Подавление иммунитета при лечении
Лекарства подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты)
Как профилактика отторжения трансплантата, так и лечение аутоиммунных заболеваний требуют подавления иммунных реакций. Однако иммунная супрессия влечет за собой ослабление защитных сил против инфекционных возбудителей и повышение риска развития опухоли в отдаленный период.
Специфический иммунный ответ начинается со связывания антигена лимфоцитами, несущими рецепторы с соответствующим антигенсвязываю-щим участком. В-лимфоциты распознают структуры поверхностного антигена с помощью мембранных рецепторов, которые похожи на образованные впоследствии антитела. Т-лимфоцитам (и интактным В-клеткам) требуется антиген на поверхности макрофагов или других клеток в сочетании с главным комплексом гистосовместимости (МНС); последний обеспечивает распознавание антигенных структур посредством рецепторов Т-клеток. Т-хелперы несут комплексы CD3 и CD4, цитотоксические Т-клетки — комплекс CD8.
Белки CD участвуют в связывании МНС. Активация Т-клеток также увеличивается при контакте с другими мембранными белками: CD80/86 в случае клетки, несущий антиген, и CD28 на лимфоците. Существует собственный физиологический прерывающий механизм при высвобождении активированными лимфоцитами С028-подобных инертных молекул во внеклеточное пространство; они «покрывают» комплекс CD80/86 и предупреждают контакт с ним и активацию лимфоцитов. Кроме того, распознавание антигена и стимуляция цитокинами играют важную роль в активации лимфоцитов.
Интерлейкин-1 образуется макрофагами, а другие интерлейкины (IL), в т. ч. IL-2, образуются Т-хелперами. При пролиферации антигенспецифических лимфоцитов запускается иммунная защита. I.
I. Воздействие на распознавание антигена. Муромонаб CD3 — моноклональное антитело, направленное против CD3 мышей, которое блокирует распознавание антигена Т-лимфоцитами (используется при отторжении трансплантата).
Глатирамера ацетат состоит из пептидов различной длины, полимеризованных в случайной последовательности из аминокислот глутамина, лизина, аланина и тирозина. Его используют при лечении рассеянного склероза наряду с IFN-β. Данное заболевание является результатом аутоагрессии Т-лимфоцитов направленной против олигодендроцитов, которые образуют миелиновые оболочки аксонов ЦНС.
Причинный антиген, очевидно, является основным миелиновым белком. Глатирамер имеет сходство с последним. Блокируя рецепторы антигена, он нарушает распознавание антигена лимфоцитами.
Абатацепт — слитный белок, состоящий из инертной молекулы лимфоцита CD28 и Fc-фрагмента антитела. Он имитирует физиологическое торможение в результате антигенной стимуляции Т-клеток и применяется при ревматоидном артрите.
II. Подавление продукции цитокина и его действия. Глюкокортикоиды модулируют экспрессию множества генов. В частности, за счет этого эффект; ингибируется продукция IL-1 и IL-2, что объясняет супрессию зависимых от Т-клеток иммунных ответов. Кроме того, глюкокортикоиды нарушают образование воспалительных цитокинов и сигнальных молекул в других мишенях. Глюкокортикоиды используются при пересадке органов, аутоиммунных и аллергических заболеваниях. Системное применение несет в себе риск ятрогенного синдрома Кушинга.
Циклоспорин и родственные соединения ингибируют продукцию цитокинов, в частности IL-2. В отличие от глюкокортикоидов его применение не сопровождается множеством сопутствующих метаболических эффектов.
Анакинра — рекомбинантная форма эндогенного антагониста рецепторов IL-1, применяется при ревматоидном артрите.
Даклизумаб и базиликсимаб являются моноклональными антителами против рецепторов IL-2. Они состоят из Fab-фрагмента мышей и Fc-фрагмента человека. Их используют для подавления реакций отторжения трансплантата.
