Нет иммунитета к вирусным заболеваниям

Высокая вариабельность вирусных антигенов усложняет распознавание этих микроорганизмов, иммунитет против вирусов не формируется в полной мере. Успешность ответа иммунной системы на вторжение инфекции зависит в большей степени от факторов немедленного реагирования иммунитета.

Устройство вируса

Наиболее изучен вирус гриппа, рассмотрим на его примере особенности формирования ответа иммунной системы на заражение. В центре вириона (внеклеточной формы существования вируса) гриппа находится компактно свернутая двухцепочечная спираль РНК, неструктурированные белки, окруженные матриксным М-белком.

От внешней среды генетический материал отделен оболочкой, на поверхности которой находятся 2 поверхностных белка — фермент нейраминидаза и белок гемагглютинин.

Исключительная способность гриппа мутировать с образованием новых штаммов обусловлена изменчивостью этих поверхностных белков. Особенно высокой изменчивостью (вариабельностью) отличается поверхностный белок гемагглютинин.

Мутирование гемагглютинина приводит к образованию нового серотипа гриппа и провоцирует болезнь при повторном заражении, так как организм не формирует долгосрочный иммунитет в полной мере.

Сложность формирования иммунной защиты против вирусов состоит и в том, что деятельность этих микроорганизмов происходит преимущественно внутри клеток, где они недоступны гуморальным факторам иммунной защиты и специфическому иммунитету.

Как формируется иммунитет

Иммунная система подавляет действие вируса в течение от нескольких дней до 3-4 недель. Количество вирионов в продолжение этого периода сначала резко возрастает в тысячи раз, а затем снижается вплоть до полного исчезновения, но при некоторых заболеваниях вирусы переходят в латентную форму существования.

Они образуют неактивные формы внутри зараженной клетки и существуют в подобном виде до следующего этапа повышенной активности жизненного цикла.

Формирование иммунитета к вирусам происходит в несколько этапов.

1. Ответ на внедрение вириона – первые часы после заражения.
2. Фаза индукции – первые 3 дня после инфицирования.
3. Сформировавшийся иммунитет – после 3-4 недель от заражения.
4. Иммунологическая память.

Стадия внедрения вируса

Быстрое реагирование иммунной системы осуществляется за счет неспецифических реакций фагоцитоза, активации естественных циркулирующих антител IgM, IgG, системы комплемента. В слизистых оболочках циркулируют секреторные иммуноглобулины IgA, которые являются частью местной иммунной защиты слизистой и также участвуют в первичном разворачивании иммунного ответа.

Антитела и комплемент обладают способностью адсорбироваться на поверхности вирусов, что облегчает распознавание таких опсонизированных вирусов NK-клетками и их уничтожение. Естественные неспецифические антитела распознают вирусные антигены, в том числе, по дисахариду галактоза, который присутствует в поверхностных антигенах. Связываясь с этими молекулами, антитела обезвреживают вирион.

На стадии внедрения патогенов серьезным барьером для размножения болезнетворных микроорганизмов служит усиление синтеза интерферонов. Сама двухцепочечная РНК вириона гриппа, если вернуться к рассмотренному примеру, служит индуктором синтеза интерферонов.

Фаза индукции

В фазе индукции при формировании иммунитета изменения на клеточном уровне, вызванные внедрением микроорганизмов, проявляются на уровне всего организма. Во время внеклеточного существования вирионов, до момента внедрения в клетку-мишень, иммунная система реагирует на вторжение чужака, как на внедрение любого внеклеточного паразитического микроорганизма.

В очаге инфекции активизируются фагоцитирующие клетки, запускается синтез воспалительных факторов, под действием которых:

• повышается проницаемость кровеносных капилляров;
• возникает и усиливается миграция лейкоцитов в очаг инфицирования;
• стимулируются процессы дифференцирования лейкоцитов и лимфоцитов, повышается концентрация нейтрофилов, моноцитов.

