Поствакцинальный иммунитет после введения антирабической вакцины

Интерес к изучению органов иммунной системы в самых различных
экспериментальных патологических ситуациях вполне закономерен [82, 83, 5,
8, 115]. Это связано прежде всего с тем, что в настоящее время для
повышения уровня неспецифической резистентности организма все чаще используются
эндотоксины, выделенные из различных бактерий, а так же их
очищенные препараты: пирогенал, продигиозан. Все они обладают как
пирогенным, так и стрессорным действием, вызывая кратковременное повышение
температуры тела, увеличение секреции АКТГ, увеличение концентрации
кортикостероидных гормонов в крови, вызывают изменение иммунной реактивности
организма [20, 94, 34, 18]. Число сообщений об изучении
иммуномодуляторов природного происхождения продолжает стремительно
нарастать. Особенно интенсивно изучаются липополисахариды
граммоотрицательных бактерий. Широкий спектр и «надежность» иммуномодулирующего
действия, мощная активность липополисахаридов делает их весьма ценным средством
иммунологического анализа и фармакологической
коррекции иммунного ответа [91]. К сожалению, большинство известных
препаратов этой группы токсичны, что и ограничивает их применение в
клинических условиях. Хорошо известно, что, кроме индукции специфического
иммунитета, все вакцины вызывают в разной степени выраженные иммуномодуляторные
эффекты. Эти эффекты в настоящее время активно изучаются с точки зрения
перспективного использования их в стимуляции неспецифической модификации
отдельных реакций иммунитета.

До настоящего времени не ослаблен интерес и к БЦЖ. Он вызван ее выраженным
влиянием на клеточные механизмы иммунитета. Способность БЦЖ
стимулировать фагоцитарную функцию макрофагальной системы известны
давно. Стимуляция носит неспецифический характер и проявляется по
отношению к разным индикаторам: коллоидной туши [111], меченным изотопами
бактериям [153], эритроцитам барана, меченным Cr51[47], и сопровождается
увеличением числа макрофагов. БЦЖ резко повышает неспецифическую
резистентность организма к бактериальным и вирусным инфекциям [119] и уже
достаточно давно применяется в клинике в комплексной терапии больных раком
легких [97, 148] и раком мочевого пузыря [53, 132]. После иммунотерапии
вакциной БЦЖ, у больных значительно повышались показатели естественной
киллерной активности, увеличивалось число лимфоцитов в периферической крови
[166, 120].

Известно, что выздоровление при вирусных инфекциях обеспечивается
взаимодействиями различных популяций иммунокомпетентных клеток и их
продуктов, приводящих к элиминации возбудителя из организма [105, 106,
118]. При рабической инфекции особую роль в развитии
резистентности экспериментальных животных имеет зависимое от антител
защитное действие клеточного иммунитета [96]. Причем
основными иммунокомпетентными клетками, оказывающими зависимое от антител
защитное действие клеточного иммунитета, оказались и
не Т- и В-лимфоциты, а популяция макрофагов. Их
протекторное действие связано не с фагоцитозом вируса бешенства, а с участием
макрофагов в кооперативных процессах, приводящих к продукции вирусспецифических
антител.

Подавление фагоцитарной реакции у экспериментальных животных,
зараженных вирусом бешенства, путем внутривенного введения порошка
железа, ускоряло их гибель [96]. Поэтому, существенным компонентом успешного
проведения серотерапии бешенства у людей является функциональное состояние
макрофагальной системы иммунитета. Эффективная защита
организма от рабической инфекции включает в себя эффекторные
и иммунорегуляторные механизмы иммунного ответа – вирусспецифические
Т-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа и угнетающих их активность
Т-супрессоров, взаимодействие противовирусных антител и макрофагов [96].

Таким образом, иммунный ответ на рабическую инфекцию и, следовательно, на
антирабическую вакцинацию, включает как естественные, так и
искусственно стимулируемые механизмы иммунных реакций. Кроме того,
значительно раньше был отмечен терапевтический эффект при введении
антирабической вакцины у больных с онкологическими заболеваниями [17]. Исходя из
выше сказанного, было целесообразно изучить влияние антирабической вакцинации на
морфо-функциональное состояние органов иммунной
системы и выяснить, обладает ли она иммунопротекторным действием. Тем
более, что особенности рабической инфекции определяют не только пути ее
распространения по периферическим нервам в головной мозг и обратно, но и
особую эффективность механизмов защиты, направленных на внутриклеточный
вирус, а не на свободные вирионы.