III. Нарушение метаболизма клетки в результате подавления пролиферации. В дозах ниже, чем требуюгся для лечения злокачественных опухолей, некоторые цитостатики также используются для иммуносупрессии (азатиоприн, метотрексат и циклофосфамид). Антипролиферативный эффект неспецифичен для лимфоцитов и касается как Т-, так и В-клеток.
Микофенолата мофетил оказывает более специфическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки. Он ингибирует инозинмонофосфатдегидроге-назу, которая катализирует синтез пуринов в лимфоцитах. Препарат используется при острых реакциях отторжения ткани.
IV. Ингибиторы кальциневрина (сиролимус). Циклоспорин имеет грибковое происхождение. Он является пептидом, состоящим из 11 отчасти атипичных аминокислот. Поэтому при введении внутрь циклоспорин не разрушается желудочно-кишечными протеазами. В клетках Т-хелперов он ингибирует продукцию IL-2 за счет изменения уровня регуляции транскрипции. Обычно ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT) стимулирует экспрессию IL-2. Это требует дефосфорилирования предшественника, фосфорилированного NFAT, с помощью фосфатазы кальциневрина, что обеспечивает поступление NFAT в клеточные ядра из цитозоля.
Циклоспорин связывается с белком циклофилином внутренней среды клетки, а образующийся комплекс ингибирует кальциневрин и, следовательно, продукцию IL-2.
Достижения в современной трансплантологии связаны в основном с введением в практику циклоспорина. В настоящее время он также используется при некоторых аутоиммунных заболеваниях, атопическом дерматите и других расстройствах.
Основным побочным эффектом циклоспорина является нефротоксичность. Поэтому его дозу необходимо титровать таким образом, чтобы уровень препарата в крови не был слишком высоким (риск повреждения почек) и не слишком низким (реакция отторжения). Проблема усложняется еще и тем, что циклоспорин является веществом, которое трудно использовать в лечебных целях. Пероральная био-доступность неполная. Происходит обратный транспорт препарата в полость кишечника посредством выносящего Р-гликопротеидного насоса в дополнение к метаболизму цигохромоксидазами подгрупп 3А.
Печеночные изоферменты CYP3A4 способствует выведению до поступления в системный кровоток и ответственны за выведение циклоспорина из системного кровотока. Различные лекарственные взаимодействия возникают в результате влияния CYP3, и Р-гликопротеида. При подборе оптимальной дозы следует обязательно контролировать уровень препарата в плазме.
При отторжении трансплантата требуется длительное лечение препаратами, вызывающими супрессию. Длительная иммуносупрессия несет в себе повышенный риск развития злокачественных опухолей. Факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний могут быть нежелательные реакции — критический и важный момент в отдаленном прогнозе
Такролимус — антибиотик из группы макролидов получаемый из Streptomyces tsukubaensis. По сути oн действует, как и циклоспорин. Однако на молекулярном уровне его «рецептором» является не циклофилин, а так называемый FK-связывающий белок. Такролимус тоже используется для профилактики отторжения аллотрансплантата. По проницаемости эпителия он превосходит циклоспорин, что позволяет применять его местно при атопическом дерматите
Сиролимус (рапамицин) — еще один макролид, продуцируемый Streptomyces hydroscopicus. Иммуносупрессивное действие не связано с ингибированием кальциневрина. Он образует комплекс с FK белком, вызывая особые конформационные изменения, а комплекс далее ингибирует фосфатазу mTOP (мишени рапамицина млекопитающих). Последний управляет сигнальным путем, который начинается рецептором IL-2 и заканчивается активацией митоза в лимфоцитах. Следовательно, сиролимус ингибирует пролиферацию лимфоцитов. Препарат одобрен для профилактики отторжения трансплантата.