К факторам иммунной защиты от внутриклеточных паразитических микроорганизмов относится на этом этапе система интерферонов. К 3 дню к неспецифической защите подключается специфический иммунитет.

Сформированный иммунитет

Через 3-4 недели после инфицирования в крови появляются антитела к вирусу, специфические CD4 Т-хелперы, цитотоксические Т – лимфоциты CD8 киллеры. Интенсивность ответа в этот период нарастает, в очаге воспаления появляются специфические иммуноглобулины IgA, обладающие активностью против антигенов внедрившегося инфекционного агента.

Начавшаяся в первые 3 недели выработка специфических антител IgA к поверхностным белкам-антигенам вирусов, продолжается еще в течение нескольких месяцев, постепенно снижаясь. Продолжается также выработка специфических Т-лимфоцитов CD4 и CD8.

Иммунологическая память

В незначительных количествах, как клетки памяти, CD8 Т-лимфоциты, продуцированные против вируса, продолжают циркулировать в крови долгое время. Количество этих цитотоксических Т-лимфоцитов достигает наибольшей концентрации к 3 неделе после заражения и постепенно спадает. Но полностью Т-лимфоциты CD8 не исчезают, они циркулируют в крови всю жизнь, выступая как клетки памяти.

В случае вторичного заражения этим же вирусом клетки памяти активизируются, стимулируя выработку специфических антител против вируса. Тем не менее, при повторном заражении неспецифический иммунитет обеспечивает более эффективную защиту и разворачивается быстрее, чем действуют факторы специфической защиты.

Чем ближе по времени вторичное вирусное заражение от первичного, тем быстрее действуют факторы специфического иммунитета. Если повторное заражение вирусом произошло через много лет, ответ факторов специфической иммунной системы будет минимальным.

Как защищаются вирусы

В процессе эволюции вирусы выработали способы защиты от иммунной системы. Они способны блокировать работу NK-киллеров,  интерферона, Т-лимфоцитов. Вирионы герпеса и цитомегаловирус способны блокировать стадию представления антигена антигенпредставляющими клетками, к которым относятся макрофаги, В-лимфоциты.

Особенностью вирусной инфекции является способность вирионов переходить в латентную фазу внутри клетки-хозяина. Вирус прекращает активность, его антигены не экспрессируются на поверхностной мембране клетки-жертвы. В таком состоянии он недоступен для  иммунной системы.

Теория опухолей

Подобный способ уклоняться от сформировавшегося специфического иммунитета против поверхностных антигенов характерен для ряда вирусов, в том числе герпеса, цитомегаловируса, гепатита. Существует предположение, что ряд онкологических заболеваний вызывается именно такой скрытой хронической  вирусной инфекцией.

Предположительно рак шейки матки, носоглотки вызваны постоянным присутствием в клетках хозяина вирусной ДНК.

Аутоиммунные болезни

Сложность формирования иммунной защиты против вирусов объясняется способностью их обмениваться участками антигенов с поверхностными антигенами клеток хозяина. Результатом такой особенности может стать перекрестное взаимодействие антигенов и развитие аутоиммунного заболевания.

Обнаружены одинаковые или сходные по строению участки вирусных антигенов и структурных белков человека, из-за которых возникает перекрестная реактивность вирусов:

• бешенства и рецептора инсулина;
• полиомиелита и ацетилхолина;
• папилломавируса и рецептора инсулина;
• ВИЧ и константной области иммуноглобулина.

Подобное сходство служит основанием для развития аутоиммунного ответа при повторном заражении. Развивается аутоиммунное заболевание не в каждом случае, но риск подобного развития болезни при вторичном инфицировании повышается.

Французские вирусологи из Страсбургского и Руанского университетов исследовали образцы крови членов семей, где есть заболевшие Ковидом. И получили поразительные результаты. Что именно выяснили ученые и как это правильно трактовать? Чтобы узнать все подробности, мы досконально изучили оригинал научной работы вместе с экспертом-иммунологом, кандидатом медицинских наук, гендиректором контрактно-исследовательской компании Николаем Крючковым.