Проведенные нами экспериментальные исследования показали, что
органы иммунной системы активно реагируют на антирабическую вакцинацию.
Так, если у контрольных животных в корковом и мозговом веществе тимуса
коэффициент митотической активности и коэффициент дегенирирующих клеток имели
недостоверные различия, то антирабическая вакцинация уже в ранние сроки
приводила к статистически значимому увеличению числа дегенерирующих клеток в
указанных отделах тимуса. В поствакцинальном периоде в ней повышалось количество
макрофагов, пиронинофильных лимфоидных клеток, нейтрофильных и ацидофильных
гранулоцитов. Изменялась структура тимических телец: наряду с
эпителиоидными островками и новообразованными тельцами, формировались
крупные сливные тимические тельца. Наблюдаемые в поствакцинальном
периоде изменения клеточного состава тимуса качественно отличаются
от изменений, вызванных введением пирогенала. Пирогенал, как и другие
бактериальные полисахариды, вызывает в тимусе не только гибель
лимфоцитов, но и подавление их митотической активности [18]. Оказалось,
что изменения в тимусе после введения больших доз пирогенала подобны
тем, которые возникают после введения гидрокортизона, но гораздо слабее и
выражены только в его корковом веществе [164].

В ранние сроки после антирабической вакцинации были обнаружены изменения и в
другом органе иммунной защиты — селезенке, причем они были
преимущественно деструктивного характера и касались практически всех
клеточных элементов как белой, так и красной пульпы, происходили на фоне
морфо-функциональных изменений микроциркуляторного русла. Синусоидные
гемокапилляры были расширены, заполнены плазмой, гемолизированными эритроцитами
и нейтрофильными гранулоцитами. Наблюдалась интенсивная миграция форменных
элементов крови за пределы сосудистой стенки. Подобная реакция
микроциркуляторного русла органов иммунной системы характерна для антигенной
стимуляции [5, 6, 40]. Значительная активация
макрофагов в селезенке наблюдалась как в ранние, так и в отдаленные сроки
эксперимента. Длительное время сохранялись тесные кооперативные
взаимосвязи макрофагов, лимфоцитов, плазмоцитов. И в красной, и в белой
пульпе эти структуры достаточно типичны. В ее центре располагался
макрофаг, окруженный несколькими (от 3-х до 6-ти) лимфоцитами и несколькими
рядами эритроцитов.

Определялись характерные признаки активации макрофагов: многочисленные
псевдоподии, контактирующие с лимфоцитами,
плазмоцитами или эритроцитами и многочисленные лизосомы в цитоплазме.
В поствакцинальном периоде отмечено увеличение числа мегакариоцитов
очень крупных размеров, увеличение числа плазмоцитов, причем даже в
просвете микрососудов. Усиленный плазмоцитогенез сохранялся и на 90-
180-е сутки после вакцинации. Формирование герминативных центров в лимфоидных
узелках селезенки и брыжеечных лимфатических узлах
было обнаружено на 7-е сутки после вакцинации, на 14-е
сутки – в центрах располагались крупные лимфоидные
клетки, большая часть из них находилась в состоянии митоза.

Таким образом, антирабическая вакцина стимулирует как В-зависимые,
так и Т-зависимые зоны иммунитета селезенки и лимфатических узлов. Тем
не менее, стимулирующее влияние антирабической вакцины на Т-зависимые
зоны менее эффективно, чем на В-зависимые зоны. Возможно, что
относительное уменьшение количества Т-лимфоцитов в периартериальных лимфоидных
влагалищах, с одной стороны объясняется выбросом их в кровеносное
русло, а с другой стороны – увеличением их гибели на высоте иммунного
ответа при активации их митотической активности [36]. Это косвенно
подтверждается увеличением числа макрофагов с фагоцитированными фрагментами
клеточных элементов в герминативных центрах лимфоидных узелков, в
мозговых тяжах лимфатических узлов, в красной пульпе селезенки. Подобная
ситуация описана [49] в селезенке и лимфатических узлах крыс после
введения им секрета надлопаточных желез жаб.

