Очаг спинного мозга на мрт
Перед тем, как мы перейдем к рассмотрению снимков МРТ головного и спинного мозга, давайте скажем два слова о самом «аппарате». МРТ означает «магнитно-резонансная томография». На сегодняшний день данный способ обследования является одним из самых распространённых. Все дело в том, что диагностическая точность может составлять от 90 до 99 процентов, и к тому же данный метод даёт возможность провести исследования в 3-х проекциях.
Когда человеку ставят диагноз «рассеянный склероз», то с большой долей вероятности он пройдёт именно обследование на МРТ и получит снимки, на которых будут видны очаги.
Ниже приведён пример снимка, который показывает наличие как относительно небольших по размеру очагов поражения, так и довольно обширных.
Мы уже ранее говорили, что течение болезни у каждого человека будет совершенно разное. Дело в том, что размер, количество и положение этих самых очагов достаточно сильно влияет на состояние (более подробно можно узнать по этой ссылке)
Поэтому, когда говорят, что у вас, допустим, аж 20 или 30 очагов, то это практически ни о чем не говорит. Крайне важно их расположение и размер. Также играет роль и «возраст» этих очагов. К большому сожалению практически никто с точностью не может сказать, как долго эти поражения уже находятся в мозгу. Предположения очень разные и часто противоречивые. Один специалист скажет, что они «совсем свежие», а другой наоборот посчитает, что им уже не менее 10 лет. Такая путаница случается из-за того, что на данный момент нет обширной базы данных, в которой собраны данные снимков для анализа «до» и «после». Каждый специалист основывается на собственном опыте и, как любой человек, может ошибаться. Рассеянный склероз стал набирать обороты только последние лет 10-15. До этого времени на всём постсоветском пространстве фиксировались лишь немногочисленные случаи и по этой причине им не уделяли особого внимания.
Однако можно с уверенностью сказать, что нервная система не рушиться в одночасье и поэтому многочисленные и обширные очаги в головном и спинном мозге являются следствием многолетнего процесса.
На нижнем снимке видны очаговые поражение спинного мозга. Как видно, их размеры и расположение также могут сильно варьироваться. Стрелками обозначены места наиболее видных человеческому глазу поражений.
Конечно, у человека могут быть и крайне маленькие по размеру очаги демиелинизации, которые не видны на снимке даже при сильном увеличении. Поэтому можно с уверенностью говорить только о тех, которые возможно идентифицировать.
Зачастую разрушение оболочки нейрона происходит одновременно в головном и спинном мозге. В данном случае можно назвать картину «типичной» если на обоих снимках МРТ видны следы демиелинизации. Как показывает практика, боли в позвоночнике могут быть также вызваны очагами. Некоторые ощущают тянущую боль, других беспокоят колющие (как-будто иглу ввели). Боли могут присутствовать и уходить сами по себе, не зависимо от физической активности и времени суток. Однако не редко люди жалуются на усиливающие боли именно при выполнении каких-либо движений в повседневной жизни.
Снимки МРТ, в принципе, показывают достаточно точную картину, однако не стоит проходить обследование слишком часто. Дело в том, что при магнитно-резонансной томографии человеку как правило вводят контрастное вещество, которое изготовлено на основе гадолиния (редкоземельный металл). Предупреждения стали исходить от врачей, которые заметили, что после завершения МРТ гадолиний может оставаться в мозгу человека. Дело в том, что этот металл отделяется от вещества-носителя и может откладывается и накапливаться в тканях мозга. Некоторые пациенты чувствовали ухудшения симптомов рассеянного склероза после прохождения обследования. Пока безвредность под большиим вопросом, лучше ограничить количество МРТ обследований до действительно необходимого количества.
В идеале, лучше всего провести одно обследование с помощью МРТ без контрастного вещества, чтобы иметь представление о состоянии мозга и для более точной постановки диагноза. Все последующие снимки и разбор их количества, положения и других деталей, практически никак не помогут в восстановлении здоровья. Если посмотреть чисто с психологической стороны, то постоянный пересмотр очагов может ещё больше ввести человека в состоянии депрессии и только усугубить психологическое состояние.
