Неспецифические защитные механизмы иммунитета

Специфические механизмы защиты включают в себя гуморальное и клеточное звенья иммунной системы. Специфичность механизма заключается в способности распознавать антиген и сохранять память о нем. К неспецифическим иммунным механизмам защиты организма относятся фагоцитоз и система комплемента. Эти две системы находятся в постоянном взаимодействии. Развитие иммунного ответа невозможно без участия макрофагов, в то же время активность макрофагов регулируется лимфоцитами.

Иммунитет. Иммунитет — устойчивость организма к инфекционным и чужеродным агентам (антигенам), обусловленная наличием в крови и тканях специальных защитных веществ — антител. Существуют два основных вида иммунитета — гуморальный и клеточный.

Антигены и антитела. Антигены — вещества, которые несут признаки чужеродной для организма генетической информации и вызывают иммунный ответ путем образования нейтрализующих их антител. К антигенам относятся: белки, полисахариды, липополиса- хариды, нуклеиновые кислоты. Обычно это молекулы с большой массой. На поверхности молекул сложных антигенов имеются функциональные группы, которые определяют особенность и специфичность данного вещества. Они получили название антигенных детерминант. Антигены обычно поступают в организм через слизистые оболочки дыхательной и пищеварительной систем.

Антитела представляют собой специфические соединения — иммуноглобулины, образующиеся в организме в ответ на чужеродный белок (антиген), проникший в него. По своей химической природе все антитела относятся к гликопротеидам. Белки, составляющие основу антител, относятся к глобулинам. Все антитела специфичны и оказывают действие только против определенного антигена. Выработка антител происходит, как правило, после антигенной стимуляции. Антитела могут сохраняться в организме очень длительное время.

Иммуноглобулины (Ig) — гликопротеиды, секретируемые плазматическими клетками. Известны пять классов иммуноглобулинов — IgA, IgG, IgM, IgD и IgE. Иммуноглобулины различаются по типу полипептидных цепей и функциям. Для распознавания всего многообразия антигенов иммунная система вырабатывает более 108 антител разной специфичности. Специфичность антител, т.е. способность распознавать какой-либо один антиген, определяется аминокислотной последовательностью вариабельных областей полипептидных цепей, которые кодируются ДНК.

Иммуноглобулины различных классов различаются по своим функциям.

IgG — основные иммуноглобулины крови. Они обладают высокой способностью проникать в ткани, поэтому наиболее эффективно связывают и удаляют антигены путем нейтрализации, опсонизации, агглютинации антигенов, разрушения бактерий и гемолиза. Иммуноглобулины этого класса вырабатываются как при первичном, так и при вторичном иммунном ответе, причем в последнем случае они являются основным классом иммуноглобулинов. Они способны проходить через плаценту, и благодаря этому плод во время беременности получает от матери антитела против ряда возбудителей инфекционных болезней.

IgM — проникают в ткани и осуществляют нейтрализацию, оп- сонизацию и агглютинацию антигенов, вызывают разрушение бактерий и гемолиз. Они обеспечивают первую линию защиты организма. Являются естественными антителами к эритроцитарным антигенам. Эти иммуноглобулины входят в состав антигенраспозна- ющего рецептора В-лимфоцитов и составляют основную долю иммуноглобулинов, вырабатываемых при первичном иммунном ответе. Иммуноглобулины этого класса обладают наибольшей способностью к связыванию комплемента.

IgA содержатся в большом количестве в секрете слизистых оболочек, в крови и молозиве. Они обеспечивают нейтрализацию антигена на уровне слизистых оболочек, т.е. обеспечивают местную защитную реакцию. Под их влиянием активируется комплемент, в результате чего происходит опсонизация бактерий, что облегчает их захват фагоцитами.

IgD располагаются на мембранах В-лимфоцитов и выполняют роль рецепторов, обеспечивающих распознавание антигенов.

