Повышение иммунитета при раке поджелудочной железы
Рак поджелудочной железы (РПЖЖ) — это одно из самых смертельных заболеваний среди солидных опухолей. Ежегодно регистрируется более 250000 смертей от рака поджелудочной железы. Он является восьмой по частоте причиной смерти от злокачественных новообразований у мужчин и женщин во всем мире, а заболеваемость РПЖЖ варьируется от 1 до 10 случаев на 100000 человек. Проблема рака поджелудочной железы актуальна в современной медицине, так как большинство пациентов с локальным или метастатическим РПЖЖ не являются кандидатами на лечебную резекцию из-за чрезвычайно неблагоприятного прогноза.
Несмотря на огромный прогресс в лечении других злокачественных опухолей благодаря прорыву в иммунотерапии рака, лечение рака поджелудочной железы развивалось медленно в течение последних двух десятилетий. Неэффективность иммунотерапии РПЖЖ объясняется несколькими факторами, в том числе слабой иммуногенностью опухоли (мутантные белки, экспрессируемые на поверхности опухолевых клеток РПЖЖ, обладают слабыми антигенными свойствами, по сравнению, к примеру, с антигенами меланомы или рака легкого), а также наличием иммуносупрессивных свойств как у самой опухоли, так и у ее микроокружения. Не последнюю роль в резистентности к терапии играет десмопластическая строма опухоли, состоящая из фибробластов, клеток поджелудочной железы, иммунных клеток, кровеносных сосудов и белков внеклеточного матрикса. Помимо уже упомянутых иммуносупрессивных свойств, она играет роль физического барьера, препятствующего доставке терапевтических агентов к опухолевым клеткам. Взаимодействие опухолевых клеток с микроокружением может приводить как к усилению роста опухоли и подавлению иммунного ответа на нее, так и к нарушению ее развития, что делает опухолевое микроокружение хорошей целью для терапевтического воздействия. Совокупностью этих факторов обосновывается неэффективность традиционной иммунотерапии. Это поднимает необходимость разработки и внедрения новых, улучшенных способов лечения РПЖЖ с помощью различных иммунологических методик, а также подготовки комбинированных схем терапии с применением различных препаратов или иных методов (например, лучевая терапия).
Устранение иммуносупрессивных свойств опухолей — это один из зарекомендовавших себя подходов в иммунотерапии рака. Ингибирование иммуносупрессивных молекул CTLA-4 и PD-1 — неплохой метод, который проявил себя в лечении таких видов рака как меланома, уротелиальная карцинома, рак почки, гепатоцеллюлярный рак и др. CTLA-4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4) представляет собой ингибирующий рецептор, локализующийся на CD4+ и CD8+ лимфоцитах. Его экспрессия повышена в опухолях, и было показано, что блокада CTLA-4 вызывает противоопухолевый иммунный ответ. Препарат ипилимумаб — это человеческое моноклональное антитело, нацеленное на CTLA-4. Однако несмотря на его эффективность в терапии других опухолей, клинические испытания ипилимумаба в терапии РПЖЖ не показали эффективных результатов. Другой супрессивной молекулой является programming death 1 (PD-1, рецептор запрограммированной смерти 1). Он экспрессируется на эффекторных Т-лимфоцитах, B-лимфоцитах, NK-клетках и Treg. При связывании со своим лигандом PD-1L этот рецептор активирует ингибирование активации и пролиферации лимфоцитов. Терапия моноклональными антителами против PD-1 (препараты пембролизумаб и ниволумаб) также была эффективна при лечении солидных опухолей, таких как меланома, рак почки и урогенитальная карцинома. Также применяются моноклональные антитела против PD-1L (атезолизумаб). Однако клинические испытания на РПЖЖ не показали эффективности данных методов.
