Постинфекционный иммунитет гепатит с

Возбудитель гепатита С – это РНК-содержащий флавивирус. По данным ВОЗ, в настоящее время 71 миллион человек инфицированы им. Первые микробиологические признаки гепатита С были открыты в 70-х годах. Проведенные в то время анализы крови выделили патоген, который не соответствует вирусному гепатиту групп А и В. В 1987 году ученым из американской корпорации Хирон удалось выделить фрагмент РНК, который принадлежал возбудителю С-гепатита.

Возбудитель гепатита С – актуальный предмет изучения микробиологии, ведь несмотря на все, что известно сегодня о ВГС, вакцина от него не изобретена. Микроорганизм относится к группе РНК-содержащих вирусов, имеет сферическую форму, защищен оболочкой. У гепатита С маленький геном, в котором зашифрована структура 9 белков. В нем много участков мутаций, благодаря которым возбудитель ускользает от иммунного контроля.

Таксономическая принадлежность

Возбудитель гепатита С принадлежит к семейству Flaviviridae. По данным Международного комитета по таксономии вирусов, семейство подразделяется на 4 рода:

1. Flavivirus, куда входят 53 вируса человека и животных, в том числе вирус желтой лихорадки и лихорадки Западного Нила, денге, клещевого энцефалита, Зика;
2. Hepacivirus, куда входят 14 видов, в том числе возбудитель гепатита C;
3. Pegivirus, 11 видов микроорганизмов;
4. Pestivirus, 4 вида, которые поражают млекопитающих кроме человека, в том числе вирус диареи крупного рогатого скота и классической чумы свиней.

Микробиологическая «родословная» вируса – семейство Flaviviridae, род Hepacivirus.

Структура

Вирусный гепатит С вызывается сферическим вирусом с размером вириона около 30-75 нанометров. Возбудитель имеет белковую оболочку (капсид), которая защищает РНК и имеет строго упорядоченную структуру.

У вирионов гепатита С также имеется суперкапсид – внешняя оболочка, которая состоит из мембранного белка и липидов. Она имеет выросты – гликопротеиновые шипы. Суперкапсид выполняет защитную функцию, связывает микроорганизм с клеткой-мишенью и помогает ему проникать через мембрану.

РНК и генотипы

Геном возбудителя гепатита С представлен однонитевой РКН длиной до 10000 нуклеотидов. При репликации вируса образуется 9 белков – нуклеопротеин, 2 белка оболочки и 6 неструктурных белков, предназначенных для регуляции репродукции микроорганизма. Все гены ВГС характеризуются изменчивостью, и это определяет способность возбудителя длительно сохраняться в активном состоянии в клетках организма-носителя. Такой механизм называют персистенцией.

Во время репликации ВГС активно мутирует. Он воспроизводит измененные копии себя, не видимые для клеток иммунной системы больного человека. Неизменным остается участок из 321-341 нуклекотидов. Это свойство учитывается при постановке диагноза в ПЦР-анализе.

Из-за генетической неоднородности возбудитель гепатита С имеет 11 генотипов и 100 подтипов.

В официальной медицине фигурируют 6 наиболее часто диагностируемых генотипов. В мире они распространены неоднородно. В США чаще регистрируется ВГС 1а (его так и называют – «американский»), в Японии наиболее распространен тип 1b («японский»), в Азии самый частый тип 3a («азиатский»). В России часто встречаются типы 1b и 3a, на долю 1 генотипа приходится 46,2% от всех генотипов.

Антигены

Возбудитель гепатита С имеет следующие преобладающие антигены:

• структурные протеины оболочки E1 и E2;
• протеин С (core, ядерный);
• неструктурные белки-ферменты NS2, NS3, NS4 (a и b), NS5 (a и b).

К каждому из антигенов вырабатываются антитела, что обычно происходит через 6-8 недель после инфицирования. Причем антитела не обедают нейтрализующими качествами, достаточными для уничтожения вируса. Против этого у возбудителя есть механизм самозащиты: белки внешней оболочки вируса E1 и E2 имеют участки с высокой частотой мутации, за счет чего образуется множество генотипов и субтипов. Ученые считают, что таким образом подавляется выработка антител, и инфекция перетекает в хроническую форму с постоянной репликацией ВГС в клетках печени.