IgE локализуются на мембранах тучных клеток и базофилов. Они связываются с антигеном и способствуют высвобождению медиаторов воспаления, повышают проницаемость сосудов при контакте с антигеном, участвуют в аллергических реакциях немедленного типа.

При взаимодействии антигена и антитела образуется прочный иммунный комплекс антиген — антитело. Его прочность обусловлена большой площадью взаимодействия по принципу «ключ — замок». Антиген при этом соединяется своей антигенной детерминантой, а антитело — активным центром. Антитело совместно с комплементом образует отверстие в мембране клетки-мишени, в результате чего открывается доступ внутрь клетки ферментов сыворотки или лизосомальных ферментов, что в конечном счете приводит к гибели клетки. Если антиген является растворимым, то под влиянием антитела он осаждается и становится нерастворимым. Кроме того, в результате присоединения антител антигены могут склеиваться между собой (агглютинировать) и выпадать в осадок.

Иммунная система организма млекопитающих обладает высокой степенью автономности. Но она регулируется также с помощью нервных и эндокринных воздействий. Важную роль играют гормоны вилочковой железы, а также кортикостероиды. Последние обладают иммунодепрессантными и противовоспалительными свойствами. Важную роль в реализации реакций клеточного иммунитета имеют медиаторы, обеспечивающие локализацию клеток вблизи чужеродной субстанции, факторы, усиливающие или подавляющие функциональную активность клеток. К первой группе относится фактор, угнетающий миграцию макрофагов или лимфоцитов, фактор переноса. Последний способен обеспечивать сенсибилизацию интактных лимфоцитов. К медиаторам, подавляющим функциональную активность клеток, относятся фактор, угнетающий клеточную пролиферацию, и лимфотоксины. Лимфотоксины регулируют киллерную активность Т-лимфоцитов и вызывают лизис клеток-мишеней.

Гуморальный иммунитет. Гуморальный иммунитет связан с образованием антител. Динамика накопления в крови и исчезновения из нее антител после иммунизации (внедрения антигена в организм) зависит от того, первично или вторично происходит контакт организма с данным антигеном. Соответственно различают первичный и вторичный иммунные ответы.

Антигенраспознающие рецепторы В-лимфоцитов представляют собой молекулы иммуноглобулинов. При связывании антигена с соответствующим рецептором и под влиянием цитокинов, вырабатываемых моноцитами, макрофагами и Т-лимфоцитами, происходит активация В-лимфоцитов, которые начинают делиться и дифференцироваться в лимфатических узлах в плазматические клетки. Часть активированных В-лимфоцитов превращаются в клетки памяти, которые обеспечивают более быстрый и эффективный иммунный ответ при повторном контакте с антигеном.

Выделяют несколько стадий первичного иммунного ответа. На первой стадии (латентный период), образование антител фиксируется уже через 3—4 сут после введения антигена. В этот период в организме протекают скрытые процессы восприятия антигенного раздражения и его реализации, завершающиеся поступлением иммуноглобулинов в кровь. Вторая стадия характеризуется быстрым возрастанием количества антител и появлением через 10—14 сут после контакта с антигеном IgM и IgG. В течение следующей стадии (период максимума) поддерживается максимальный уровень иммуноглобулинов в крови. Затем их концентрация постепенно снижается (стадия снижения). Вторичный иммунный ответ развивается при повторном контакте с антигеном. Основные отличия вторичного ответа от первичного состоят в укороченном латентном периоде, более быстром подъеме концентрации антител и в увеличении их титра. Способность к такой усиленной реакции на данный антиген сохраняется в течение многих месяцев и даже лет и является одним из проявлений иммунологической памяти.

Клеточный иммунитет. Клеточный иммунитет обусловлен образованием специализированных клеток, связывающих и разрушающих антиген. При этом иммунные реакции происходят с участием Т-лимфоцитов. Т-лимфоциты непосредственно контактируют с чужеродными клетками и разрушают их, а одна из субполяций Т-лим- фоцитов, Т-хелперы, вырабатывают биологически активные вещества — цитокины, активирующие макрофаги. Они также секрети- руют интерферон и интерлейкин, стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов, активируют макрофаги, способствуют дифференци- ровке В-лимфоцитов и синтезу антител разных классов. Т-клетки связывают антигены, если они ассоциированы с расположенными на поверхности животных клеток определенными антигенными структурами, которые называются главным комплексом гистосовместимости.

