Первичные иммунодефициты гуморального звена иммунитета

Первичный иммунодефицит представляет значимую проблему здравоохранения. Этим, в частности, обусловлено создание по инициативе ряда стран Европейского регистра пациентов с первичными наследственными иммунодефицитными состояниями и генных мутаций как причин первичной иммунной недостаточности. В детском возрасте заболевание чаще встречается у мальчиков, во взрослом – выявляется с одинаковой частотой у лиц обоего пола.
В статье рассмотрен клинический случай в отношении шестилетнего мальчика с болезнью Брутона. Болезнь Брутона (агаммаглобулинемия) – очень редкое (соотношение новорожденных мальчиков 1:1000000) Х-сцепленное наследственное заболевание, которое ассоциируется с мутацией гена цитоплазматической тирозинкиназы (Вtk), обеспечивающей дифференцировку пре-В-лимфоцитов. Данная патология характеризуется агрессивным течением. В отсутствие адекватной терапии возможен летальный исход.

Введение

Первичные иммунодефицитные состояния, или первичные иммунодефициты, как правило, наследуемые дефекты. Однако в настоящее время встречаются врожденные иммунодефициты, которые в большинстве случаев не наследуются.

Концепция первичных иммунодефицитных состояний сложилась в середине XX в. Однако клинические примеры данных патологий описывали и ранее.

Первичные иммунодефицитные состояния очень часто становятся причиной летального исхода пациентов моложе 20 лет. Основной причиной такового является присоединение вторичной инфекции. Дети до года, как правило, умирают из-за сепсиса, развившегося на фоне первичного иммунодефицита [1, 2].

В основе развития первичных иммунодефицитных состояний лежат мутация генов и перестройка хромосом. Ген, в котором есть дефект, является высоко пенетрантным при условии ранней экспрессии генетического дефекта [2–5].

Рассматриваемые иммунологические поражения можно получить с помощью генно-инженерных технологий нокаута генов. Это позволяет установить связь определенных генов с комплексом структур, которые они детерминируют, и процессами в иммунной системе. Рецессивные мутации, которые локализуются в Х-хромосоме, – одна из самых частых причин развития первичных иммунодефицитных состояний [6–9].

Х-сцепленное наследственное заболевание – болезнь Брутона, или первичный иммунодефицит гуморального звена иммунитета, впервые был описан в 1954 г. [2, 4, 5, 10–13]. Причиной его развития является дефект В-клеточной тирозинкиназы (Btk). Последняя участвует в формировании В-лимфоцитов. Как следствие, снижается уровень всех иммуноглобулинов (Ig). Важно отметить, что количество сывороточных иммуноглобулинов, указывающее на функцию В-клеток, а также на их взаимодействие с Т-хелперами, изменяется в большей степени, чем численность В-клеток.

Во время внутриутробного периода развития фиксируется снижение содержания материнских антител. Клинические признаки заболевания появляются в возрасте двух-трех лет. Чувствительность к токсинам и внеклеточным бактериям снижается. Реакция иммунитета на большинство вирусов не меняется. Исключение, в частности, составляют вирусы Коксаки и Экхо. Увеличения лимфоузлов не наблюдается. При пальпации они мягкоэластической консистенции, не спаяны с другими тканями, безболезненны. Размер печени и селезенки не увеличен. Часто встречаются респираторные аллергозы, отит, экзема, бактериальные конъюнктивиты, пиодермии. Из-за недостаточности секреторных IgA может развиться синдром мальабсорбции. Осложнениями заболевания являются ревматоидный артрит, остеомиелит, которые могут перейти в сепсис [1, 5, 10, 14, 15].

Диагноз подтверждается результатами лабораторных исследований: снижение количества В-лимфоцитов, иммуноглобулинов всех классов, в частности IgG, а также титром антител. Показатели Т-клеточного звена иммунитета остаются без изменений.

В качестве терапии назначают анибактериальные препараты, введение иммуноглобулинов (Иммуновенин, Пентаглобин, Сандоглобулин).

Прогноз, как правило, неблагоприятный.

Клинический случай

В республиканской детской клинической больнице г. Владикавказа в течение пяти лет наблюдался пациент с первичным иммунодефицитом гуморального звена иммунитета – болезнью Брутона. Помимо основного заболевания выявлены хронический рецидивирующий ювенильный артрит, пауциартикулярный вариант (активность первой степени, функциональное нарушение первой степени, рентгенологическое прогрессирование нулевой стадии), хронический гнойный средний отит, аденоиды третьей степени, анемия железодефицитная легкой степени.