Особенностью рабической инфекции является: миграция вируса по аксонам
периферических нервов в центральную нервную систему, размножение
его в сером веществе, миграция по центробежным нейроцитам в различные
ткани, в том числе и слюнные железы, вызвала необходимость изучения
иммунной системы мозга при антирабической вакцинации. На сегодняшний
день существуют крайне различные мнения о связи иммунной системы с
определенными структурами мозга. Часть иммунологов убеждена, что рассуждения об
иммунной системе, как о мобильном мозге, малоубедительны, малонаучны и вообще
неуместны. Другие утверждают, что три регулирующие
системы – нервную, эндокринную и иммунную, – следует рассматривать как
три части единой интегральной системы – «психонейроиммунологической»
или «нейроэндокринноиммунологической» [78]. Третьи доказывают, что в
центральной нервной системе функционируют три морфологически и функ-
ционально отличающиеся системы клеток и синтезируемых ими веществ [73].

Первая система – лимфоидные клетки ликвора; вторая – клетки микроглии,
астроциты, олигодендроциты; третья – гуморальные факторы, биологически
активные вещества – медиаторы, пептиды, цитокины. Это –
морфофункциональный субстракт защиты центральной нервной системы – иммунный
барьер мозга [89]. Сосудистые, инфекционные и травматические повреждения
неспецифического гематоэнцефалического и специфического иммунного барьеров
головного мозга ведут к проникновению лимфоцитов периферической крови в ликвор и
в вещество мозга, а антигены из мозга поступают в
периферическую кровь [68]. В результате возникает аутоиммунная реакция
клеточного и гуморального типов, а так же межклеточное взаимодействие
сингенных лимфоцитов, что и способствует формированию обширных поражений
нервной ткани [27].

Антирабическая вакцинация в эксперименте вызывала морфофункциональные
изменения в нейроглии и микроциркуляторном русле. Через

7 суток после введения вакцины в мягкой мозговой оболочке наблюдались
очаги локальной инфильтрации ее нейрофильными гранулоцитами и моноци
тами. В коре основания большого мозга – расширения гемокапилляров, в
отдельных из них – явления слайдж-синдрома. В системе нейроцит – глия –
гемокапилляр отмечено увеличение числа непосредственных контактов тел астроцитов
с базальной мембраной капилляров. Деструктивные изменения между контактирующими
нейроцитами и капиллярами отсутствовали. Особый интерес представляли комплексы,
в которых присутствовал глиальный компонент: астроцит или олигодендроцит.
Глиальный элемент, как правило, контактировал с нейроцитом. Нередко отростки
базальной мембраны капилляров проникали в толщу
нейрониля. Подобное в норме наблюдали [71, 167]. В последующие сроки после
вакцинации (90-180-е сутки) в нейроцитах был обнаружен целый ряд
компенсаторно-приспособительных реакций. Это – увеличение ядра, повышенное
накопление осмофильного вещества на внутренней и
наружной поверхности ядерной мембраны, гипертрофия ядрышек, повышение
их количества, наличие значительного числа двойных нейроцитов. Такие парно
расположенные нейроциты постоянно встречались во всех слоях коры
большого мозга. Парные нейроциты имели большие шаровидные ядра с четко
выраженной оболочкой. Нередко один из нейроцитов имел признаки активного
состояния – большое ядро с гипертрофированным ядрышком, в другом из
нейроцитов – наблюдались деструктивные изменения в клеточных органеллах.
Подобные изменения нейроцитов наблюдала [72] при экспериментальной ишемии
головного мозга.

Протекторное действие антирабической вакцинации изучено при моделировании
трех различных вариантов экстремальных воздействий на организм экспериментальных
животных: иммобилизационном стрессе, стафилококковом сепсисе и острой лучевой
болезни. Во всех случаях предварительная антирабическая вакцинация оказывала
выраженное защитное действие. Нами установлено, что
морфологической основой развития патологических изменений при моделировании
указанных экстремальных воздействий лежат первичные
нарушения микроциркуляторного русла: нарушение проницаемости сосудистой стенки,
нарушение реологических свойств крови и лимфы,
деструктивные нарушения эндотелия. Предварительная антирабическая вакцинация в
значительной степени уменьшала проявления геморрагического синдрома и
предотвращала деструктивные изменения в органах
иммунной системы экспериментальных животных.

До настоящего времени еще нет единого мнения о природе токсического фактора
при лучевой болезни. Вначале проявляется первичная реакция
организма на облучение [122]. Кровь облученных животных, взятая у них
через 4 минуты после облучения (1000 р), вызывает усиление прессорных
реакций у здоровых животных [23]. Такова ранняя реакция организма на
продукты тканевого распада. Затем развитие патологического процесса может
идти по иммунологическим закономерностям. Сходство лучевой болезни и ряда
аллергических реакций проявляется в развитии геморрагического
синдрома, лейкопении и тромбопении, патоморфологических изменений,
появление аутоантител [23]. Первым морфологическим исследованием,
доказавшим аллергический характер изменений тканей при лучевых поражениях, была
работа, выполненная еще в 1937 году [133]. В последующем было установлено, что
причиной гибели организма после воздействия на него
ионизирующей радиации в больших дозах является аутоинтоксикация [41].