В ответ на активность возбудителя заболевания происходит изменение белковых фракций гамма-глобулинов в крови. Значительная гипергаммаглобулинемия соответствует воспалительному процессу и характерна для хронически активных гепатитов и циррозов печени.

Устойчивость

Возбудитель достаточно устойчив во внешней среде. Несколько капель высохшей крови больного с высокой вирусной нагрузкой остаются заразными для окружающих при стандартной температуре и влажности в течение 4 суток. При кипячении (температура 95-100°С) возбудитель погибает за 5-10 минут, при температуре 60°С остается активным в течение 20 минут. Вирус не выживает под действием ультрафиолета.

По этой причине больным нужно соблюдать особую осторожность, чтобы не заразить окружающих. Инфицирование может произойти при контакте со следующими личными вещами больного:

• полотенце;

• бритва;

• зубная щетка;

• медицинские и косметологические инструменты;

• поварские ножи при случайных порезах;

• белье, в том числе постельное.

Чтобы продезинфицировать белье, его достаточно пропустить через стандартный цикл автоматической стирки с высокой температурой, а перед использованием прогладить утюгом с двух сторон.

Для дезинфекции предметов обихода можно использовать антисептические растворы – спирт, Хлоргексидин, Мирамистин.

Существует два способа передачи ВГС – естественный и искусственный. Механизм естественной передачи возбудителя гепатита С включает половой, вертикальный и бытовой пути.

Вертикальный путь (от инфицированной матери к ребенку) фигурирует в 19% случаев. Такой способ возможен при высокой вирусной нагрузке либо когда вирус гепатита С у матери выявляется одновременно с ВИЧ-инфекцией.

Половой путь определяется в 4-8% случаев. Возбудитель гепатита C может концентрироваться не только в крови, но и в вагинальном секрете женщин, а также сперме мужчин. Чаще всего гепатит С регистрируется у проституированных женщин, гомосексуалов и партнеров ВГС-позитивных людей (носителей антител). Риск заражения повышается в зависимости от количества сексуальных партнеров и продолжительности контакта.

В 40-50% случаев отследить способ передачи невозможно.

Искусственный механизм передачи возбудителя – парентеральный. Источником гепатита может выступает инфицированная кровь или ее продукты, поэтому уязвимыми оказываются пациенты, которым необходимо переливание крови. Заражение возможно при инвазивных медицинских и косметологических процедурах.

Первые в группе риска – парентеральные (инъекционные) наркоманы. На их долю в разных странах приходится от 30 до 70% случаев гепатита С. В группе риска находятся больные, которые получают лечение гемиодиализом, пациенты с гемофилией, медработники, которые осуществляют гемодиализ и другие медицинские процедуры.

Высокому риску подвергаются те, кто делает пирсинг, татуировки, прокол мочек ушей нестерильными инструментами. Заражение возможно в стоматологическом кабинете или на сеансе обрезного маникюра и педикюра.

Восприимчивость к вирусу во многом зависит от полученной дозы возбудителя.

Главная особенность возбудителя в том, что он не провоцирует острых симптомов и признаков желтухи. Из-за этого гепатит протекает незамеченным. Часто болезнь диагностируют уже на стадии цирроза печени или даже раковой опухоли.

Как выявляют возбудителя

Диагностика гепатита С проводится по следующей схеме:

• Биохимический анализ крови на билирубин и уровень печеночных трансаминаз.

• Иммуноферментный анализ на уровень специфических антител IgM и IgG.

• Качественный, количественный ПЦР и генотипирование.

Результат ИФА не считается 100% гарантией отсутствия или наличия гепатита. ПЦР дает гораздо более точный результат, но его чувствительность позволяет выявить возбудителя лишь через 1,5-2 недели после заражения.

Симптомы

Характерные симптомы вирусного гепатита С включают слабость, апатию, утомляемость, пониженный аппетит. Возможна боль в области печени и диспепсический синдром. Температура тела поднимается редко и не выше 37,5 °С. Обычно таким симптомам больные не придают значения.

