Пауль эрлих и иммунитет

Никто не может сказать, на сколько бы лет медицина XX века отстала в своем развитии, если бы Эрлих не ввел в нее химиотерапию. При этом он вначале исходил не из бактериологии, успехи которой тогда потрясли весь мир. В то время величайшие надежды породила противодифтерийная сыворотка, предложенная в 1892 году немецким бактериологом Эмилем Берингом (1854—1917), за которую он и французский микробиолог Эмиль Пьер Ру (1853—1933) поделили Нобелевскую премию (1901).

Пауль Эрлих (Ehrlich) — выдающийся немецкий врач, бактериолог, микробиолог и биохимик, один из основоположников иммунологии и химиотерапии. Сформулировал первую химическую интерпретацию иммунологических реакций — «теория боковых цепей», за которую удостоился Нобелевской премии (1908) вместе с И.И. Мечниковым. Доказал возможность целенаправленного синтеза химиотерапевтических средств.

Путь Эрлиха в науке начался с красок и был связан с окраской клеток крови. Применяя различные красители и методы окрашивания, он установил наличие различных форм лейкоцитов крови, показал значение костного мозга для образования гранулоцитов, моноцитов и установил роль лимфоидных органов в образовании лимфоцитов; дифференцировал определенные формы лейкемий и создал теорию кроветворения; открыл в соединительной ткани так называемые тучные клетки и объяснил значение метахромазии вообще.

Благодаря методам прижизненного окрашивания впервые определил существование гематоэнцефалического барьера и способствовал развитию гистологии нервной системы. Им же разработан метод окрашивания туберкулёзных бацилл фуксином, что имело большое значение для клинической диагностики туберкулёза.

Пауль Эрлих родился 14 марта 1854 года в Силезии (Стшелин, Польша) в еврейской семье трактирщика. Его отец — Исмар Эрлих и мать Роза, в девичестве Вейгерт, наукой не интересовались. Зато его дед со стороны отца преподавал физику и ботанику. По странному стечению обстоятельств, где бы Пауль ни учился — будь то бреславльская гимназия или медицинские факультеты университетов в Бреславле, куда он поступил в 1872 году, Страсбурге, куда он перешел через семестр, Фрейбурге или Лейпциге, где он получил наконец-то в 1878 году диплом врача, везде он прочно занимал первое место среди неуспевающих. Ньютон, Линней, Гельмгольц и Эйнштейн тоже плохо учились, и не они одни. Видимо, когда нет мотивации — стремление угасает; где интерес — там и путь лежит. Врачевание его не прельщало, вид трупов, разорванных и окровавленных тканей, вызывал в его хрупкой душе смятение. Его привлекало другое…

Юность Пауля Эрлиха, с одной стороны, совпала с широким изучением красителей в крупнейших лабораториях мира, что имело большое значение для его метода, с другой — он оказался свидетелем самых сенсационных открытий в медицине. На небосклоне науки блистали две новые звезды: Роберт Кох и Луи Пастер. Все это сыграло свою роль в создании Эрлихом собственной теории борьбы с микробами. Молодым студентом, еще только приступившем к изучению клинической медицины, он прочитал работу об отравлении свинцом, которая его сильно заинтересовала. В ней говорилось, что при отравлениях свинец собирается главным образом в определенных органах, что легко доказать химически; следовательно, существует сродство между тканью и посторонним веществом. Это было отправной точкой для химиотерапевтического прозрения Эрлиха. Он решил, что нужно найти вещества, которые прикрепляются к возбудителям болезни, их связывают и тем самым им препятствуют наносить вред организму. К таким представлениям его привела аналогия с краской, которая пристает к волокнам тканей и таким образом окрашивает материю, так же она пристает и к бактериям и тем самым убивает их. А началось все с простого увлечения.