Если вам поставили диагноз рассеянный склероз и вы только начали искать информацию на эту тему, то советую начать ознакомление с этого раздела. В нём собраны самые важные материалы, которые помогут вам начать восстанавливать здоровье комплексно.
Я желаю вам по больше отдыхать и чаще радоваться жизни!
С уважением,
Соколов Денис
анонимно
Здравствуйте! Вчера сделали МРТ спинного мозга. Заключение неутешительное. Хотела бы попросить вас прокомментировать данные моего исследования.
Область исследования: шейный,грудной, пояснично-кр естцовый отделы позвоночника.
ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ
На серии МР-изображений — в белом веществе спинного мозга, начиная от уровня С1 до начала конского хвоста ( уровень Л 1) определяется множество очагов и участков демиелинизации, расположенных вдоль спинномозгового канала, в некоторых имеются полости. Спинной мозг на уровне грудного отдела позвоночника атрофирован, расширен спинномозговой канал.
В шейном отделе позвоночника — признаки остеохондроза, 1ст., в грудном отделе — умеренные проявления спондилеза, в пояснично-крестцовом отделе позвоночника — умеренно выраженные дегенеративно-дистрофические изменения ( небольшие грыжи Шморля у Л3, Л5 позвонков, жировая дегенерация) `
Признаки демиелинизирующего процесса в области спинного мозга ( РС, диффузное поражение ЦНС).
Две недели назад в стационаре на дому проведено Лечение. Из выписки 09.07.2012:
Анамез заболевания: Считает себя больной с 2006года, когда впервые снизилось зрение на правый глаз. Лечилась в глазном отделении с полным восстановление зрения. В 2008 году повторно нарушилось зрение на левый глаз, поставлен диагноз «неврит зрительного нерва», в ЦЕНТРЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА был поставлен диагноз: SD. После лечения – зрение восстановилось. С 2009 года появилась слабость в правой ноге и левой руке. В 2010 году — три ухудшения: март (левый глаз — атрофия зрительного нерва), июль (слабость в левой руке и нижних конечностях) и сентябрь (правый глаз — ретробульбарный неврит). В 2011 году волнообразные ухудшения состояния в виде нарастания слабости в руках и ногах. С апреля 2011 тазовые нарушения в виде эпизодов недержания и задержки мочи. С сентября 2011 самостоятельно не передвигается, нарушение температурной чувствительности. С начала 2012 отмечено укорочение левой ноги на фоне развития шейно-грудного сколиоза, пропало мышечно-суставное чувство в ногах. С марта 2012 года не контролирует акт дефекации.
С 2008-2010 получала копаксон. С ноября 2010 по июль 2011 получала ребиф.
С июля 2011 по настоящее время генфаксон 44vru подкожно 3р в неделю.
Неоднократно проводились курсы пульс-терапии ГКС.
Неврологический статус: Глазные щели S=Д. Зрачки Д=S. Лицо симметрично. Язык по средней линии. Глотание сохранено. Сила в руках: слева — 1б, справа — 2б., в ногах — 0б. Сухожильные рефлексы с рук низкие, Д≥S, с ног коленные S>Д, ахилловы торпидны. Выраженная атрофия мышц кистей, четырехглавой мышцы бедра справа. Повышение мышечного тонуса по пирамидному типу в левом плече, правой голени. Клонус правой стопы. Нарушение температурной и болевой чувствительности по проводниковому типу с уровнем C4. Полное отсутствие мышечно-суставного чувства в ногах. Патологических стопных, менингиальных знаков нет. Умеренно выраженный сколиоз шейного и верхнего грудного отделов с отклонением влево, «крыловидная лопатка» слева, опущено правое крыло подвздошной кости, левая нога короче правой на 4см. Функцию тазовых органов не контролирует.
Проведено лечение: Т. диакарб, Т. панангин, Т. омез, Т. аскорутин, Т. вазобрал; Т. церукал; р-р кортексин в/м, р-р метипред 1000 мг, в/в, капельно №5; р-р октолипен в/в капельно №10; р-р В6, В12 в/м; р-р генфаксон, п/к.
На фоне проведенного лечения состояние без динамики. Прием препарата диакарб спровоцировал усиление приступов мигрени, в связи с чем, был отменен.
За эти две недели пропала чувствительность в левой руке. Появились острые боли в грудном отделе позвоночника, не уменьшающиеся при приеме обезболивающих.