Структура и действие эверолимуса аналогичны таковым сиролимуса. Сиролимус также используется для покрытия стентов, которые установлены в атеросклеротических коронарных артериях для сохранения просвета сосудов после баллонной дилатации. Сиролимус предназначен для остановки процессов пролиферации в сосудистой стенке, которая может привести к сужению просвета. Темсиролимус используется при лечении почечноклеточного рака.
V. Ингибиторы миграции лейкоцитов. Натализумаб и эфализумаб — блокаторы интегрина с новым механизмом действия.
Миграция лейкоцитов из кровотока является необходимым условием для переноса иммунной реакции в ткани. Для этого лейкоциты преодолевают эндотелиальный барьер, что осуществляется в несколько этапов. Экстравазация лейкоцитов в месте повреждения тканей: клетки крови обычно располагаются в центре кровотока. Воспалительная вазодилатация замедляет кровоток, а лейкоциты лучше контактируют с эндотелиальными клетками. Адгезия: между лейкоцитами и эндотелиальными клетками образуются адгезивные мостики.
В первую очередь селектины с некоторыми углеводными остатками контактируют со смежными клетками. Мостики нестабильные, но открываются повторно, что замедляет движение лейкоцитов к эндотелию. Стабильная адгезия с остановкой лейкоцитов обусловлена интегринами в лейкоцитах и белками адгезии в эндотелии (ICAM — внутриклеточная молекула адгезии; VCAM — сосудистая клеточная молекула адгезии). Эндотелиальные клетки в воспаленной области связывают большее количество белков адгезии на мембране. Лейкоциты движутся между контактами эндотелиальных клеток, затем проходятсквозьокружающиебазальные мембраны и мигрируют в ткань, притягиваемые хемотаксическими сигнальными веществами, которые продуцируются при воспалений.
Натализумаб — человеческие антитела против α4-субъединицы интегринов. Интегрины являются гетеродимерными белками, состоящими из субъединиц α и β. Существуют разные изоформы. Связывание натализумаба блокирует миграцию Т-лимфоцитов в ЦНС. Это можно использовать при лечении рассеянного склероза. При данном аутоиммунном заболевании цитотоксические Т-лимфоциты атакуют олигодендроциты, которые продуцируют миелин в ЦНС. Редкой, но очень опасной нежелательной реакцией является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Она возникает в результате растормаживания вируса JC (от инициалов пациента у которого впервые выделен вирус). Данный вирус широко распространен, но обычно контролируется иммунной системой. Натализумаб является резервным препаратом, и его нельзя вводить вместе с другими иммуносупрессивными средствами против рассеянного склероза (IFN-β, глатирамера ацетат).
Эфализумаб используют при умеренной и тяжелой формах бляшечного псориаза. Известно, что данное заболевание аутоиммунное. Эфализума действует против а-субъединицы (αL, также известной как CD11) интегрина (LFA-1) Т-хелперов. Это останавливает миграцию лимфоцитов из сосудистого русла. Кроме того, блокируется контакт с клетками пораженной области кожи (клетки, несущие антиген кератиноциты). Побочные эффекты: выраженные гриппоподобные симптомы, повышение числа лимфоцитов. Из-за случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, о которых сообщалось у некоторых пациентов после лечения эфализумабом, данный препарат в настоящее время не используется в США и ЕС.
— Также рекомендуем «Лекарства для лечения отравлений — антидоты»
Оглавление темы «Фармакология лекарств»:
- Лекарства для выведения глист — противоглистные
- Лекарства для лечения малярии
- Лекарства для лечения тропических инфекций
- Лекарства для лечения опухоли — цитостатики
- Цитостатики влияющие на сигнальные пути клеточной пролиферации
- Целенаправленные цитостатики для лечения опухоли
- Механизмы развития устойчивости опухоли к химиотерапии
- Лекарства подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты)
- Лекарства для лечения отравлений — антидоты
- Лекарства галлюциногены — психомиметики
Иммунодепрессанты – это лекарственные препараты, направленные на снижение иммунного ответа организма или, проще говоря, ослабление иммунной системы. Они используются в трансплантологии для предотвращения отторжения трансплантата, а также при лечении аллергий и аутоиммунных заболеваний.