Другим подходом к лечению злокачественных новообразований является стимуляция собственного иммунитета организма пациента с помощью противоопухолевых вакцин. Такие вакцины предназначены для увеличения представления опухолевых антигенов и активации антигенспецифичных эффекторных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти. Выявлено несколько антигенов, которые экспрессируются в большинстве опухолей поджелудочной железы, как например карциноэмбриональный антиген (СЕА), муцин-1 (MUC-1) и белок, кодируемый мутированным геном KRAS. В настоящее время несколько вакцин были испытаны для терапии РПЖЖ. GVAX — это клеточная вакцина, в которой модифицированные клетки рака поджелудочной железы экспрессируют гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Фаза I клинических испытаний показала безопасность данной вакцины, однако эффект от терапии был неоднозначный. Несмотря на то, что не было выявлено улучшения однолетней и общей выживаемости в группах пациентов, получавших данную вакцину в сочетании с химиолучевой терапией, и пациентов, получавших только адъювантную лучевую терапию, подгруппа пациентов с длительной безрецидивной выживаемостью показала увеличение опухолеспецифичных CD8+ Т-лимфоцитов после вакцинации. Это демонстрирует, что данная методика может использоваться в отношении некоторой группы пациентов. Другой тип вакцин, на основе опухолевых пептидов, также был исследован. Вакцина на основе мутантного белка KRAS, который мутирует больше чем в 90 % случаев РПЖЖ, давала появление иммунного ответа у 58 % пациентов, причем медиана выживаемости среди таких пациентов была в два раза выше, чем у группы, не развивших иммунный ответ. Другая мультипептидная вакцина OCV-C01, содержащая фрагменты рецептора фактора роста эндотелия сосудов 1 и 2 (VEGFR1 и VEGFR2 соответственно), а также белка семейства кинезина (KIF20A), была исследована на пациентах с РПЖЖ. 58,6 % испытуемых показали развитие иммунного ответа на KIF20A, что сопровождалось значительным улучшением безрецидивной выживаемости. Данные результаты свидетельствуют о перспективности использования противоопухолевых вакцин и необходимости установления новых антигенных детерминант, более специфичных для РПЖЖ.
Хорошие результаты вакцин и важность иммуносупрессивных свойств микроокружения опухоли для успешной терапии дают обоснования для комбинирования данных методик в терапии РПЖЖ. Клиническое исследование комбинированной терапии ипилимумабом и вакциной GVAX показало эффективность данного подхода, по сравнению с монотерапией ипилимумабом, а также безопасность данного сочетания препаратов. Эффективной оказалась и комбинация GVAX с ингибиторами PD-1, которая демонстрировала значительное увеличение средней общей выживаемости по сравнению с монотерапией. В группе пациентов, получавших оба препарата, обнаруживалось увеличение CD8+ T-лимфоцитов, продуцирующих IFN-gamma. Было показано, что пациенты, получавшие GVAX за 2 недели до резекции опухоли, демонстрировали увеличение уровня PD-L1, что указывает на один из механизмов иммунорезистентности. Таким образом, комбинация вакцин и ингибиторов иммуносупрессивных молекул является обоснованной и перспективной схемой терапии, требующей дальнейших исследований.
Новым подходом к лечению РПЖЖ являются методики, воздействующие на определенный компоненты стромы рака поджелудочной железы, о роли которой в резистентности к терапии было упомянуто ранее. Мезенхимальная строма РПЖЖ содержит большое количество фибробластов, продуцирующих белок-α активирующий фибробласты (FAP-α). Высокая экспрессия этого белка коррелирует с худшим прогнозом заболевания. В эксперименте на мышах ликвидация клеток, экспрессирующих FAP-α, повышала эффективность противоопухолевых вакцин. Эффективными оказались и комбинации данной методики с анти-CTLA-4 и анти-PD-L1 препаратами. Другое исследование было направлено на блокаду рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), который экспрессируется на ассоциированных с опухолью М2-макрофагах и супрессорных миелоидных клетках (MDSC). Данные клетки обладают способностью блокировать цитотоксический иммунный ответ. Ингибирование CSF1R в сочетании с химиотерапией улучшает противоопухолевый иммунитет. В мышиной модели трансплантации РПЖЖ лечение ингибиторами CSF1R приводило к усилению инфильтрации опухоли Т-клетками, однако эти клетки демонстрировали повышенные уровни CTLA-4, а также наблюдалось усиление экспрессии PD-L1 в опухоле. Этот факт делает обоснованным сочетание ингибиторов CSF1R и анти-CTLA-4, анти-PD-L1 препаратов. IMC-CS4 является CSF1R-антителом, которое в настоящее время проходит клинические испытания в сочетании с GVAX и анти-PD1 терапией. Еще одна важная молекула, а точнее пара молекул, была исследована в качестве мишени для терапии РПЖЖ. Хемокин CXCL12 широко представлен в микроокружении опухоли, а его