1. Напишите пожалуйста возможные варианты лечения.
2. Прокомментируйте исследования МРТ.
3. Необходимо ли хирургическое вмешательство?
4. Необходим ли прием цитостатиков?
Поражение спинного мозга при рассеянном склерозе (РС) встречается часто — от 47 до 85% случаев. Если суммировать очаговые и диффузные поражения спинного мозга, то по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) поражения спинного мозга встречаются у более чем 90% пациентов [1, 2], а по результатам исследования аутопсийного материала частота их достигает 99% [3, 4], подтверждая, что распространенность поражения спинного мозга гораздо выше, чем видна на стандартных МРТ-изображениях [5].
Очаги в спинном мозге проявляются прежде всего двигательными нарушениями, чаще чем очаги в головном мозге. Кроме того, примерно у 35% пациентов они проявляются симптомами поражения только спинного мозга [6]. Однако часто встречаются и асимптомные очаги. Следует заметить, что асимптомные очаги в спинном мозге крайне редко встречаются при других заболеваниях [7]. Но до сих пор не определена четкая связь между признаками поражения спинного мозга по данным стандартных МРТ-изображений и клиническими симптомами. Это несоответствие может отражать как недостаточную чувствительность стандартной МРТ [2], так и способность мозга человека к восстановлению поврежденной функции за счет нейропластических процессов [8].
Диффузионно-тензорная МРТ (ДТ-МРТ), основанная на измерении величины и направления диффузии молекул воды, представляет собой один из наиболее эффективных методов для оценки поражения вещества мозга, что связано с ее чувствительностью к целостности анизотропных сред. ДТ-МРТ позволяет получить ряд индексов, основными из которых являются средняя диффузионная способность (MD), характеризующая усредненное движение молекул в среде, вне зависимости от какой бы то ни было ее направленности и зависящая от размера и целостности клеток [9, 10], и фракционная анизотропия (FA), отражающая анизотропию (неодинаковость свойств среды по различным направлениям внутри нее в противоположность изотропии) процесса диффузии и характеризующая степень направленности структур и их целостность [11], а также аксиальный коэффициент диффузии (AD), отражающий диффузионную способность вдоль направления максимальной диффузии, и радиальный коэффициент диффузии (RD), характеризующий диффузионную способность, перпендикулярную направлению максимальной диффузии [10]. Существует мнение, что аксиальный коэффициент диффузии отражает изменения ограничивающих барьеров вдоль направления тракта и внеклеточного пространства, а радиальный коэффициент диффузии отражает изменения миелиновой оболочки и внеклеточного пространства [12, 13].
Наряду с работами, демонстрирующими, что изменения показателей ДТ-МРТ при РС наблюдаются в очагах демиелинизации и внешне не измененном белом веществе головного мозга [14, 15], существует также ряд исследований, данные которых свидетельствуют об изменении индексов диффузии в очагах демиелинизации и внешне не измененном веществе спинного мозга пациентов с РС по сравнению со здоровыми [16]. Опубликованы также результаты об изменении данных показателей со временем в зависимости от клинического исхода обострения, однако наблюдения захватывали лишь небольшой временной промежуток (3 мес) и были проведены на крайне гетерогенной группе пациентов [17].
Цель настоящего исследования — определение изменений показателей ДТ-МРТ в спинном мозге пациентов с ремиттирующим РС во время обострения и через 3 и 12 мес после него.
В исследование были включены 25 пациентов с ремиттирующим течением РС во время обострения, через 3 мес при переходе в ремиссию и через год после первого обследования. Обострение характеризовалось односторонним легким парезом кисти. Длительность обострения на момент первого обследования составляла до 30 дней у всех пациентов. Первично все пациенты были обследованы до начала терапии кортикостероидами и появления субъективного уменьшения выраженности симптомов, возникших во время настоящего обострения. Первое обследование 5 пациентам было проведено на фоне терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС).