В 1% случаев течение гепатита острое и тяжелое. Тогда развивается агранулоцитоз, апластическая анемия, невриты периферических нервов.

Лечение

Терапия вирусного гепатита С включает следующие меры:

• комбинированное лечение препаратами Софосбувир, Ледипасвир, Даклатасвир или их дженериками;

• если инфекция рецидивирует или предшествующие меры оказались неэффективны, терапия дополняется Рибавирином или Интерфероном;

• диета с ограничением жиров, алкоголя и продуктов, стимулирующих секрецию желчи и печеночных ферментов;

• по показаниям – дезинтоксикационная терапия.

Образуется ли иммунитет

В настоящее время постинфекционный иммунитет недостаточно изучен. Считается, к возбудителю не формируется защитный иммунитет. После успешного излечения больной может заразиться повторно тем же или другим генотипом.

Инфекционное заболевание провоцирует опасные осложнения. Репликация (размножение) ВГС приводит к некрозу клеток печени и замещению их соединительной тканью. В дальнейшем фиброз сменяется циррозом. Гепатит С склонен к хронизации и озлокачествлению (в 5-6% случаев подтвержденного гепатита).

Особенно сложная ситуация у ВИЧ-инфицированных. Возбудителя можно победить при помощи современных медикаментов, репликацию вируса сдерживает только постоянный прием антиретровирусных препаратов. На фоне ВИЧ-инфекции осложнения гепатита развиваются стремительно. У здорового человека с момента инфицирования до формирования карциномы проходит в среднем 20-30 лет, у человека с ВИЧ-инфекцией – всего 10-15 лет.

Отличия от других типов гепатовирусов

Возбудитель вирусного гепатита С имеет ряд отличий от других гепатовирусов:

• По способу заражения. В отличие от гепатитов А и Е с энтеральным механизмом заражения, гепатит С передается парентерально (с кровью, спермой, вагинальными выделениями).
• По поведению. Попадая в организм, возбудитель гепатита С повреждает клетки печени, но, в отличие от гепатита А, ускользает от иммунной системы из-за непрерывной мутации.
• По симптоматике. Если гепатит А и Е проявляет себя через 15-50 дней, тип В – через 3-6 месяцев, то тип С имеет инкубационный период около 2-3 месяцев и далее проявляется умеренно, почти не вызывая подозрений у носителя.

В настоящее время изучение возбудителя гепатита С остается актуальной проблемой, поскольку вакцины от заболевания не существует. 

Эпидемиология парентеральных гепатитов В и С

Н.И. Брико.
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Вирусные гепатиты В и С, антропонозные инфекции с заражением через поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки, относятся к числу повсеместно распространенных болезней и по праву занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека. Эти инфекции характеризуются тяжелым клиническим течением, являясь частой причиной хронического гепатита, цирроза и первичного рака печени.

Этиология. Возбудитель гепатита В — ДНК-содержащий вирус (HBV) из группы Hepadnaviridae. Известны 3 вирусоспецифических антигена HBV: один из них входит в состав оболочки — поверхностный антиген (HBsAg), 2 других — внутренние (HBeAg и HBcAg). HBcAg (сердцевинный антиген) играет важную роль в репликации вируса и при инфекционном процессе выявляется только в ядрах гепатоцитов. HBeAg обнаруживается не только в «сердцевине» вируса, но и циркулирует в крови в свободном виде или в соединении с иммуноглобулином. Его определяют как антиген инфекционности. HBsAg (поверхностный антиген) свидетельствует о длительной персистенции вируса в организме и характеризуется относительно низкой иммуногенностью, термостабильностью и устойчивостью к протеазам и детергентам. Известно несколько подтипов HBsAg, отличающихся субдетерминантами: adw, adr, ayw, ayr. Общей антигенной детерминантой является а-детерминанта, поэтому поствакцинальный иммунитет является протективным по отношению к любому субтипу вируса. В России регистрируются, в основном, субтипы ayw и adw. Клинические проявления болезни не зависят от субтипа вируса. HBV чрезвычайно устойчив во внешней среде (в цельной крови и ее препаратах сохраняется годами). Антиген обнаруживают на постельных принадлежностях, медицинских и стоматологических инструментах, иглах, загрязненных кровью, в течение нескольких месяцев при комнатной температуре.