Доктор Эрлих, работая в 1878 году старшим врачом Берлинской клиники, занимался вопросом окраски и разработал собственные методы, которыми он пользовался при гистологических исследованиях. Он окрашивал колонии бактерий на стекле, затем стал окрашивать ткани животных, погибших от заразных болезней, и, наконец, решил окрасить бактерии, попавшие в живой организм. Именно с этой целью он ввел однажды в кровь зараженного кролика метиленовую синь. Каково же было его изумление, когда после вскрытия трупа он увидел, что мозг и все нервы окрасились в голубой цвет, а другие ткани остались не окрашенными. «Если есть такая краска, которая окрашивает одну только ткань, то, несомненно, должна найтись и такая, которая окрасит только микробов, попавших в организм», — рассуждал ученый. Так простое наблюдение за результатом опыта дало толчок к возникновению знаменитой теории «магической пули» — пули, которая могла бы расправиться с паразитическими микробами одним метким попаданием, одним ударом. То была идея «терапии стерилизанс магна» — терапии, полностью очищающей организм от бактерий. Роль «магической пули» должен был сыграть какой-нибудь вновь найденный краситель.

В 1899 году Эрлих перешел на работу в Институт экспериментальной серотерапии во Франкфурте-на-Майне и с 1906 года стал его директором (ныне институт носит имя Эрлиха — «Paul-Ehrlich—Institut»). В 1904 году со своим ассистентом японцем Сахаширо Хата (1873—1938) Эрлих перепробовал огромное число — свыше 500 — всевозможных красителей для того, чтобы найти, наконец, средство борьбы с трипаносомами — главным виновником нескольких мучительных и часто заканчивающихся смертельным исходом заболеваний человека. Наибольшую известность среди недугов, вызываемых трипаносомами, получила «сонная» болезнь африканцев. Многим ученым пришлось изрядно потрудиться, чтобы поднять завесу таинственности над этой болезнью. На исследования ушли годы, но старания были напрасны: все испробованные красители оказывались бессильны против маленьких подвижных трипаносом. Однако неудачи только сильнее разжигали исследовательский интерес Эрлиха. Он прочитывал горы литературы, надеясь наткнуться на что-нибудь, наводящее на мысль…

Просматривая как-то химический журнал, он, к своему удивлению, узнал о существовании нового патентованного средства, которое называлось «атоксил» (неядовитый — лат.). Сообщалось, что новое средство эффективно при лечении «сонной» болезни, а это означало, что атоксил убивал трипаносом. Учитель Эрлиха Роберт Кох сам отправился в африканские джунгли, чтобы убедиться в сенсационном открытии. Он испробовал препарат на жителях Африки, еще не успевших погибнуть от страшной «сонной» болезни. В результате жизнь несчастным африканцам была сохранена, но все они потеряли зрение. «Неядовитый» атоксил оказался чудовищным ядом. Как позже выяснил Эрлих, атоксил содержал мышьяк. Впрочем, поставив опыт с атоксилом на мышах, Эрлих обнаружил, что Уленгут и Салмон, опубликовавшие недоработанный материал, все же напали на верный след. Мыши, зараженные трипаносомами, почти излечивались. Часть трипаносом гибла от этого яда.

К этому времени Эрлих окончательно оставил красители и вплотную занялся атоксилом. Он стремился так изменить его химическое строение, чтобы сделать атоксил губительным только для паразитов. Работа в стенах института во Франкфурте-на-Майне закипела. Главный химик института Бертхейм проделывал чудеса химического синтеза. Но стоило добиться сколько-нибудь заметного успеха, как трипаносомы вырабатывали иммунитет — их гибель прекращалась. Когда созданные и опробованные на трипаносомах препараты исчислялись сотнями, вдруг один из них (№418) дал нужный результат. Эрлих открыл лекарство от «сонной» болезни — трипанрот, названный впоследствии Байер-205, а позднее германином. Однако расставаться с мышьяком Эрлиху было пока рано…

Именно в этот момент Эрлиха настигает известие об открытии Шаудином и Гофманом возбудителя сифилиса. Всего лишь три месяца понадобилось этим ученым, чтобы обнаружить «бледное чудовище», ускользавшее от глаз всех прежних бактериологов, начиная с Роберта Коха. Особенность открытых паразитов чрезвычайно плохо окрашиваться красителями дала повод исследователям назвать их «бледными», а то, что они под микроскопом напоминали маленьких спиралеобразных змеек, подсказало название — «спирохета».