Особенно демонстративным ее проявлением является развитие геморрагического
синдрома, являющегося часто непосредственной причиной гибели
облученного организма.

Предварительная антирабическая вакцинация оказалась в эксперименте
эффективным радиопротектором, давшим возможность животным перенести
летальную дозу рентгеновского облучения. Существующие в настоящее
время радиопротекторы обладают кратковременным действием, требуют
внутривенного введения и отличаются токсическим действием на организм.
Использование микробных вакцин для повышения радиорезистентности
организма вначале не имело под собой ни теоретической, ни экспериментальной
основы, а носило характер описания удивительных фактов повышения
выживаемости животных, получивших летальные дозы облучения.

Теоретическое обоснование этого явления как результата конкурентного
подавления реакции организма на слабые тканевые антигены при помощи
возбуждения реакции на сильные микробные иммуногенные субстанции было сделано
значительно позже. Высказано предложение использовать профилактические прививки
для повышения радиорезистентности организма людей и
животных. Кроме микробных вакцин, радиопротекторным действием
обладают и липополисахариды граммоотрицательных бактерий [11].
Таким образом, поствакцинальный антирабический иммунитет, его
напряженность и длительность, несомненно, связан с участием в его формировании
иммунной системы головного мозга.

Нами установлено, что применение антирабической вакцины:

— оказывает стимулирующее влияние на центральные и периферические органы
иммунной системы;
— уменьшает иммунодепрессивное действие стресса;
— снижает смертность экспериментальных животных после летальной
дозы Rg-облучения;
— усложняет моделирование экспериментального сепсиса;
— усиливает резистентность организма людей к возникновению ряда заболеваний и
способствует высокому содержанию в крови иммуноглобулинов, что
позволяет использовать антирабическую вакцинацию с профилактическими
целями для создания высокого иммунного статуса у вакцинированных лиц;
— реакция клеточного состава тимуса на антирабическую вакцинацию
имеет системный характер: происходит трансформация эпителиоретикуло-
цитов, увеличивается число тимических телец, появляется значительное
число пиронинофильных лимфоидных элементов, нейрофильных и ацидо-
фильных гранулоцитов.

В отдаленные сроки после антирабической вакцинации происходит замедление
акцидентальной трансформации тимуса: увеличение размеров до-
лек, утолщение капсулы, формирование своеобразных макрофагальнолимфоцитальных
клеточных ассоциаций.

Реакция периферических органов иммунной системы (селезенки, лимфатических
узлов, большого сальника) на антирабическую вакцинацию включает в себя:
гипертрофию лимфоидных узелков, с гиперплазией мантийной и
краевой зон, формирование новых (вторичных) узелков, расширение их
герминативных зон, с наличием в них большого количества антигенактивированных
клеток. Антирабическая вакцинация стимулирует
функциональную активность микроциркуляторного русла
органов иммунной защиты: увеличивает число
функционирующих микрососудов, усиливает транспортную активность эндотелия
кровеносных и лимфатических микрососудов. Особенно усиливает
транспортную активность гемокапилляров, входящих в состав
гематотимического и гематоэнцефалического барьеров.

Антирабическая вакцинация ведет к кратковременной (7-14 суток) агрегации и
трансформации эритроцитов в микроциркуляторном русле органов
иммунной защиты и вызывает ответную реакцию микроциркуляторного русла
мягкой мозговой оболочки большого мозга: расширение микрососудов,
набухание эндотелиоцитов, стаз и слайдж-синдром в капиллярах.
Антирабическая вакцинация повышает неспецифическую резистентность
экспериментальных животных к воздействию экстремальных факторов:
иммобилизационному стрессу, септицемии, ионизирующему облучению.
Антирабическая вакцинация повышает неспецифическую резистентность
привитых лиц к различным инфекционным и вирусным заболеваниям, снижает
заболеваемость и смертность, уменьшает число обращений за медицинской помощью.
Через 3-6 лет после проведения профилактической вакцинации показатели иммунного
статуса у привитых были значительно лучше, чем у лиц
контрольной группы.