Вирус гепатита С (HCV) отнесен к РНК-содержащим вирусам семейства Flaviviridae. Он обладает способностью к длительной персистенции в организме, что обуславливает высокий уровень хронизации инфекции (50-80%). HCV при размножении образует квазиштаммы, иммунологически различающиеся антигенные варианты, которые обладают значительными возможностями адаптации и избегают иммунного надзора. Известно 6 основных генотипов и более чем 90 субтипов вируса. Инфекции, вызванные генотипом 1b, характеризуются более тяжелым течением заболевания, более высоким содержанием РНК HCV в сыворотке крови, худшим ответом на лечение противовирусными препаратами и большей вероятностью рецидива болезни.

Естественная восприимчивость населения — всеобщая и в большой степени определяется инфицирующей дозой. Постинфекционный иммунитет при гепатите В длительный, возможно пожизненный. Повторные случаи заболевания наблюдаются исключительно редко. При гепатите С постинфекционный иммунитет мало изучен. В экспериментах на обезьянах показана возможность повторного заболевания.

Механизм передачи. Выделение вируса с различными биологическими секретами (кровь, слюна, моча, желчь, слезы, грудное молоко, сперма и др.) определяет множественность путей передачи инфекции. Однако только кровь, сперма и, возможно, слюна представляют реальную эпидемиологическую опасность, так как в других жидкостях концентрация вируса очень мала. Заболевание передается, главным образом, парентеральным путем при переливаниях крови и кровезаменителей, при использовании медицинских инструментов после недостаточно эффективной стерилизации. Удельный вес посттрансфузионного гепатита В и С в последние годы значительно уменьшился. Сохраняющийся минимальный риск связан, главным образом, с возможным наличием у донора острого периода инфекции, который не диагностируется с помощью экспресс-методов обнаружения антител к вирусу гепатита С (anti-HCV). В то же время риск передачи ВГС с единичной случайной инъекцией, выполненной медицинским персоналом, незначителен, что объясняется низкой концентрацией вируса в небольших объемах крови.

К группам повышенного риска относятся больные, многократно получающие кровь и ее препараты (например, препараты факторов свертывания, плазма, альбумин, иммуноглобулины и т.д.), а также лица, имеющие в анамнезе массивные медицинские вмешательства, пересадку органов от доноров с ВГС-положительной реакцией и многократные парентеральные манипуляции, особенно при повторном использовании нестерильных шприцев и игл. Распространенность вирусного гепатита С среди наркоманов очень высока — 70-90%. Этот путь передачи представляет собой наибольшую опасность в распространении ВГС.

Из естественных механизмов передачи реализуется контактный (половой) путь, а также передача посредством контаминированных вирусом различных предметов обихода (бритвы, зубные щетки, полотенца и т.д.), при проникновении возбудителя в организм при микротравмах кожи и слизистых оболочек. Заражение происходит также в результате нанесения татуировки, прокола мочек ушей и при других парентеральных манипуляциях. Возможна также и вертикальная передача возбудителя. Обычно заражение происходит во время родов. Опасность передачи гепатита В возрастает в десятки раз при наличии у женщины не только HBsAg, но и HBeAg. Если не проводят специальных профилактических мероприятий, вирусным гепатитом В инфицируется до 90% детей, родившихся от матерей-вирусоносителей. Роль половых контактов в передаче ВГС незначительна и составляет около 5-10%, в то время, как при гепатите В — 30-35%.

В России наблюдается устойчивая тенденция к росту заболеваемости гепатитом В — от 17,9 на 100 тыс. населения в 1991 г. до 43,5 в 1999 г. (42,1 в 2000 г.), что значительно отличается от такового во многих странах Западной Европы и США (в которых в эти годы регистрировали всего 1-4 случая ОГВ на 100 тыс. жителей). На многих административных территориях показатели заболеваемости превышают среднефедеративный в 1,5-2,5 раза (Иркутская обл., Таймырский автономный округ, Москва и др.). Наряду с ростом заболеваемости из года в год увеличивается число выявленных носителей вируса ГВ.

