Первичный дефект гуморального звена иммунитета

Основные проявления первичных иммунодефицитных состояний.

Дефекты с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета составляют около 70% всех первичных ИДС и включают такие состояния, как общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), агаммаглобулинемия, селективный дефицит субклассов IgG, селективный дефицит IgA, а также некоторые другие (редкие) состояния.

Лабораторный диагноз этих заболеваний основан на выявлении снижения или отсутствия одного или нескольких классов иммуноглобулинов в сыворотке при относительно нормальных показателях Т-клеточного звена иммунитета. Число В-лимфоцитов может быть нормальным (селективный дефицит IgA), сниженным (общая вариабельная иммунная недостаточность) или нулевым (агаммаглобулинемия).

Наиболее характерными клиническими проявлениями гуморальных ИДС являются повторные, длительно текущие бронхолегочные инфекции, а также инфекции кожи, кишечные и системные инфекции. Как правило, инфекционный синдром у этих больных дебютирует после 6–12 месяцев жизни, в период полного катаболизма материнского IgG.

К наиболее часто выделяемым у этих больных возбудителям относятся инкапсулированные бактерии, реже выделяются другие виды бактерий, вирусы (особенно характерны энтеровирусные инфекции), грибы, микоплазмы и простейшие (см. таблицу). Легочные инфекции у больных с агаммаглобулинемией и ОВИН, не получающих заместительной терапии, часто приводят к формированию бронхоэктазов. В большинстве случаев гуморальных дефектов иммунитета вирусные инфекции протекают без особенностей в связи с нормальной функцией Т-лимфоцитов. Часто у больных с гуморальными ИДС отмечается гипоплазия миндалин и лимфоузлов.

Селективный дефицит иммуноглобулина А

Значительное снижение сывороточного IgA отмечается в среднем с частотой 1 на 500–700 человек. Предположительно дефект является результатом отсутствия созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов.

Критерием диагноза является снижение уровня сывороточного иммуноглобулина А ниже 7 мг/дл у детей старше 4 лет.

Наиболее характерные для селективного IgA-дефицита проявления – инфекции ЛОР-органов и бронхолегочного тракта, а также аллергические и аутоиммунные состояния. Аллергические и аутоиммунные синдромы протекают без каких-либо особенностей, отличающих их от аналогичных состояний у лиц с нормальным количеством иммуноглобулина А в сыворотке. Инфекции бронхолегочного тракта протекают нетяжело и редко переходят в хронические формы. В целом заболевание имеет хороший прогноз.

Специфического метода лечения селективной недостаточности IgA не существует. Лечение аллергических и аутоиммунных заболеваний у пациентов с дефицитом IgA не отличается от таковых у больных без этого иммунодефицита. Существуют сообщения о купировании инфекционного синдрома у больных селективным дефицитом IgA на фоне заместительной терапии IgG-содержащими препаратами.

Агаммаглобулинемия

Агаммаглобулинемия является типичным и наиболее тяжелым заболеванием с селективным дефицитом продукции антител. Описанные генетические дефекты приводят к нарушению различных этапов созревания В-лимфоцитов. Заболевание наследуется как Х-сцепленно (Болезнь Брутона), так и аутосомно-рецессивно.

Критерием диагноза является снижение концентрации сывороточного IgG менее 2 г/л при отсутствии IgA, IgM и циркулирующих В-лимфоцитов.

К основным клиническим проявлениям относятся повторные бактериальные инфекции респираторного тракта (бронхиты, пневмонии, синуситы, гнойные отиты), желудочно-кишечного тракта (энтероколиты), реже – кожи. Больные отличаются высокой чувствительностью к энтеровирусам, которые могут вызывать у них тяжелые энцефалиты. Природа нередко встречающегося склередемо- и дерматомиозитоподобного синдромов выяснена недостаточно, вероятнее всего, они имеют энтеровирусную этиологию.

Общая вариабельная иммунная недостаточность

Термин «общая вариабельная иммунная недостаточность» (ОВИН) используется для описания группы еще не дифференцированных синдромов. Все они характеризуются дефектом синтеза антител. Распространенность ОВИН варьирует от 1:50 000 до 1:200 000.

На данный момент ОВИН отнесена экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов c преимущественным нарушением антителогенеза, однако выявлено много данных, свидетельствующих о поражении Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение продукции иммуноглобулинов, вероятно, связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, т. е. ОВИН в большей степени является комбинированным иммунодефицитом.

Диагноз ставится на основании значительного снижения трех, реже – двух основных классов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) при нормальном или несколько сниженном числе циркулирующих В-клеток, а также нарушения специфического ответа. Перед постановкой диагноза необходимо исключить другие хорошо известные причины агаммаглобулинемии.