Из анамнеза: родился от второй беременности, вторых срочных родов. Масса тела при рождении – 3 кг. Развивается в соответствии с возрастом. Перенес двустороннюю нижнедолевую пневмонию, правостороннюю верхнедолевую пневмонию (дважды), гнойный средний отит. Не привит.

В октябре 2014 г. поступил в хирургическое отделение республиканской детской клинической больницы с жалобами на отеки и боли в области голеностопных и коленных суставов, правого локтевого сустава, повышение температуры до 39 ºC. По результатам обследования поставлен диагноз: сепсис, септикопиемическая форма, острый гематогенный остеомиелит обеих бедренных костей, обеих большеберцовых костей, правой плечевой кости, гипохромная анемия средней степени.

В марте 2015 г. пациент неоднократно был госпитализирован в хирургическое отделение. Поставлен диагноз: хронический остеомиелит левого бедра, левосторонний гнойный гонит, двусторонний острый средний отит. Проведена антибактериальная терапия.

В апреле 2015 г. впервые обследован в отделении гематологии/ревматологии республиканской детской клинической больницы г. Владикавказа. Диагноз: ювенильный идиопатический артрит, серонегативный (активность второй степени, функциональное нарушение второй степени, рентгенологическое прогрессирование второй стадии). По результатам обследования поставлен диагноз: первичный иммунодефицит гуморального звена иммунитета – болезнь Брутона (агаммаглобулинемия), рецидивирующий гнойный средний правосторонний отит, хронический рецидивирующий ювенильный артрит, пауциартикулярный вариант (активность первой степени, функциональное нарушение первой степени, рентгенологическое прогрессирование нулевой стадии). Получал заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ), нестероидные противовоспалительные препараты (Найз), метотрексат 5 мг один раз в неделю внутримышечно, преднизолон 15 мг с постепенной отменой, дипроспан в область коленного сустава и обоих голеностопных суставов. Через неделю после второго введения ВВИГ на фоне отмены глюкокортикостероидов зафиксировано выраженное обострение полиартрита с симметричным поражением суставов верхних и нижних конечностей. Повторно был назначен преднизолон, продолжено введение метотрексата.

В декабре 2015 г. в связи с персистированием артрита после снижения дозы и отмены глюкокортикостероидов назначен биологический препарат адалимумаб (Хумира) в дозе 40 мг один раз в две недели подкожно. Из-за повышения уровня трансаминаз, а также из-за рецидивирующего артрита метотрексат был отменен.

Последнее введение ВВИГ 18 января 2017 г. в отделении республиканской детской клинической больницы.

За прошедший период неоднократно переболел вирусными инфекциями, отмечались обострения отита, герпетические высыпания.

Из-за ухудшения состояния направлен участковым педиатром на обследование и лечение в республиканскую детскую клиническую больницу.

При поступлении обнаружена флегмона правой голени (в области икроножной мышцы), в связи с чем 1 июня 2017 г. проведена операция – вскрытие, санация, дренирование гнойника. С 1 по 9 июня 2017 г. находился на лечении в хирургическом отделении. Получал антибиотики, дезинтоксикационную терапию, ВВИГ (Иммуновенин) в дозе 10 г (2 и 3 июня).

Для дальнейшего обследования и лечения переведен в отделение гематологии/ревматологии.

В декабре 2018 г. ребенок направлен на стационарное лечение в республиканскую детскую клиническую больницу.

При поступлении масса тела – 15 кг, рост – 100 см. Нормального телосложения. Удовлетворительного питания.

Состояние средней тяжести. Кожные покровы бледно-розовые, единичные экхимозы на нижних конечностях. Периферические лимфоузлы единичные до 1 см. Дефигурация коленных суставов (в большей степени правого), умеренная болезненность при активных движениях.

Дыхание пуэрильное. Частота дыхания – 24 в минуту.

Область сердца на вид не изменена. Границы относительной сердечной тупости: правая – на 1 см снаружи от правого края грудины, левая – на 1 см снаружи от левой срединно-ключичной линии. Тоны сердца средней громкости, ритм не нарушен, короткий систолический шум на верхушке. Частота сердечных сокращений – 96 в минуту. Артериальное давление – 90/50 мм рт. ст.

Живот мягкий, безболезненный, печень и селезенка не увеличены. Стул и диурез не нарушены.