Гепатит С является одной из основных причин развития хронических диффузных заболеваний печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени). Отличительной особенностью ВГС является многолетнее латентное или малосимптомное течение по типу так называемой медленной вирусной инфекции. В таких случаях заболевание большей частью долго остается нераспознанным и диагностируется на далеко зашедших клинических стадиях, в том числе на фоне развития цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. По данным ВОЗ в конце 90-х годов вирусом гепатита С инфицировано около 1% населения мира. В Европе и Северной Америке распространенность инфекции составляет 0,5-2,0%, в ряде регионов Африки она составляет 4% и выше. В России заболеваемость гепатитом С продолжает расти (в 1999 г. -16,7, а в 2000 г. — 19,0 на 100 тыс. населения, носительство возбудителя составило соответственно 83,3 и 95,9). Самый высокий уровень заболеваемости ВГС отмечается в Санкт-Петербурге, Тюменской области и др. С момента начала регистрации в Москве отмечается неуклонный рост заболеваемости населения вирусным гепатитом С. За последние 5 лет показатель возрос более чем в 15 раз.

В эпидемический процесс гепатита В и С интенсивно вовлекается молодое трудоспособное население: среди заболевших преобладают лица в возрасте от 15 до 30 лет, на долю которых приходится около 90% заболевших. Такой возрастной состав заболевших гепатитом обусловлен тем, что в структуре путей инфицирования доминирует «наркозависимый» и половой пути передачи инфекции. Молодые люди в возрасте до 30 лет, употреблявшие наркотики, составляют (по данным формы Госстатучета №2) 80% умерших от гепатита В. Значительная часть летальных исходов (до 42%) обусловлена одновременным инфицированием HBV, HCV и HDV. Сегодня у нас в стране проблема парентеральных гепатитов из медицинской превращается в социальную.

Профилактические мероприятия. В комплексе профилактических мероприятий первостепенное значение имеют меры, направленные на предупреждение заражений при переливаниях крови и проведении лечебно-диагностических парентеральных манипуляций. Все доноры подвергаются комплексному клинико-лабораторному обследованию на наличие маркеров гепатита В и С. В России с 1994 г. введена обязательная регистрация всех случаев ВГС. С этого же периода начато обязательное обследование доноров на анти-HCV, что явилось серьезным шагом на пути снижения заболеваемости посттрансфузионным гепатитом С. От донорства отстраняются лица, перенесшие вирусный гепатит В, независимо от срока давности, а также контактировавшие с больными в течение последних 6 мес. К сдаче крови не допускаются лица, страдающие хроническим гепатитом (в том числе неясной этиологии) и подвергшиеся за последние годы гемотрансфузии. Перспективным является внедрение аутогемотрансфузий, когда больному переливают его же кровь, заготовленную до плановой операции. Неспецифическая профилактика парентеральных гепатитов достигается применением одноразовых инструментов при манипуляциях, связанных с повреждением кожных покровов и слизистых, тщательной стерилизацией медицинского инструментария, а также жесткого контроля по обнаружению вирусных антигенов у доноров. Первостепенное значение имеет повсеместное внедрение и улучшение централизованной стерилизации изделий медицинского назначения. Прерывание естественных путей передачи вируса ГВ и ГС обеспечивается санитарно-гигиеническими мерами: индивидуализация всех предметов личной гигиены и раздельное их хранение (бритвенные приборы, зубные щетки, мочалки, расчески и др.), выполнение правил личной гигиены, предупреждение микротравм в быту и на производстве. Профилактика полового пути передачи инфекции предусматривает необходимость избегать случайных половых связей и использовать механические контрацептивные средства. Предупреждение профессиональных заражений в лечебно-профилактических учреждениях достигается неукоснительным соблюдением правил противоэпидемического режима, особенно в гемодиализных, хирургических, лабораторных и других отделениях, в которых персонал часто имеет контакт с кровью. При выполнении любых парентеральных вмешательств и процедур обязательно использование резиновых перчаток.