Инфекционные проявления ОВИН характерны для всей группы гуморальных дефектов. В этой группе больных часто встречается хроническая инфекция Giardia lamblia.

Среди больных с ОВИН необычно высока частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей. В отличие от Х-сцепленной агаммаглобулинемии, у трети больных с ОВИН отмечается спленомегалия и/или диффузная лимфаденопатия. Встречаются неказеозные гранулемы, напоминающие таковые при саркоидозе. Кроме того, больные с ОВИН подвержены различным аутоиммунным нарушениям в виде гемоцитопений (пернициозной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении), артрита и др.

Гипер-IgM-синдром

Синдром представляет группу генетически разнородных заболеваний со сходными клиническими (и лабораторным) проявлениями. В основе синдрома лежат молекулярные нарушения пути взаимодействия рецептора CD40 на В-лимфоцитах с CD40-лигандом на Т-клетках, приводящие к нарушению переключения синтеза IgM на другие классы иммуноглобулинов. В 70 % случаев заболевание наследуется Х-сцепленно, в остальных – аутосомно-рецессивно.

Основным критерием постановки диагноза гиперIgM-синдрома является резкое снижение концентраций сывороточных IgG и IgA при нормальном или высоком содержании IgМ. Количество циркулирующих Т- и В-лимфоцитов как правило нормально. Тем не менее при большинстве разновидностей заболевания отмечаются проявления, характерные для нарушения функции клеточного звена иммунитета (см. ниже).

Клинически гипер-IgM-синдром характеризуется повторными, иногда тяжело протекающими инфекциями. На первом месте стоят поражения респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями, вызванные, в частности, и условно-патогенной флорой (Pneumocyctis carinii).

Серьезную проблему при гипер-IgM-синдроме представляют гастроэнтерологические нарушения. Криптоспоридиоз является одной из причин неадекватного воспалительного ответа с развитием язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и склерозирующего холангита, нередко приводящего к хронической печеночной недостаточности. У многих больных с этим синдромом выявляются те или иные гематологические нарушения (гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и аутоиммунные расстройства, такие как артрит, гломерулонефрит. Часто отмечается гиперплазия лимфоузлов и миндалин, нередко выявляется гепатоспленомегалия. Для этих больных характерны опухолевые заболевания.

Журнал «Трудный пациент» №2-2007.

Статья предоставлена благотворительный фондом помощи детям с нарушениями иммунитета «Подсолнух».

Источник

Первичные иммунодефициты: классификация, принципы лечения.

Кроме аллергических заболеваний самым распространенным синдромом в клинической иммунологии является иммунодефицитное состояние (ИДС).

Выделяют первичные, обусловленные врожденными (генетическими) дефектами (ПИД), и вторичные ИДС, формирующиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых.

Определение

Первичные иммунодефициты (ПИД) – врожденные нарушения, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов системы иммунитета, а именно – клеточного, гуморального, фагоцитоза или системы комплемента.

ПИД заслуживают особого внимания именно в клиническом аспекте. ПИД образно называют «учителями» иммунологов. С иммунологической точки зрения любой ПИД характеризуется тем или иным молекулярным дефектом. При этом врач-иммунолог имеет возможность проследить, какие клинические проявления соответствуют данному молекулярному дефекту иммунной системы. Систематизация таких знаний раскрывает диагностические и терапевтические возможности относительно больных с вторичными иммунными нарушениями.

ИДС возникают по причине молекулярных дефектов, которые могут нарушать следующие иммунные функции:

— рецепторные взаимодействия;

— ферментативные реакции;

— функцию мембранных каналов с поражением процессов окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания (мембраны митохондрий);

— функцию мембранных каналов с нарушением процессов активации и сократительной активности белков (внешняя мембрана);

— процессы перекисного окисления липидов, образования медиаторов воспалительной реакции и вторичных внутриклеточных мессенджеров;

— процессы синтеза белков и репарации ДНК;

— интенсивность деления и дифференцировки иммунокомпетентных клеток;

— процессы апоптоза.

Большинство грубых ПИД являются относительно редкими заболеваниями, частота их встречаемости соответствует 1 случаю на 25000-100000 человек. Исключение составляет врожденный дефицит IgA, распространенность которого составляет 1 на 500-700 человек. Причем если большинство грубых ПИД являются состояниями, несовместимыми с жизнью, то врожденный дефицит IgA может ничем клинически не проявляться. Но частота этого дефекта значительно выше среди больных хроническими бронхолегочными заболеваниями. Так, по нашим данным, при скрининговом обследовании 50-60 больных пульмонологического отделения Областной клинической больницы г. Перми, где сосредоточены наиболее сложные в диагностике и лечении случаи, мы практически всегда выявляли селективный дефицит IgA.