рецептор CXCR4 экспрессирован на опухолевых клетках. Показано, что CXCL12 способствует хемотаксису опухолевых клеток, что указывает на перекрестное клеточное взаимодействие между опухолевыми клетками и стромой. Это взаимодействие оказалось значимым для иммунорезистентности РПЖЖ, так как при обработке опухоли AMD3100 моноклональным антителом к CXCR4, регистрировалось снижение роста опухоли, зависимое от Т-лимфоцитов. Комбинация AMD3100 с анти-PD-L1 препаратом также оказалась эффективной. На данный момент AMD3100 находится в I фазе клинических испытаний в качестве терапии РПЖЖ под торговым названием Мозобил (Mozobil). Помимо ингибирующих агентов моноклональные антитела могут использоваться и как агонисты различных рецепторов. CD40 является молекулой, располагающейся на поверхности иммунных клеток. При связывании со своим лигандом CD40L (который экспрессирован на CD4+ Т-хелперных клетках) активирует антигенпредставляющие клетки. Было продемонстрировано, что усиление действия CD40 повышает эффективность противоопухолевых вакцин. Моноклональные антитела, активирующие CD40, приводили к регрессии опухоли в сочетании с химиотерапией в доклинических исследованиях. В клинических испытаниях I фазы терапия агонистом CD40 в сочетании с химиотерапией привела к иммунному противоопухолевому ответу в 19 % случаев у пациентов с неоперабельной формой РПЖЖ. В мышиных моделях, сочетание анти-PD-1 или анти-CTLA-4 препаратов с агонистами CD40 усиливало противоопухолевый иммунитет. 39 % мышей, получавших подобную схему терапии, демонстрировали длительную полную ремиссию и продолжительную выживаемость. Также терапия привела к уменьшению Treg и увеличению CD8+ Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли. Важно, что в экспериментах на мышах сочетание CD40 агонистов с анти-PD-1 или анти-CTLA-4 препаратами показало улучшенную среднюю выживаемость по сравнению с комбинацией химиотерапии и CD40 агониста. На данный момент моноклональное антитело-агонист CD40 R07009789 проходит клинические испытания в комбинации с химиотерапией и ингибиторами супрессорных молекул.
Таким образом, рак поджелудочной железы является важной проблемой в современной медицине. Традиционные подходы иммунотерапии, такие как ингибиторы иммуносупрессивных молекул и противоопухолевые вакцины, малоэффективны в качестве монотерапии при РПЖЖ. В то же время, комбинации специальных препаратов, воздействующих на компоненты микроокружения опухоли с традиционной иммунотерапией и химиотерапией показали многообещающие результаты. Требуется дальнейшее всестороннее изучение данного злокачественного новообразования для разработки эффективных методов лечения, в том числе и иммунотерапии.
Источники:
- Torphy R. J., Zhu Y., Schulick R. D. Immunotherapy for pancreatic cancer: Barriers and breakthroughs //Annals of Gastroenterological Surgery. — 2018.
- Bhosale R. R. et al. Current Perspectives on Novel Drug Carrier Systems and Therapies for Management of Pancreatic Cancer: An Updated Inclusive Review // Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems. — 2018. — Т. 35. — №. 3.
Наиболее опасные и преимущественно неизлечимые заболевания поражают иммунную систему организма — рак, ВИЧ, системные патологии. И если со СПИДом, вирус которого избирательно проникает в иммунные клетки и нарушает их работу, вопросов нет, то с онкологией все несколько сложнее. Иммунитет здесь угнетается каскадом сложных и взаимосвязанных звеньев патогенеза, и в то же время именно иммунная система отвечает за борьбу с этим недугом, поэтому вопрос, как поднять иммунитет при раке, имеет огромную актуальность.
Почему при онкологии нарушается работа иммунной системы?
Каждый день в человеческом организме образуется несколько десятков тысяч атипичных (раковых) клеток. Однако иммунитет здорового человека без проблем справляется с ними с помощью клеток крови T-киллеров и NK-клеток, которые распознают специфические антигены на поверхности этих клеток и уничтожают их.
Не смотря на то, что этиология онкологических заболеваний до конца не ясна, достоверно известно, что в 90% случаев развитию болезни предшествует повреждение определенных генов (онкогенов). Этот процесс в дальнейшем влечет за собой неконтролируемое деление клеток и утрату ими антигенов на поверхности, распознавая которые NK-киллеры идентифицируют патологию.
Кроме этого, снижение иммунитета при раке обусловлено тем, что опухоль чрезвычайно энергетически активна и “отбирает” глюкозу у здоровых тканей. Энергетическое голодание тканей приводит к так называемой раковой кахексии и угнетает иммунный ответ организма.
В итоге эти параллельные процессы замыкаются в порочный круг и иммунная система уже не может полноценно дать ответ опухоли, а Т-киллеры не распознают “вражеские” организму клетки, опухоль развивается, происходит опухолевая прогрессия и выздоровление усложняется.