В группу больных вошли 7 мужчин и 18 женщин в возрасте от 19 до 50 лет (медиана 31 [26; 42] год). Общий балл по EDSS на момент первого обследования составлял 3,5 [3,5; 4,5] (здесь и далее медиана [1й; 3й квартили]). Длительность болезни составляла 5 [1,6; 6,8] лет, до включения в исследование (до настоящего обострения) у пациентов было зафиксировано 3 [1; 6,5] обострения, в том числе за последние два года 1 [0; 2] обострение. Парез правой руки отмечался у 13 больных, левой — у 12 больных. Выраженность пареза кисти составила 1 [1; 1] балл по шкале Научно-исследовательского института неврологии АМН СССР (1982) [18]. Снижение вибрационной чувствительности на руке во время обострения отмечалось у 21 больного, при этом асимметричное на стороне пареза — у 15 больных. Помимо полного неврологического осмотра всем пациентам с ремиттирующим РС при каждом обследовании проводили тест по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями (NHPT, с) как паретичной, так и непаретичной рукой. У всех пациентов во время обострения отмечалось увеличение времени выполнения данного теста паретичной рукой (медиана времени выполнения теста паретичной рукой 29,5 [27,75; 37,25] с, непаретичной — 24 [21; 26] с). Для объективизации оценки мелкой моторики паретичной кисти был введен индекс времени выполнения теста (INHPT), представляющий собой отношение показателей паретичной руки к соответствующим показателям непаретичной руки, так, медиана INHPT 1,22 [1,16; 1,42].
В контрольную группу вошли 12 человек без патологии со стороны ЦНС и других органов. В ней было 5 мужчин и 7 женщин, медиана возраста составила 25,7 [23;31] года.
Все обследованные были правши [19].
Перед началом исследования было получено одобрение локального этического комитета Научного центра неврологии. Пациенты и здоровые перед включением в исследование подписали информированное согласие.
МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника и спинного мозга проводили на магнитно-резонансном томографе Magnetom Avanto («Siemens», Германия) с величиной магнитной индукции 1,5 Тесла. МРТ-сканирование головного мозга включало: стандартный режим Т2-взвешенных изображений (Т2-ВИ) для оценки очагового поражения вещества мозга и исключения другой патологии (TR 4000 мс; TE 106 мс; толщина среза 5,0 мм; межсрезовый интервал 1,5 мм; срезов 20; поле обзора 230 мм, матрица 320×320 пикселей, продолжительность 2 мин 02 с), исследование в режиме 3D-Т1 градиентное эхо с возможностью последующей реконструкции изображений в любых проекциях (MPR) для получения подробных анатомических данных (TR=1940 мс, TE=308 мс, межсрезовый интервал 0,5 мм, поле обзора 250 мм, матрица 256×256 пикселей, толщина среза 1,0 мм, время исследования 4 мин 23 с) и ДТ-МРТ в сагиттальной проекции для оценки повреждения белого вещества головного и спинного мозга (в режиме эхо-планарной импульсной последовательности градиентное эхо при приложении пар градиентных импульсов в 20 неколлинеарных направлениях с b=0 и b=1000 c/мм2 со следующими параметрами: TR=4245 мс, TE=94 мс, толщина среза 5,0 мм, межсрезовый интервал 1,5 мм, поле обзора 230 мм, матрица 128×128 мм, срезов 30, продолжительность 6 мин 11 с). Полученные данные были перенесены на рабочую станцию Syngo Siemens, где на сгенерированных картах MD, FA, AD, RD у каждого больного вручную была выделена область интереса, располагавшаяся на уровне межпозвонкового диска С2—С3 (см. рисунок). В выделенной области исследования были определены значения указанных показателей ДТ-МРТ. Выбор именно данной области определяется некоторыми анатомическими преимуществами. Во-первых, ликворное пространство на данном уровне достаточно широкое, что обеспечивает максимальный контраст между спинным мозгом и цереброспинальной жидкостью. Во-вторых, в данном сегменте отмечается небольшая вариабельность площади спинного мозга. Наконец, на данном уровне в отличие от нижних шейных сегментов не типично образование протрузий дисков, что могло бы повлиять на результаты измерений, а также минимальны двигательные артефакты от пульсации сосудов и глотательных движений [20]. МРТ-сканирование шейного отдела позвоночника и спинного мозга включало стандартный режим Т2-взвешенных изображений (Т2-ВИ) в сагиттальной и аксиальной плоскостях для уточнения наличия очагового поражения вещества спинного мозга и исключения другой патологии (сагиттальные изображения: TR=3500 мс, ТЕ=84 мс, толщина среза 3 мм, межсрезовый интервал 0,3 мм, поле обзора 300, матрица 384×384, количество срезов 13, время исследования 1 мин 29 с; аксиальные изображения: TR=675 мс, ТЕ=24 мс, толщина среза 3 мм, межсрезовый интервал 0,3 мм, поле обзора 180×180, матрица 256×217, количество срезов 3, время исследования 2 мин 45 с). При анализе МРТ спинного мозга у всех пациентов были выявлены интрамедуллярные очаги демиелинизации на уровне шейных позвонков. Учитывая острое начало двигательных нарушений (не ранее чем за 4 нед до первого обследования) и соответствие клинической симптоматики обнаруженным при МРТ-исследовании очагам, они были расценены как острые (по крайней мере один), несмотря на выполнение исследования без внутривенного введения контрастного вещества.