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС) — это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного биоматериала и развитии иммунного ответа. Антигены ГКГС подразделяют на антигены классов I и И. Антигены ГКГС класса I необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими Т-лим- фоцитами. Важнейшая функция антигенов ГКГС класса II — обеспечивать взаимодействие между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его взаимодействия с макрофагами.

Клеточный иммунитет проявляется в виде аллергических реакций замедленного типа, отторжения трансплантата, противоопухолевого иммунитета.

Аллергическая реакция замедленного типа или гиперчувствительность замедленного типа — это зависимая от Т-клеток иммунологическая реакция, проявляющаяся в виде воспаления в месте попадания в организм антигена. Эти Т-клетки могут активизироваться в ответ на самые разнообразные антигены: белковые антигены, аллоантигены, антигены опухолей, вирусов, бактерий, грибов. Максимальной интенсивности реакция достигает через 24—48 ч после инициации. По этому признаку ее можно отличить от гиперчувствительности немедленного типа, которая достигает максимума уже через минуты и часы.

Трансплантационный иммунитет возникает, например, при пересадке животному или человеку кусочка кожи от другой особи. Через 7—14 сут после пересадки этот участок кожи заполняется лейкоцитами, затем появляются признаки некроза, после чего происходит быстрое отторжение трансплантата. Важную роль при этом играют интактные малые лимфоциты, которые распознают, является ли поверхность трансплантированных клеток чужеродной или своей, и специфически разрушают клетки, несущие на поверхности чужеродные антигены. Этот трансплантационный иммунитет обусловлен наличием в геноме животных специфических генов тканевой совместимости, под контролем которых находится процесс отторжения любого трансплантата.

Противоопухолевый иммунитет обусловлен тем, что возникающие опухолевые клетки и их потомство распознаются и разрушаются в реакциях клеточного иммунитета. Этот защитный механизм основан на том, что на поверхности опухолевых клеток, как правило, находятся антигенные детерминанты, не обнаруживаемые в нормальных клетках. Неспособность к эффективному иммунному ответу приводит к значительному увеличению случаев возникновения спонтанных опухолей.

Так как антитела образуются только против чужеродных белков, иммунная система животного должна обладать способностью распознавать свои собственные белки. Этот процесс «обучения» происходит на ранних этапах развития организма, еще до появления циркулирующих в крови антител. Если чужеродный белок ввести в организм новорожденного животного, то позже это животное окажется неспособным продуцировать антитела против данного чужеродного белка, так как у него развивается иммунная толерантность. Иммунная толерантность — отсутствие иммунологической чувствительности ко всем антигенам, находившимся в организме в период развития системы синтеза антител.

При иммунном ответе обычно действуют механизмы как гуморального, так и клеточного иммунитета. Значимость этих двух видов иммунитета различна. Гуморальный иммунный ответ, связанный в основном с В-системой, развивается гораздо быстрее, чем клеточный, и определяет иммунитет при большинстве бактериальных инфекций, антитоксический иммунитет, анафилаксию и аллергии немедленного типа, ряд аутоиммунных заболеваний. Клеточный иммунитет играет более выраженную роль при большинстве вирусных инфекций, некоторых бактериальных инфекциях, аллергии замедленного типа, противоопухолевом иммунитете.

Неспецифические механизмы защиты. К неспецифическим механизмам защиты относятся фагоцитоз и система комплемента.