Рассмотрим некоторые варианты ПИД с позиции стандартов диагностики и лечения. В «Медицинских стандартах… (2000)» изложение проблем первичных иммунодефицитов соответствует известной классификации, согласно которой выделяют:

1. Т-клеточные иммунодефициты;

2. иммунодефициты с преимущественным поражением гуморального иммунитета;

3. комбинированные ИДС;

4. патология фагоцитоза;

5. патология системы комплемента.

Стандарты диагностики и лечения ИДС включают:

— шифр в соответствии с классификацией МКБ 10,

— описание иммунологических механизмов ИДС,

— основные клинические проявления заболевания,

— диагностические иммунологические критерии,

— обязательные лабораторные исследования,

— обязательные инструментальные исследования,

— дополнительные инструментальные исследования,

— консультации специалистов,

— характеристику лечебных мероприятий,

— продолжительность стационарного лечения,

— требования к результатам лечения.

Некоторые ПИД, имеющие достаточное распространение в популяции, получили соответствующие шифры в МКБ 10-го пересмотра (табл. 1).

Таблица 1. Стандарты содержат описание следующих форм ПИД

№ п/п	Шифр МКБ 10	Форма ПИД
Д 80.0	Наследственная гипогаммаглобулинемия
Д 80.5	ИД с повышенным содержанием IgM
Д 80.2	Избирательный дефицит IgA
Д 80.7	Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
Д 82.0	Синдром Вискотта-Олдрича
Д 82.1	Синдром Ди Джорджа
Д 82.4	Синдром гипер-IgE
Д 83.0	Общая вариабельная иммунная недостаточность
Д 89.8	Хроническая гранулематозная болезнь

Первичные дефекты развития Т-клеточного звена. Клинические проявления. Принципы ведения больных.

Для дефектов Т-клеточного звена системы иммунитета характерны инфекционные заболевания, вызванные внутриклеточно паразитирующими микроорганизмами (туберкулез, лепра, бруцеллез и др.), вирусами, грибками, а также пневмоцистоз, токсоплазмоз и повышенная частота онкологических заболеваний. Вместе с тем бактериальные воспалительные процессы также имеют место по причине вторичного нарушения гуморального иммунитета (синдром Ди Джорджа, недостаточность ИЛ-2). Известные нозологические формы и их основные клинические и лабораторные проявления представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные ПИД с нарушением Т-клеточного звена

ПИД	Тип насле-дования	Клинические проявления и основные лабораторные критерии
Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа, 1964)	Аутосомно-рецессивное	Пиодермия, пневмонии, грибковый сепсис, гипоплазия тимуса и л/у, задержка развития, смерть в первые недели жизни; снижение количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов; инфекции, вызванные возбудителями ТВС, листериями, E-coli, Salmonella, Serracia, Herpes virus, Epshtein-Barr virus, Parainfluenzae v., Pneumocystis, Toxoplazma, Cryptosporidia, Candida. Нет кокковой флоры
Синдром Ди Джорджа (1965)		Гипоплазия тимуса и паращитовидных желез – гипопаратиреоз: снижение сывороточной концентрации Ca2+, судороги; врожденные аномалии крупных сосудов (сердца); снижение Т- и NK клеток, увеличение В-лимфоцитов, нормальное или повышенное содержание Ig; инфекции системы дыхания, мочеполовой системы, кандидоз
Недостаточность ИЛ-2 (S. Tsuchiya и соавт., 1983)		Пневмонии, хроническая диарея. Отсутствие CD4+, снижение РБТЛ, стимулированной ФГА, отсутствие ИЛ-2
Метафизарная хондродисплазия Мак-Кьюзика		Короткие конечности, вирусные инфекции. Снижение количества лимфоцитов, угнетение РБТЛ, увеличение NK

В клинической практике необходимо помнить о том, что тимус – центральный орган системы иммунитета, отвечающий за созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов, – является производным 3 и 4-го жаберных карманов первичной зародышевой трубки эмбриона человека. Из этих же отделов первичной зародышевой трубки развиваются сердце, бронхолегочный аппарат, щитовидная и паращитовидные железы. Поэтому во многих клинических ситуациях пороки развития сердца и тимуса или легких и тимуса (реже) обнаруживаются у одного и того же больного. Особенно это характерно для синдрома Ди Джорджа – врожденной гипоплазии тимуса.

К сожалению, возможности лечения больных с врожденными грубыми дефектами Т-клеточного звена системы иммунитета и рецидивирующими инфекционными процессами ограничены. Проводят повторные курсы антивирусных, противогрибковых и антибактериальных препаратов и, если дефект самопроизвольно не восстанавливается, – пересадку фетального тимуса.