Рис. 1. Зона интереса (желтый кружок) обозначена на цветной FA-карте, наложенной на анатомические изображения (Т1) для локализации уровня С2—С3 межпозвонкового диска.
Очаги в спинном мозге на уровне С2—С3 межпозвонкового диска при стандартной МРТ были выявлены у 12 пациентов. Соответственно пациенты были разделены на две подгруппы: с очагами демиелинизации на уровне С2—С3 межпозвонкового диска (12 пациентов) и без очагов (13) на указанном уровне. Таким образом, в первой группе оценка проводилась внутри очагов демиелинизации, а во второй — во внешне не измененном веществе спинного мозга. Кроме того, по снижению вибрационной чувствительности все пациенты были разделены также на 2 подгруппы: с асимметричным снижением чувствительности на стороне пареза (15 человек) и с нормальной или симметрично сниженной чувствительностью (10 человек). Оценка данных ДТ-МРТ проводилась как в общей группе пациентов, так и отдельно по подгруппам.
Основным критерием включения пациентов в исследование было наличие обострения, проявлявшегося в том числе впервые возникшим односторонним легким парезом кисти. Через 3 мес после обострения все пациенты отмечали восстановление функции кисти, однако у пациентов с асимметричным снижением вибрационной чувствительности на стороне пареза наблюдалось неполное восстановление мелкой моторики по данным индекса теста по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями (табл. 1), через 12 мес у всех пациентов наблюдалось полное восстановление двигательной функции ранее паретичной кисти.
Таблица 1. Показатели ДТ-МРТ и индекса NHPT во время обострения и через 3 мес при разделении пациентов на подгруппы по изменению вибрационной чувствительности (ВЧ) Примечание. * — U-тест Манна—Уитни; # — тест Вилкоксона.
При сравнении показателей ДТ-МРТ во время обострения были обнаружены достоверные отличия значений фракционной анизотропии, средней диффузионной способности и радиальной диффузионной способности между контрольной группой и всеми пациентами, а также между контрольной группой и группой больных с очагами на уровне С2—С3 межпозвонкового диска, контрольной группой и группой без очагов на уровне С2—С3 межпозвонкового диска. Кроме того, группы пациентов с очагами и без очагов достоверно отличались между собой по этим же показателям. Таким образом, показатели ДТ-МРТ в очагах и внешне не измененном веществе спинного мозга пациентов с РС отличались как от показателей в спинном мозге контрольной группы, так и различались между собой с более выраженными изменениями внутри очагов. Более подробно эти данные представлены в табл. 2.
Таблица 2. Показатели ДТ-МРТ во время обострения РРС Примечание. Здесь и в других таблицах: * — U-тест Манна—Уитни.
Из приведенных данных видно, что значимых изменений (repeated-measures ANOVA, newman-keuls post-hoc test) показателей через 3 и 12 мес после обострения РС не было выявлено в обеих подгруппах больных, а достоверные различия FA и RD как в очагах, так и во внешне не измененном веществе спинного мозга от показателей контрольной группы наблюдались как в кратчайшие, так и в отдаленные сроки после обострения. Через 3 мес различия между подгруппами сохранились лишь по показателям FA, через 12 мес ранее существовавших различий показателей ДТ-МРТ между подгруппой с очагами и без очагов на уровне С2—С3 межпозвонкового диска не наблюдалось. Более подробно соответствующие результаты представлены в табл. 3 и 4.