Иммунодепрессанты чаще всего используются у пациентов с трансплантацией органов. Недавно имплантированная почка, легкое или сердце рассматриваются иммунной системой как инородное тело, с которым необходимо бороться. Это связано с тем, что ДНК клеток донора никогда не идентична ДНК клеток реципиента, хотя во время квалификации пациента для трансплантации совместимость тканей является одним из наиболее важных параметров.
Все, что воспринимается иммунной системой как «чужое», начинает уничтожаться. Цель иммуносупрессивных препаратов состоит в том, чтобы ослабить иммунную систему настолько, чтобы она не смогла отрицать пересаженный орган или начала лояльно относиться к аллергену. Правильно подобранная иммуносупрессия является одним из элементов, гарантирующих успешную пересадку или снятие мучительных симптомов аллергии.
Виды иммунодепрессантов
Иммунодепрессанты делятся на 6 групп:
- ингибиторы кальциневрина – такролимус, циклоспорин;
- цитостатические препараты – циклофосфамид, азатиоприн;
- ингибиторы серин – треонин киназы сиролимус, эверолимус;
- моноклональные антитела – базиликсимаб;
- глюкокортикостероиды – метилпреднизолон, преднизон, преднизолон;
- другие иммунодепрессанты – микофенолат мофетил, микофенолат натрия.
Ингибиторы кальциневрина
Ингибиторы кальциневрина не имеют полностью понятного описания механизма действия. Считается, что они косвенно ингибируют активность Т-лимфоцитов, блокируя действие кальциневрина – белка, который является частью сигнального пути в иммунной системе.
Такролимус – по своей структуре относится к группе макролидов. Он используется для предотвращения отторжения органа после трансплантации, а также для лечения острого отторжения органа. Кроме того, такролимус используется при лечении атопического дерматита (АД).
Но этот препарат вызывает ряд побочных эффектов, что делает терапию рискованной. Побочные эффекты этого лекарства включают головную боль, мышечную дрожь и проблемы с почками. Этот препарат также может влиять на уровень сахара в организме и вызывать гипергликемические состояния.
Циклоспорин – пептид, вырабатываемый грибом Tolypocladium inflatum, Это лекарство используется для предотвращения отторжения трансплантата после пересадки сердца, почек, печени, поджелудочной железы, тонкого кишечника и кожи. Этот препарат также предотвращает реакции GvH («трансплантат против хозяина») при трансплантации костного мозга. Циклоспорин также используется при АД, ревматоидном артрите (RA) и кератите.
Побочные эффекты препарата включают, прежде всего, нарушение жирового обмена в организме, тремор мышц, головные боли, артериальную гипертензию и гирсутизм – чрезмерный рост волос на теле по мужскому типу. При использовании циклоспорина не следует употреблять сок грейпфрута из-за возможного увеличения концентрации циклоспорина в крови.
Ингибиторы кальциневрина
Цитостатические препараты
Цитостатические препараты представляют собой гетерогенную группу препаратов, влияющую на деление клеток.
Циклофосфамид – цитостатический препарат, механизм действия которого заключается в разрыве связей между ДНК и белками и фрагментации цепи ДНК. Циклофосфамид используется в качестве иммунодепрессанта при трансплантации костного мозга и органов. Кроме того, препарат используется для лечения аутоиммунных заболеваний – ревматоидного и псориатического артрита, а также для лечения рака.
Основными побочными эффектами являются лейкопения и тромбоцитопения. Лечение циклофосфамидом может вызвать активизацию вторичных инфекций из-за снижения иммунитета, иногда даже со смертельным исходом.
Азатиоприн – это производное меркаптопурина, обладающее иммунодепрессивным и цитотоксическим действием. Как работает это лекарство, понятно не до конца. Вероятно, оно нарушает синтез ДНК.