БОЛЕЗНЬ ОБНАРУЖЕНА, ИММУНИТЕТ — НЕТ

— Французские исследователи решили проверить, как возникает иммунитет у членов семей, которые живут вместе с заболевшими COVID-19 в легкой форме (то есть у контактных лиц), — поясняет эксперт. — В наблюдении участвовало 7 семей, в которых были в общей сложности 9 заболевших и 8 контактных.

Ученые прицельно исследовали не знакомые уже многим антитела, а другой важный компонент иммунной системы — клеточный иммунитет. Его основные «бойцы» — иммунные клетки памяти, или Т-лимфоциты. У добровольцев брали анализ крови в период от 44 до 80 дней после появления симптомов болезни. И оценивали: есть ли в образцах крови соответствующие клетки памяти к новой инфекции, или нет.

Результаты оказались такие:

— У двоих контактных лиц не удалось обнаружить вообще никаких признаков иммунитета — ни Т-лимфоцитов (клеток памяти), ни антител.

— Еще у двоих не появилось никаких симптомов «ковида» (то есть из восьми контактных лиц шесть заболели с признаками болезни, начиная с температуры и заканчивая кашлем).

— У одного из двоих, не имевших симптомов, брали анализ на антитела тремя разными тестами и — анализ на специфические Т-клетки. Не нашли ничего.

— У второго человека без признаков болезни тоже не оказалось никаких антител. Но! Нашлись Т-лимфоциты, иммунные клетки памяти.

Однако это не все поразительные факты. Среди контактных лиц был еще один человек, который заболел, но анализы на антитела и на Т-клетки дали отрицательный результат. То есть организм этого больного как будто вообще не запомнил коронавирус! Во всяком случае, через 44 дня после появления симптомов уже не было никаких признаков иммунитета к «ковиду».

У шести человек из восьми со временем появились и антитела, и Т-лимфоциты.

ТРИ НОВЫЕ ЗАГАДКИ КОРОНАВИРУСА

— Это исследование поставило перед нами три новых вопроса, — говорит Николай Крючков.

1. Если человек заболевает, то у него, по идее, должны образоваться и антитела, и Т-лимфоциты, распознающие коронавирус. У одного из участников исследования не обнаружилось антител в положенный срок, однако нашелся другой элемент иммунитета — Т-лимфоциты, или клетки памяти.

2. Еще у одного заболевшего при всех признаках COVID-19 не обнаружилось никаких намеков на иммунитет — ни антител, ни Т-клеток.

3. Наконец, в ходе наблюдения нашелся человек, у которого анализ показал Т-лимфоциты, но при этом не было ни малейших признаков болезни.

НЕ ВСЕ ТАК ГЛАДКО: КАКИЕ ПРЕТЕНЗИИ ЕСТЬ К ИССЛЕДОВАНИЮ

— Во-первых, мы должны понимать, что изучение проведено на очень маленьком количестве участников. В таких случаях результаты исследования не признаются подтверждением гипотезы. Считается, что они позволяют сформулировать, выдвинуть гипотезу, которую еще предстоит проверять в дальнейшем, — говорит Николай Крючков.

Это значит: мы не можем сделать вывод, что вместо антител многие люди обзавелись Т-клеточным иммунитетом. Соответственно, нет никаких доказательств, что иммунная прослойка в обществе намного больше, чем показывают анализы на антитела, подчеркивает эксперт.

Второй важный момент. Отсутствие Т-клеток у одного из переболевших и, наоборот, их обнаружение у не болевшего человека, может быть не признаком «коварности» или новой загадкой коронавируса. Не исключено, что это объясняется неточностью теста. Поскольку, в отличие от тест-систем для обнаружения антител, наличие Т-лимфоцитов исследуется очень сложным методом для научных исследований, который не прошел достаточную валидацию для применения в рутинной клинической практике (упрощенно говоря, проверки точности. — Ред.).

