваются в гормональные сигнальные пути и способны поэтому провоцировать гормональную резистентность, когда ткани перестают чувствовать то или иное активное вещество (мы упоминали, что в случае инсулина такая резистентность приводит к диабету 2-го типа). Подробный анализ всех веществ, связывающих эндокринную, нервную и иммунную системы и обуславливающих половые различия между ними, занял бы слишком много места, поэтому мы напоследок остановимся на двух гормональных пептидах, лептине и грелине.

Лептин синтезируется преимущественно жировыми клетками — адипоцитами и высвобождается в кровь во время еды, по мере насыщения. Он служит анорексигенным (подавляющим аппетит) медиатором, посылая соответствующие сигналы в мозг и одновременно стимулируя сжигание жира. Но лептин — это не только «гормон сытости»: есть сведения, что он участвует в развитии и поддержании иммунной и воспалительной реакций. Уровень лептина повышается во время инфекций, при остром и хроническом воспалительных процессах, что указывает на его роль в иммунной защите организма. Лептин задействован в патогенезе аутоиммунных заболеваний (энцефаломиелит, диабет 1-го типа, воспалительные заболевания ЖКТ и артриты). Хотя точно его роль в этих заболеваниях не ясна, очевидно, что он работает как мощный иммуномодулятор, гормон и цитокин с провоспалительной природой, способный регулировать врождённый и адаптивный иммунный ответы.

Другой метаболический гормон с противоположной лептину функцией, грелин, синтезируется преимущественно в желудке и служит мощным орексигенным (возбуждающим аппетит) фактором, контролирующим расход энергии, ожирение и секрецию гормонов роста.

Повышение уровня лептина в крови обычно сигнализирует мозгу, что человек сыт, тогда как повышение уровня ацетилированного грелина говорит о голоде. Сходным образом пересекаются их сигналы в иммунных клетках: в отличие от лептина, грелин оказывает противовоспалительное действие. То есть ожирение, вызванное дисбалансом в лептино-грелиновой системе, может спровоцировать иммунологические расстройства. Но лептином и грелином тут дело не ограничивается: в недавней статье в журнале «Immunity» группа исследователей из Института Вейцмана (Израиль) сообщает, что ожирение и сопутствующие ему повышенное кровяное давление, высокий уровень холестерина в крови и симптомы диабета возникают на фоне исчезновения дендритных иммунных клеток. Они следят за балансом своих «коллег» — Т-клеток, которые, лишившись контроля со стороны, провоцируют ожирение у подопытных мышей.

В этих примерах, иллюстрирующих связь иммунитета с энергетическим обменом веществ, хорошо видно, с какими сложностями приходится сталкиваться врачам: очевидно, что медицинский препарат, который должен подействовать на молекулы-посредники одной системы (например, седативное средство), в какой-то мере подействует и на вещества, принадлежащие ассоциированным «департаментам» (иммунному и эндокринному). И для того чтобы повысить качество лечения, чтобы избежать побочных эффектов, мы должны как можно полнее представлять себе метаболические взаимосвязи в нашей иммунно-нейро-эндокринной суперсистеме.