Результаты лабораторных анализов от 20 мая 2019 г. Общий анализ крови: уровень эритроцитов – 4,75 × 1012, гемоглобина – 110 г/л, тромбоцитов – 332 × 109, ретикулоцитов – 13%, лейкоцитов – 8,5 × 109, палочкоядерных нейтрофилов – 5%, эозинофилов – 9%, сегментоядерных нейтрофилов – 20%, лимфоцитов – 59%, моноцитов – 7%, скорость оседания эритроцитов – 4 мм/ч. Биохимический анализ крови: С-реактивный белок – отрицательно, IgA – 28 мг/дл (норма 80–406 мг/дл), IgM – 12 мг/дл (34–214 мг/дл), IgG – 813 мг/дл (680–1650 мг/дл), общий белок – 65 г/л, альбумин – 46 г/л, общий билирубин – 9,8 мкм/л, прямой – 1,9 мкм/л, сывороточное железо – 11,3 мкм/л, лактатдегидрогеназа – 872 ед/л, щелочная фосфатаза – 219 ед/л, мочевина – 4,8 мм/л, креатинин – 46 мкм/л, глюкоза – 4,4 мм/л, холестерин – 3,1 мм/л.

Общий анализ мочи от 20 мая 2019 г.: без патологии.

Результаты электрокардиограммы от 29 ноября 2018 г.: синусовый ритм, частота сердечных сокращений – 109 в минуту, горизонтальное положение электрической оси сердца.

Рентгенограмма органов грудной клетки от 21 мая 2019 г.: легочные поля прозрачны, тени корней не расширены, структура прослеживается, синусы свободные, тень средостения без особенностей.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости от 21 мая 2019 г.: печень на 1,5 см ниже реберной дуги, контур ровный четкий, эхоструктура паренхимы однородная, сосудистый рисунок сохранен, желчный пузырь 58 × 17 мм (норма 44 × 16 мм), деформирован, стенки тонкие, содержимое однородное, поджелудочная железа, селезенка, почки в норме.

Консультации врачей-специалистов: ЛОР от 28 мая 2019 г.: аденоиды третьей степени. Рекомендована аденотомия.

Исследован иммунный статус. Показатели клеточного иммунитета: CD3 – 50%, CD4 – 34,0%, CD8 – 27,0%, CD25 – 2,1%, соотношение CD4/CD8 – 1,24%, CD16 – 15,2%, CD18 – 68,3%, CD26 – 21,1%, CD45RA – 58,2%, CD95 – 35,2%, HLA-1 – 85,2%, HLA-DR – 10,3%, CD11b – 4,9%.

Показатели гуморального иммунитета в динамике: IgG – 1,2 г/л, IgA – «-» г/л, IgM – «-» г/л, IgG – 2,1 г/л, IgA – «-» г/л, IgM – «-» г/л, IgG – 0,2 г/л, IgA – «-» г/л, IgM – «-» г/л.

Факторы неспецифической резистентности: фагоцитарный индекс – 30%, фагоцитарное число – 2,8 ед., тест с нитросиним тетразолем – 6%, средний цитохимический индекс – 0,05, активность лизоцима – 20%, циркулирующие иммунные комплексы – 18 ед.

Рекомендовано: наблюдение педиатра, гематолога, иммунолога, ревматолога, отоларинголога. Аденотомия в плановом порядке. Проведение биохимического анализа крови один раз в три месяца плюс определение уровня аланинаминотрансферазы один раз в месяц. Внутривенное введение иммуноглобулина 10 г один раз в четыре недели. Подкожное введение препарата Хумира 40 мг один раз в две недели, метотрексата 5 мг один раз в неделю. Применение фолиевой кислоты 1 мг один раз в день, кроме дня введения метотрексата, Мальтофера в виде сиропа 10 мл один раз в день. Отвод от профилактических прививок.

Ребенок должен быть внесен в регистр страдающих орфанными заболеваниями.

В настоящий момент времени пациент находится на диспансерном наблюдении в поликлинике по месту жительства у педиатра, иммунолога и ревматолога. В случае необходимости может быть госпитализирован в республиканскую детскую клиническую больницу г. Владикавказа.

Заключение

Болезнь Брутона – редкое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитных состояний. Недостаточная информированность педиатров о данной патологии приводит к несвоевременности диагностики и проведения адекватной терапии.