Учитывая многообразие путей передачи вируса гепатита В и большое число источников инфекции, наиболее перспективным средством профилактики этого заболевания является вакцинация. Именно она является единственным средством профилактики гепатита В у новорожденных. Это первая вакцина, которая предотвращает раковое заболевание печени. Более 75 стран включили в свои программы вакцинации рутинную иммунизацию против гепатита В новорожденных и/или подростков. В настоящее время во многих странах Европы и Америки проводят сочетанную вакцинацию против гепатита В в рамках расширенной программы иммунизации детей. Вакцинация против гепатита В в России введена в национальный календарь профилактических прививок. Специфическая профилактика гепатита В осуществляется с помощью использования одной из вакцин, разрешенных к применению в Российской Федерации. К ним относятся вакцины HBVax-II (США), Engerix-В (Бельгия), Rec-HBsAg (Куба), Эувакс В (Южная Корея), Комбиотех (Россия) и Шанвак Б (Индия).

Вакцинации подлежат также медицинские работники из групп высокого риска заражения вирусным гепатитом В, выпускники медицинских ВУЗов и техникумов; новорожденные, родившиеся от матерей-носителей HBs-антигена и женщин, переболевших гепатитом В в III триместре беременности; дети и персонал детских домов и специнтернатов, пациенты, находящиеся в отделениях с высоким риском заражения гепатитом В, а также лица, соприкасавшиеся с больными гепатитом В в очагах заболевания по месту жительства.

В настоящее время предполагается, что длительность поствакцинального иммунитета составляет примерно 15 лет. Накопленный опыт свидетельствует, что проведение вакцинации приводит к снижению заболеваемости в 10-12 раз и носительства HBsAg в популяции с 9-12% до 1%.

К сожалению, в виду недостаточного финансирования закупок вакцин прививки в стране проводятся в крайне низких объемах. В 1998 г. в России против вирусного гепатита В были привиты 323 702 человека в 65 административных территориях. Среди медицинских работников привито всего лишь около 10%. Еще меньше охват прививками студентов медицинских вузов и училищ. В тех местах, где проводилась вакцинация медиков, произошло заметное снижение заболеваемости гепатитом В среди этого контингента. Различия в заболеваемости медицинских работников и совокупного населения г. Москвы составили в последние годы 4-5 раз. Наиболее существенное снижение заболеваемости произошло среди хирургов и анестезиологов-реаниматологов.

Более половины всех случаев заболеваний ГB среди медицинских работников приходится на первые 5 лет от начала работы, а основная их часть — при стаже от 1 до 5 лет. Это свидетельствует о необходимости обязательной вакцинации против гепатита В медработников до начала их профессиональной деятельности.

Однако иммунизация только групп риска (медицинские работники, имеющие «кровяные контакты», новорожденные от носителей и больных, персонал и дети домов ребенка) не обеспечивает эффективного снижения заболеваемости. Активно повлиять на эпидемический процесс и добиться существенного снижения заболеваемости гепатитом В возможно лишь перейдя от вакцинации лиц, составляющих «группы риска», к иммунизации всех подростков и новорожденных детей. Следует отметить приоритетность этой инфекции и с точки зрения ее экономической значимости, определяемой сочетанием очень высокой «стоимости» одного острого случая заболевания (уступающей только полиомиелиту и столбняку) и широкого и все возрастающего распространения среди населения.

Создание ВГС-вакцины затрудняется наличием большого количества геномных подтипов (более 90) и мутантных разновидностей ВГС, а также кратковременностью эффекта нейтрализующих антител.

В осуществлении эпидемиоло-гического надзора важное значение имеет определение удельного веса гепатитов В и С среди всех гепатитов, регистрация и учет хронических форм болезни. Анализ заболеваемости должен проводиться с учетом активности действия тех или иных путей заражения, определяющих социально-возрастную структуру заболевших. Осуществление оценки эпидемиологической эффективности вакцинации против гепатита B и других мер профилактики против гепатита C среди различных групп населения, их социально-экономической значимости обеспечивает снижение заболеваемости гепатитами B и C.

© Н.И. Брико, 2001