ВЫВОДЫ: ХОРОШАЯ И ПЛОХАЯ НОВОСТЬ

— Подчеркну еще раз: в данном случае мы говорим именно о гипотезах, которые еще предстоит подтвердить в масштабных исследованиях, — отмечает Николай Крючков. Учитывая это, мы можем предполагать:

— Похоже, есть группа людей, которые столкнулись с вирусом, не наработали достаточного количества антител (анализ «не видит» их), но при этом получили Т-клеточный иммунитет. Судя по данному исследованию, таких людей относительно немного — максимум 20% от всех переболевших.

— У части людей, переболевших в легкой форме, организм, возможно, вообще «не замечает» новой инфекции. У них не возникает никаких элементов иммунитета, и есть все шансы заболеть повторно. Если только в этой части исследования не были получены ложные результаты из-за неточности теста на Т-лимфоциты к новому коронавирусу.

КСТАТИ

Можно ли по желанию протестироваться на Т-клетки?

Это сложный дорогостоящий метод, который применяется только в научно-исследовательских целях. То есть вы не сможете сделать его в обычной медицинской лаборатории.

В ТЕМУ

Что выяснили шведы

В Интернете сейчас широко обсуждается еще одно исследование, где упоминаются «ковид» и Т-клетки. Это шведская научная работа.

— Николай, говорят, в новом шведском исследовании доказано, что у большого количества людей есть иммунные Т-клетки к новому коронавирусу.

— На самом деле в этой научной работе речь о другом. Здесь ученые исследовали виды Т-клеток у разных групп людей. Изучались иммунные клетки, способные реагировать на разные фрагменты коронавирусов в целом. И основной вывод касается кросс-реактивности (перекрестного иммунитета). То есть подтверждается, что у людей, перенесших сезонные коронавирусы (традиционные простуды), появляются иммунные Т-клетки, реагирующие на сходные участки сезонных коронавирусов и SARS-CoV-2. При этом по-прежнему нет никаких доказательств, что такой перекрестный иммунитет защищает от нынешней инфекции. Возможно, он позволяет тем, кто простужался из-за сезонных коронавирусов, переносить новую инфекцию в более легкой форме. Но это пока лишь гипотеза.

ВОПРОС-РЕБРОМ

Сколько же людей на самом деле переболело коронавирусом?

— Некоторые эксперты говорят о том, что вывод по анализам на антитела — около 20% по статистике в Москве — занижен. На самом деле нужно увеличивать эту цифру едва ли не в 2-3 раза. В том числе потому, что у многих не появились антитела, зато есть Т-клеточный иммунитет. Вы согласны?

— Увы, как исследователь и иммунолог не могу поддержать таких оптимистичных выводов. Скорее, научные данные сейчас говорят о том, что объем иммунной прослойки на уровне 20% не занижен, а преувеличен. Причина в дизайне исследования. Если говорить упрощенно, то тестироваться на антитела в подавляющем большинстве случаев идут люди, у которых были какие-то симптомы, контакты, то есть те или иные основания подозревать болезнь. Естественно, среди таких процент антител будет ощутимо выше, чем если бы выборка была действительно репрезентативной, то есть сформированной объективно. При этом практика показывает, что среди людей, которые уверены, что не переболели, очень высокая частота отказа проходить тестирование на антитела.

Что касается большого вклада Т-клеточного иммунитета, то имеющиеся на сегодня исследования как раз говорят о том, что процент людей без антител, но с Т-клетками к SARS-COV-2 очень невелик, максимум 20% от всех переболевших. Точно оценить это значение пока еще сложно.

Словом, думаю, до высокой иммунной прослойки нам еще далеко. Впрочем, коронавирус преподносит немало сюрпризов. Осенью увидим, чьи предположения окажутся ближе к истине.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Доктор Мясников: «Из Китая могут прийти смертельные вирусы. Страшнее коронавируса и бубонной чумы»

Врач назвал настоящие болезни-убийцы, которые могут подкосить человечество (подробности)