История изучения и борьбы с венерическими заболеваниями стара, как и история человечества. Джироламо Фракасторо (1478—1533), итальянский врач и поэт, написал поэму о «французской» болезни — сифилисе. Именно Фракасторо ввел в медицину это название болезни. Иоанн Видман (XV в.) первый предложил ртуть для лечения сифилиса. Поставив опыт на себе, английский врач Джон Гунтер решил внести свой вклад в разрешение давнего спора: являются ли три венерические болезни (гонорея, мягкий шанкр, сифилис) разными заболеваниями или это только различные стадии одного заболевания. В 1767 году он заразил себя выделениями больного гонореей и получил не только эту болезнь, но также и сифилис. Он не подозревал, что вместе с гноем внес и материал из шанкра, которым также страдал больной и который явно ускользнул от внимания врача. Он видел только, что путем одного эксперимента вызвал у себя и те и другие болезненные явления: сначала, конечно, гонорею, которая проявляется уже через несколько дней, а потом, спустя определенное время, — сифилис. Он полагал, что этим экспериментом доказал теорию единства, адептом которой он был. Несколько лет спустя он написал об этой болезни книгу на английском языке, вышедшую вскоре в переводах на немецкий и французский языки.

Когда наступила эра бактериологии, всюду стали искать возбудителей инфекционных болезней. И тогда были открыты возбудители трех венерических болезней. Первым был обнаружен возбудитель гонореи. Венский дерматолог-венеролог Альбер Людвиг Нейссер (1855—1916) (уроженец и профессор университета в Бреслау) открыл его в 1879 году. Вторым был найден возбудитель мягкого шанкра. Итальянский дерматолог Август Дюкрей (1860—1940), профессор по кожным заболеваниям в Пизе и Риме, сделал это открытие, когда был еще молодым врачом. Возбудителем оказалась палочкообразная бацилла, располагающаяся цепочками, которые напоминают рыб, плывущих одна за другой. Это же открытие сделал немецкий дерматолог Р. Унна (1850—1929). И, наконец, последним был найден возбудитель сифилиса, бледная спирохета. Фриц Шаудин (1871—1906) открыл ее весной 1905 года совместно с Э. Гофманом (1868—1959). Он обнаружил ее при исследовании препарата твердого шанкра, в котором должен был содержаться возбудитель, не при дневном свете или искусственном освещении, а на темном фоне. Только тогда он увидел серебристые извитые нити и сразу же понял, что именно они и приносят человеку столько несчастий. Фриц Шаудин умер в возрасте 35 лет, через год после своего выдающегося открытия. Он так и не стал свидетелем оптимистических прогнозов о скорой победе над возбудителем сифилиса — бледной спирохетой.

К концу XIX и в начале XX века внутривенные инъекции были мало распространены в клиниках, в повседневной практике они почти не применялись. Положение изменилось, когда Эрлих нашел сальварсан и предоставил в распоряжение врачей это чудодейственное средство для борьбы с сифилисом, которое нужно было вводить внутривенно. Но для этого Паулю Эрлиху и его сотрудникам пришлось синтезировать свыше 600 различных органических соединений мышьяка, прежде чем в 1907 году удалось найти сравнительно эффективное и малотоксичное вещество. Это вещество имело номер 606, первоначально применялось как препарат «606», а позже получило название «сальварсан» (от лат. «сальваре» — спасать и «арсеник» — мышьяк), и еще позже был расшифрован механизм действия его и ему подобных препаратов. Сальварсан, а затем еще более эффективный и менее токсичный неосальварсан — препарат «914» стали первыми лекарствами направленного действия.