Таблица 3. Показатели ДТ-МРТ через 3 мес после обострения РРС
Таблица 4. Показатели ДТ-МРТ через 12 мес после обострения
При анализе изменений показателей ДТ-МРТ у пациентов с асимметричным снижением чувствительности на стороне пареза и с нормальной или симметрично сниженной чувствительностью отличий между подгруппами во время обострения выявлено не было. Однако через 3 мес подгруппы отличались между собой по показателям FA и RD (U-тест Манна—Уитни), отмечалось значимое увеличение показателей FA в подгруппе без асимметричного снижения вибрационной чувствительности пораженной конечности. Через 12 мес отличий между подгруппами, а также динамических изменений показателей ДТ-МРТ выявлено не было. При этом по данным теста по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями через 3 мес после обострения в группе с асимметричным снижением вибрационной чувствительности на стороне пареза наблюдалось достоверно менее полное восстановление мелкой моторики (табл. 4).
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что ДТ-МРТ спинного мозга по сагиттальным срезам позволяет получить достоверные различия показателей на верхнешейном уровне, причем наиболее чувствительными показателями являются фракционная анизотропия и радиальная диффузионная способность. Отсутствие значимых изменений аксиальной диффузионной способности, вероятно, связано с увеличением изотропии диффузии в связи с повреждением миелина и аксонов, что согласуется также с данными предыдущих исследований [21]. Средняя диффузионная способность также не отличается высокой чувствительностью, так как, вероятно, является суммарным параметром.
Изменения показателей ДТ-МРТ при обострении РС по сравнению с данными контрольной группы определяются как внутри, так и вне очагов демиелинизации во внешне не измененном веществе спинного мозга с большей выраженностью изменений внутри очагов, что также согласуется с данными предыдущих исследований, проведенных на пациентах с РС вне обострения [16]. Причем выявленные в настоящем исследовании различия сохраняются как в кратчайшие, так и в отдаленные сроки после обострения. Однако различия между показателями внутри и вне очагов со временем исчезают. Несмотря на отсутствие значимых динамических изменений показателей ДТ-МРТ после обострения, постепенное исчезновение различий между подгруппами может косвенно свидетельствовать о нормализации изучаемых параметров внутри очагов. Отсутствие достоверных изменений в динамике может быть связано с небольшим числом пациентов, а также с наличием у некоторых из них поражения спинного мозга на других уровнях до включения в исследование (до настоящего обострения) и расположением «острого» очага, обусловливающего клиническую картину настоящего обострения, на другом уровне, что могло повлиять на результаты сравнительного анализа. Однако несмотря на то что структурное повреждение вещества спинного мозга при обострении РС являлось характерным признаком и для ремиссии, у всех пациентов наблюдался постепенный регресс симптомов, что свидетельствует о развитии функциональных компенсаторных механизмов восстановления неврологического дефицита.
Отсутствие различий между подгруппами с нарушениями вибрационной чувствительности во время обострения заболевания может быть связано с преимущественным влиянием острого процесса на показатели ДТ-МРТ. Появление различий через 3 мес и тенденция к восстановлению показателей фракционной анизотропии через 3 мес в подгруппе без асимметричного снижения вибрационной чувствительности на стороне пареза в сочетании с более ранним и полным восстановлением мелкой моторики по данным теста по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями в этой подгруппе свидетельствуют о важной роли афферентного потока в восстановлении нарушенных функций после обострения, что согласуется с данными предыдущих исследований [22].
Одной из особенностей проведенного исследования является измерение показателей ДТ-МРТ на одном уровне спинного мозга у всех больных. Это, с одной стороны, подтверждает достоверность полученных данных, а с другой — предполагает возможность вовлечения как вновь возникших, так и хронических очагов демиелинизации. К сожалению, это в связи с небольшим числом пациентов не позволяет проверить и ранее описанное восстановление показателей ДТ-МРТ в острых очагах демиелинизации и сохранение изменений в хронических очагах [17]. По этой и другим указанным выше причинам полученные данные, безусловно, должны быть проверены на большем числе пациентов.
Работа выполнена при поддержке гранта Президента Р.Ф. МК-3052.2014.7.