Препарат используется для увеличения выживаемости людей с пересадками сердца, почек и печени, а также для снижения доз стероидов у людей, перенесших пересадку почки. Кроме того, азатиоприн используется при лечении язвенного колита и при аутоиммунных заболеваниях, например, ревматоидного артрита.
Наиболее распространенные побочные эффекты препарата – разные виды инфекций, вызванные ослабленной иммунной системой. Кроме того, наблюдается угнетение костного мозга и лейкопения. Людей, которых лечат этим лекарством, не следует вакцинировать живыми вирусными вакцинами.
Цитостатические препараты
Ингибиторы серин / треонинкиназы
Ингибиторы серин-треонин-киназы представляют собой группу препаратов, целью которых является блокирование действия серин-треонинкиназы (mTOR). Задача mTOR-киназы – регулировать рост, пролиферацию, движение клеток и синтез генетического материала в организме.
Сиролимус, также называемый рапамицином, является макролидным антибиотиком со структурой белка. Впервые он был выделен из Streptomyces hygroscopicus из образца почвы с острова Пасхи. Это лекарство работает путем блокирования активации Т-лимфоцитов.
Сиролимус используется для предотвращения отторжения трансплантата, лекарство может использоваться в сочетании с кортикостероидами.
Наиболее распространенные побочные эффекты этого препарата – инфекции мочевыводящих путей, тромбоцитопения, анемия, гиперхолестеринемия и гиперкалиемия.
Эверолимус – синтетическое производное сиролимуса, проявляющее аналогичный эффект. В дополнение к предотвращению отторжения трансплантата, это лекарство используется для лечения нейроцеллюлярных карцином, нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, рака молочной железы и почек.
Это лекарство для предотвращения отторжения трансплантата используется только в сочетании с другим лекарством. Эверолимус оказывает негативное влияние на заживление ран, а также может вызывать диабет. Очень распространены с этим лекарством инфекции с вирусами, бактериями или грибами, особенно в верхних дыхательных путях.
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела – генетически сконструированные антитела, проявляющие специфичность только для одного антигена. Моноклональные антитела также используются в онкологии. Зарегистрированный в Европе препарат, принадлежащий к этой группе, – базиликсимаб, который показан для профилактики острого отторжения трансплантатов почки. Лекарства из этой группы предназначены для стационарного лечения.
Моноклональные антитела
Глюкокортикоиды
Глюкокортикостероиды – это стероидные гормоны, используемые в медицине при необходимости противовоспалительного, противоаллергического и иммунодепрессивного действия. Кортикостероиды влияют на организм, изменяя работу многих органов и воздействуя на иммунную систему.
Метилпреднизолон – синтетический глюкокортикостероид с длительным и сильным противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Это лекарство используется в дополнение к иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. Кроме того, этот препарат применяется при эндокринных заболеваниях, кожных заболеваниях и заболеваниях костно-суставной системы.
Препарат может увеличить риск желудочно-кишечных кровотечений, снизить толерантность к глюкозе и может увеличить риск инфекции.
Преднизон – превращает в активную форму в организме преднизолон. Этот препарат работает путем ингибирования пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов, он используется для предотвращения отторжения трансплантата, а также показан при лечении эндокринных расстройств, ревматических заболеваний и при паллиативном лечении больных раком.
Наиболее распространенные побочные эффекты – задержка воды и натрия, гиперкалиемический ацидоз и застойная болезнь сердца.
Другие иммунодепрессанты
Микофенолат мофетил и мофетил натрия – Т- и В – лимфоцит цитостатические препараты. Эти препараты быстро и почти полностью всасываются после перорального введения. Соли микофеноловой кислоты используются в профилактике острого отторжения трансплантата в сочетании с циклоспорином и глюкокортикоидами.
Эти препараты очень часто вызывают сепсис, желудочно-кишечный кандидоз и инфекцию мочевыводящих путей.