Приведенные нами данные могут способствовать повышению качества оказания медицинских услуг в условиях стационара и амбулаторно-поликлинического звена. Более ранняя диагностика и своевременно начатое лечение приведут к снижению частоты летальных исходов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник

Характерными признаками ослабления в функционировании гуморального звена иммунной системы является неспособность организма вырабатывать антитела обладающие способностью:

· инактивировать бактерии и токсины в жидких средах организма — IgM и IgG,

· препятствовать проникновению возбудителей через слизистые оболочки дыхательного и пищеварительного трактов — IgA.

Вследствие этого, пациенты с данной формой иммунодефицита являются восприимчивыми к пиогенным инфекциям, вызванным инкапсулированными микроорганизмами (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и различными типами Pseudomonas). В то же время, недостаточность гуморального звена иммунной системы не оказывает существенного влияния на восприимчивость к заболеваниям, вызванным простейшими, грибами внутриклеточными бактериальными патогенами (Mycobacteria) и вирусами. Исключение из этого правила составляют заболевания, вызываемые энтеровирусами.

Механизм повышенной восприимчивости к пиогенным инфекциям у лиц с нарушениями гуморального звена иммунной системы обусловлен тем, что пиогенные бактерии, имеющие липополисахаридную оболочку, не могут быть рецептор-опосредованно распознаны нейтрофилами и макрофагами. Именно поэтому данный тип возбудителей уклоняется от клеточных факторов естественной резистентности. Эффективная элиминация из организма данного типа патогенов целиком зависит от их предварительной опсонизации (антитела, белки системы комплемента), обеспечивающей их последующий фагоцитоз. Недостаточность выработки антител в слизистых оболочках (IgA) снижает вероятность нейтрализации вирусов, что делает лиц с нарушенным гуморальным иммунным ответом восприимчивыми к энтеровирусным инфекциям.

А. Первичные иммунодефициты гуморального звена

1.Транзиторная агаммаглобулинемия у детей– развивается между 1 и 2 годами жизни, вследствие постепенного разрушения материнских IgG, прошедших через плацентарный барьер. Является результатом блокады созревания В-Лф в плазматические клетки ( нормальный уровень IgM и IgA в сыворотке и сниженный уровень IgG) вследствие нарушения межклеточных взаимодействий между T и В-Лф. Результатом несостоятельности гуморального звена иммунной системы являются частые инфекции верхних дыхательных путей и среднего уха. Уровень IgG обычно нормализуется к 2-4 годам жизни ребенка.

2. Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой (болезнь Брутона) –проявляется резким снижением (вплоть до полного отсутствия) в сыворотке всех классов иммуноглобулинов. Является результатом блокады дифференцировки и созревания пре-В-клеток, что приводит к отсутствию в организме В-Лф и плазматических клеток. Причина отсутствия клеток-продуцентов антител заключается в мутации гена, кодирующего тирозинкиназу btk (Bruton’s tyrosine kinase), обуславливающего в норме экспрессию соответствующего рецептора на пре-В-клетках, что делает их чувствительными к факторам, обеспечивающим их последующую дифференцировку. Функция Т-Лф не нарушена. Симптомы заболевания начинают развиваться после истечения срока жизни материнских антител (IgG), прошедших плацентарный барьер. Терапия данного заболевания может заключается в введении иммуноглобулинов и проведении антибиотикотерапии при наличии бактериальных инфекций.

3.Общий вариабельный иммунодефицит – проявляется в значительном снижением уровня сывороточных иммуноглобулинов на фоне нормального содержания В-Лф, отсутствием герминтативных центров и плазматических клеток в лимфоузлах и селезенке. Является результатом блокады созревания В-Лф в плазматические клетки (т.е. блок созревания происходит на более поздней стадии по сравнению с агаммаглобулинемией, сцепленной с Х-хромосомой). Симптомы заболевания типичны для этой группы – частые синуситы, отиты, заболевания дыхательных путей, вызванные инкапсулированными патогенами). Тем не менее, симптомы развиваются постепенно и достигают максимума к 15-20 годам жизни. У лиц с общим вариабельным иммунодефицитом имеется склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, хроническим заболеваниям органов дыхания, диарее и мальабсорбции. 1/3 больных с вариабельным иммунодефицитом имеют также нарушения клеточного звена. Принципы терапии лиц с данной патологией аналогичны терапии лиц с гипогаммаглобулинемией, сцепленной с Х-хромосомой.