Фагоцитоз. Явление фагоцитоза было открыто в 1892 г. И.И. Мечниковым. Фагоцитоз играет важнейшую роль в защите организма и является неспецифическим клеточным защитным механизмом. Фагоцитоз — поглощение, инактивация и переваривание чужеродной клетки. В организме присутствуют два вида фагоцитов: циркулирующие и тканевые. К циркулирующим фагоцитам относят все грану- лоциты и моноциты, к тканевым — макрофаги, купферовские клетки, клетки селезенки и лимфатических узлов, клетки Лангер- ганса, макрофаги легких. У моноцитов и макрофагов на наружной плазматической мембране находятся многочисленные рецепторы. Кроме того, в них присутствует много лизосом, содержащих важные для фагоцитоза ферменты, в том числе участвующие в генерации активных форм кислорода. Нейтрофилы содержат в своих гранулах множество веществ, имеющих отношение к фагоцитозу: нуклеазы, эластазы, коллагеназы, гиалуронидазы, фосфолипазы, лизоцим, су- пероксиддисмутаза, лейкотриены. Нейтрофилы способны к активному хемотаксису — направленному движению к фагоцитируемому объекту под влиянием хемоаттрактантов. Хемоаттрактанты — вещества различной природы, которые выделяются чужеродными клетками и тем самым привлекают к этим клеткам нейтрофилы или другие фагоциты.

Фагоцитоз происходит в три этапа — адгезия, поглощение и переваривание с участием лизосомальных ферментов. Имеется несколько факторов, активирующих и облегчающих фагоцитоз, в том числе опсонины (иммуноглобулины классов G и А, компоненты комплемента) и др. Опсонизация антигена — связывание его с антителами и комплементом и прикрепление к нему фагоцита. При этом происходит обволакивание поверхности чужеродных частиц антителами или компонентами комплемента, что облегчает поглощение чужеродных частиц фагоцитами. Поглощение чужеродной клетки или частицы фагоцитом сопровождается образованием вакуоли — фагосомы. Фагосома затем сливается с лизосомой, в результате чего в нее попадают ферменты, разрушающие фагоцитированный материал. Важную роль в уничтожении чужеродных клеток играют кислородные радикалы, продукция которых резко возрастает при контакте фагоцитов с бактериями (супероксидный анион, оксидаза). Эти радикалы повреждают мембрану бактериальных клеток.

Комплемент. Комплементом называют большую группу белков и гликопротеидов крови, имеющихся у всех позвоночных. Эти белки участвуют в воспалительных процессах, опсонизируют чужеродные материалы для их последующего фагоцитоза и способствуют уничтожению различных клеток и микроорганизмов. Комплемент включает в свой состав более 25 видов белков, находящихся в крови и на поверхности некоторых тканей. Комплемент играет важную роль в неспецифической иммунной защите.

Существует два механизма активации комплемента — классический и альтернативный. Инициация классического механизма происходит при связывании первого компонента каскада белка С1 с комплексом антиген — антитело. Связывание и активация С1 приводит к образованию фермента С1-эстеразы, способной взаимодействовать со вторым белком каскада С4 и расщеплять его. Третий белок, участвующий в этом механизме, — белок С2. В присутствие ионов магния белок С2 прикрепляется к белку С4 и расщепляется активированным С1. При этом образуется два фрагмента, способствующие активации фермента СЗ-конвертазы.

Альтернативный путь активации комплемента происходит с участием шести белков нормальной сыворотки крови: фактора В, фактора D, пропердина, фактора Н, фактора I и фактора СЗ. Процесс активации комплемента приводит к лизису клетки. Кроме того, в результате активации комплемента как классическим, так и альтернативным механизмом образуются фрагменты молекул, распознаваемые специфичными рецепторами, расположенными на клетках.

Некоторые из этих фрагментов образуются непосредственно в месте активации комплемента. Считается, что связывание этих фрагментов с клеточными рецепторами активирует многие специфические реакции, например фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов или активацию В-лимфоцитов. При активации комплемента образуется несколько небольших пептидов, которые выделяются в сыворотку или тканевую жидкость. Связывание этих полипептидов со специфическими клеточными рецепторами также приводит к серии клеточных реакций, играющих важную роль в инициации и поддержании воспалительного процесса.