Пауль Эрлих предложил лечить сифилис веществами, которые, постепенно окисляясь в организме, будут образовывать активные соединения мышьяка — арсеноксиды. Он использовал особые органические мышьякосодержащие препараты — арсенобензолы, которые под влиянием окисления медленно превращаются в активные молекулы. Появление арсеноксидов в тканях в концентрациях, достаточных для реакции с тиоловыми группами, оказывается гибельным для спирохеты, ферменты которой менее защищены от действия образующихся молекул, чем тканевые. Спирохета оказалась очень чувствительна к препаратам трехвалентного мышьяка (арсенитам). Они обладают высокой биологической активностью, проявляющейся в отношении, увы, любых живых клеток (а не только спирохеты).

Открытие Эрлихом сальварсана было нечто бульшим, чем просто победа над очередной болезнью человечества, это стало рождением нового направления в медицине — химиотерапии. Работа Эрлиха убедила многих врачей, каких успехов может достичь медицинская наука, объединившаяся с химией. К сожалению, уменьшить токсичность мышьяковых препаратов пока не удалось.

Пауль Эрлих в 1887 году — приват-доцент, а с 1890 года он — экстраординарный профессор Берлинского университета и одновременно работает в институте Роберта Коха. В 1888 году во время лабораторного эксперимента Пауль Эрлих заразился туберкулезом и вместе с женой, Хедвигой Пинкус, на которой женился в 1883 году, и двумя дочерьми отправился лечиться в Египет. Вместо избавления от одной болезни он заболел другой — диабетом. Несколько оправившись от несчастий, в 1890 году Эрлих возвращается в Берлин.

Итак, начиная с 1891 года, как мы уже говорили, Эрлих работал над созданием методов лечения инфекционных болезней путем применения химических веществ, способных фиксироваться на возбудителях инфекции. Вначале он внедрил в 1902 году лечение четырехдневной малярии метиленовой синькой, затем применил для лечения экспериментального трипанозомоза трипанрот и многие другие красители. При проведении этих работ был впервые установлен факт приобретения микроорганизмами устойчивости к лечебным препаратам и значение иммунологических реакций для выздоровления.

С 1896 года Эрлих — директор института для изучения сывороток в Штеглице. Эрлиху принадлежит теория иммунитета (синоним теория боковых цепей) — одна из первых теорий антителообразных, согласно которой у клеток имеются антигенспецифические рецепторы, высвобождающиеся в качестве антител под действием антигена. Особое значение имели работы Эрлиха по иммунитету. Он разработал методы определения активности антитоксичных сывороток и изучения реакции антиген — антитела в пробирке и создал теорию боковых цепей, сыгравшую свою роль в развитии иммунологической науки. Эти работы были отмечены Нобелевской премией, которую Эрлих получил в 1908 году вместе с И.И. Мечниковым.

Начиная с 1901 года Эрлих уделял большое внимание проблеме злокачественных опухолей. Им был разработан ряд методов экспериментального получения перевиваемых опухолей у животных и впервые была доказана возможность получения саркомы у мышей производными стирилхинолина, а также наличие иммунологических реакций у животных после рассасывания привитой опухоли.

В области химии Эрлих разработал ряд реакций, имеющих большое теоретическое и практическое значение, за что был удостоен медали Либиха и звания почетного члена немецкого химического общества. Им открыты диазореакция в моче с сульфаниловой кислотой, реакция с диметиламинобензальдегидом для определения уробилиногена, ряд реакций для определения ароматичных нитросоединений, азония, нафтохинонов.

Для лабораторной практики Эрлих предложил квасцовый гематоксилин — кислый краситель, представляющий собой смесь спиртового раствора гематоксилина с водным раствором калийных квасцов, глицерина и ледяной уксусной кислотой, а также диазореактив — водный раствор диазофенил-сульфоновой кислоты, при взаимодействии которого с билирубином образуется карминово-красное окрашивание, а при взаимодействии с белками, содержащими тирозин, триптофан и (или) гистидин, — оранжево-красное окрашивание; применяется при биохимических и гистохимических исследованиях.

20 августа 1915 года упокоилась душа Пауля Эрлиха, крупного ученого, талантливого врача. Произошло это трагическое событие от апоплексического удара во время его отдыха в Бад-Хомбурге.

Источник