4. Селективные дефициты IgA, IgM и субклассов IgG

Среди селективных дефицитов изотипов иммуноглобулинов наиболее частым является дефицит IgA. При данной патологии в организме присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA (т.е. процесс переключения изотипов осуществляется). Тем не менее, образования плазматических клеток, секретирующих IgA, не происходит. Является результатом блока дифференцировки зрелых В-Лф в IgA-продуцирующие плазматические клетки. Возможно, причиной этого дефекта является недостаточность сигнализации со стороны Т-лимфоцитов, других клеток микрокружения и дефицит продуцируемых ими факторов, особенно тех, которые способствуют выработке IgA (TФР-b и ИЛ-5). Лица с данной формой иммунодефицита наиболее чувствительны к развитию хронических заболеваний дыхательных путей. У 1/3 пациентов с незначительным снижением уровня IgA данные симптомы отсутствуют, что обусловлено, вероятно, компенсаторными возможностями гуморального звена иммунной системы при наличии нормального уровня IgG и IgM в сыворотке данной группы лиц. У лиц со значительным снижением IgA наблюдаются частые рецидивы инфекций дыхательного и желудочно-кишечного трактов, повышенная частота встречаемости бронхиальной астмы, аутоиммунных заболеваний. Следует отметить, что выраженный дефицит IgA у данных больных, предрасполагает к выработке анти-IgA антител, что может играть роль при развитии анафилактических реакций при переливании крови или ее компонентов. Поэтому для трансфузий пригодными являются только “очищенные” эритроциты или сыворотки от больных с аналогичной патологией. Лица с умеренным селективным дефицитом IgA не нуждаются в специфическом лечении, так как нормальные уровни IgG и IgM “закрывают” брешь в иммунном ответе. Введение IgA не эффективно из-за: а) короткого периода полу-жизни, б) его неспособности проникать в слизистые оболочки, в) риска развития анафилактических реакций.

Селективный дефицит IgG может затрагивать все субклассы IgG и может протекать на фоне нормального или даже повышенного содержания общего IgG в сыворотке. В норме IgG1 и IgG2 составляют 70% и 20% от общего IgG сыворотки. Выработка каждого из субклассов IgG зависит от типа и структуры антигена. Например, синтез IgG1 и IgG3 происходит на антигены белковой природы, в то время как IgG2 вырабатываются на антигены, имеющие в своем составе полисахаридный и/или углеводный компоненты. Следовательно, у лиц с селективным дефицитом IgG2 имеется большая вероятность развития синуситов, отитов и пневмоний, возбудителем которых являются бактерии, в состав оболочки которых липополисахариды (S. pneumoniae, H. influenzae тип b и N. meningitidis). Детям с умеренной формой селективных дефицитов IgG целесообразны профилактические курсы антибиотикотерапии, а с тяжелой формой — внутривенные введения иммуноглобулина.

5. Гипер-IgM- синдром.Основой патологии при этом является нарушение экспрессии на Т-клетках молекулы CD154 (CD40L), являющейся лигандом рецептора CD40 на поверхности В-клеток. В результате в В-клетку не передается сигнал, ответственный, в частности, за переключение изотипов иммуноглобулинов, и образуются только IgM-антитела. При этом заболевании дефектной оказывается также функция Т-клеток, не получающих сигналы противоположной направленности вследствие отсутствия молекулы CD40L. Формально находящийся в группе иммунодефицитов гуморального звена, гипер-IgM-cиндром на самом деле является следствием нарушений T-клеточного звена иммунной системы. Лица с гипер-IgМ- синдромом являются подверженными частым рецидивирующим заболеваниям дыхательных путей, тонзиллитам, синуситам, отитам. У ряда лиц отмечается склонность к развитию оппортунистических инфекций (например, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii). Известно, что в норме данный возбудитель эффективно элиминируется из организма макрофагами, получающими CD40-опосредованный активационный сигнал со стороны T-клеток.

В. Вторичные иммунодефициты гуморального звена

Снижение уровня иммуноглобулинов различных классов может быть обусловлено их потерями через желудочно-кишечный и/или уро-генитальный тракты. Например, у лиц с нефротическим синдромом вследствие повышенной фильтрации в моче обнаруживается значительное повышение уровня IgA и IgG. Содержание IgM в сыворотке не изменено, из-за его больших размеров, препятствующих прохождению IgM клубочковую мембрану.

Дата добавления: 2015-09-20; просмотров: 2100 | Нарушение авторских прав | Изречения для студентов