Первичные дефекты развития гуморального иммунитета. Клинические проявления. Принципы ведения больных.

Для дефектов гуморального звена общими характерными проявлениями считаются бактериальные воспалительные процессы, вызванные кокковой флорой: синуситы, отиты, бронхиты, бронхоэктазы, пневмонии, сепсис; лимфаденопатия, гепатоспленомегалия.

Известные нозологические формы и их основные клинические и лабораторные проявления изложены в табл. 3.

Таблица 3. Основные ПИД с нарушением гуморального звена

ПИД	Тип наследования	Клинические проявления и основные лабораторные критерии
Болезнь Брутона (1952)	X-сцепленное 14, Xq21-Xq22	Высокая частота развития сепсиса. Высокая частота выявления инфекции, вызванной Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus, E. coli, Salmonella, Proteus, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Pseudomonas, Fungi, Giardia lamblia, Poliomyeliti virus, ECHO-19. Относительная резистентность к вирусам краснухи, кори, гепатита. IgG < 200, IgM, IgA < 20 мг%, синтез IgE не нарушен, В-лимфоцитов в крови < 1% (сумма CD19, 20, 21, 22)
Общая вариабельная гипоиммуноглобулинемия	Аутосомно-рециссивное	Синуситы, отиты, бронхиты, бронхоэктазы, пневмонии, диарея, пиодермия, сепсис, увеличение л/у, селезенки, миндалин. Клинически значимые возбудители: Staph. aureus, Strept. pyogenes, Pneumococcus, Pseudomonas, Candida, Lamblia, гельминты. Анемия, возможно, тромбоцитопения, суммарная сывороточная концентрация IgM, IgG, IgA < 300 мг%
Дефицит субклассов IgG		Повышенная частота микробно-воспалительных заболеваний, вызванных: Staph. aureus, Strept. pyogenes, Pneumococcus, Pseudomonas
Селективный дефицит IgA		Синуситы, отиты, бронхиты, бронхоэктазы, пневмонии, диарея, аллергические заболевания. IgA < 5 мг%
Синдром с гипер IgM		Микробно-воспалительные заболевания, холангит, атопический синдром. Дефицит CD40L (CD154). IgG < 200 мг%, IgA < 5 мг%, IgM > 300 мг%
Гипер IgD (периоди-ческая лихорадка)		Холангит, атопический синдром, повторные холодные абсцессы кожи и п/к клетчатки, гнойные отиты, деструктивные пневмонии, абсцессы печени, атопический дерматит, повторные переломы трубчатых костей
Гипер IgE синдром (с-м Джоба)		Рецидивирующие микробно-воспалительные заболевания, повторные холодные абсцессы кожи и п/к клетчатки, гнойные отиты, деструктивные пневмонии, абсцессы печени. IgE > 1000 МЕ/мл

Большинство больных с врожденными дефектами гуморального иммунитета нуждаются в пожизненной заместительной терапии препаратами для внутривенного введения, содержащими антитела (иммуноглобулины). Применяют две схемы введения таких препаратов: схему насыщения и поддерживающую. Схема насыщения предусматривает 2- кратное введение препарата в неделю в дозах 0,1-0,2 г/кг веса больного, в месячной дозе 1,2 г/кг. Если с заместительной целью проводится введение нативной плазмы, дозы составляют 15-20 мл/кг массы тела 2 раза в неделю.

Схема поддерживающей терапии применяется при достижении концентрации иммуноглобулинов G в крови не ниже 400-600 мг%. Внутривенный иммуноглобулиновый препарат вводится 1 раз в месяц в дозе 0,1-0,2 г/кг массы тела больного; нативная плазма – 15-20 мл/кг массы тела 1 раз в месяц.

Необходимо отметить, что заместительное введение препаратов иммуноглобулинов противопоказано при селективном дефиците IgA по причине высокой вероятности образования антиизотипических антител к донорскому IgA и развития трансфузионных осложнений у реципиента.

В периоды обострения бактериальных инфекций больные нуждаются в длительных курсах антибактериальной терапии. Сроки введения препаратов в 2-3 раза превосходят длительность курсов лечения иммунокомпетентных людей. Терапия без смены препарата, при условии его эффективности, может составлять 10-14 дней и продляется до 21 дня. По показаниям применяют муколитики, антигистаминные препараты, местные антисептики.

Больным, страдающим хроническими бронхолегочными инфекциями, требуются ежедневный вибрационный массаж грудной клетки и постуральный дренаж. При обострениях применяются санационные бронхоскопии (3-5 за одну госпитализацию).

При отдельных нозологических формах проводится посиндромная (антигеморрагическая) терапия. Больным с синдромом гипер-IgE проводится только постоянная (пожизненная) антибактериальная терапия.