Кроме этого, значительную роль в угнетении иммунной системы играют традиционные методы лечения рака — радиологические процедуры (лучевая терапия) и химиотерапия. Исследования показывают, что у 95% пациентов, которые получали химиотерапию наблюдается угнетение кроветворной системы, как следствие лейкопению (снижение уровня лейкоцитов в крови) и подавление функции иммунитета. Можно ли разорвать этот порочный круг?
Как повысить иммунитет при онкологии?
Существует масса способов как и чем повысить иммунитет, от народных методов и коррекции питания до фармацевтических препаратов и высоких инновационных технологий. Однако, все ли они подходят для онкологических пациентов? Исследования показывают, что иммунокоррекция при раке требует комплексного и взвешенного подхода.
Итак, ключевым моментом является обязательная консультация врачебной комиссии — онколога, радиолога, иммунолога и терапевта (по надобности). Ведь вмешиваться в такую тонко настроенную систему организма, как иммунная, чревато долгосрочными негативными последствиями, которые могут иметь обратный эффект в лечении рака.
Основными способами восстановить иммунитет при раке являются:
- Коррекция питания, с основным уклоном повышенного содержания витамина С, А, В2 и В6, микроэлементов (особенно калия и цинка), клетчатки, фитонутриентов и антиоксидантов.
- Фармацевтические препараты — иммуностимуляторы и иммуномодуляторы. В последнее время, прямая и необдуманная стимуляция иммунитета при раке отходит в прошлое в медицине. Считается, что иммунитет человека слишком хрупкая и сложная вещь, в которую можно внести необратимый дисбаланс. Во время опухолевого процесса и сопутствующего лечения поочередно включаются разные звенья иммунной защиты и одной только стимуляцией можно навредить.
- Инновационные методики в виде переливаний плазмы крови, концентратов лимфоцитов и иммуноглобулинов. Так, в 2015 году в США экспериментальным методом инъекций активированных Т-киллеров было полностью излечено несколько пациентов с 4й стадией рака и метастатической болезнью. Также, альфа-интерферон активно используется в современных протоколах лечения меланомы и некоторых видов рака.
Продукты, повышающие иммунитет при онкологии
Наиболее безопасным и природным является укрепление иммунитета с помощью натуральных продуктов и коррекции дневного рациона. Наша иммунная система чрезвычайно сильно зависит от питания человека и от того, какие вещества поступают в организм, поэтому именно диетой можно добиться хорошего эффекта, при этом не рискуя принимать иммуностимуляторы.
Продукты, повышающие иммунитет при раке, делятся на те, которые имеют прямой эффект на иммунитет и те, которые улучшают состояние организма в целом.
В первую очередь следует уделить внимание пище, в которой содержится много витамина С, который играет важную роль в большинстве процессов иммунного ответа.
Шиповник
Отвар или настой этой целебной ягоды содержит не только большое количество аскорбиновой кислоты, но и природных фитонцидов, фруктозы и фитонутриентов. Он укрепляет иммунитет и оказывает мягкое общетонизирующее действие на организм, что так важно астеническим пациентам, которым диагностировали рак.
Цитрусовые
Как укрепить иммунитет при раке и не только? Надо есть побольше цитрусовых, если конечно на них нет аллергии. Кроме большого содержания витамина С, в цитрусовых, в частности, грейпфруте и лайме есть огромное количество природных антиоксидантов, которые связывают свободные радикалы. Свободные радикалы — это именно тот агрессивный к нормальным клеткам компонент, который помогает опухоли расти и прогрессировать.
Пчелиная пыльца
Этот ингредиент также является аллергенным для многих людей, так как является продуктом пчеловодства. Тем не менее, его польза явно превосходит вред. В пыльце содержится целый кладезь витаминов, микро- и ультрамикроэлементов, как кобальт, селен, марганец. Из витаминов — это В1, С и витамин F, который очень редкий в природе.
Морская капуста
Как повысить иммунитет при раке щитовидной железы? Надо есть побольше морской капусты. Морская капуста также богата большинством витаминов и минералов, однако ее ценность в другом. В этом морском овоще есть много йода, который помогает не только щитовидке, но и функционированию иммунной системы человека в целом.
Вешанки
Не смотря на то, что зачастую лечащий врач запрещает онкологическим больным грибы в силу тех или иных причин (этот продукт не так легок для желудочно-кишечного тракта), однако польза от употребления вешанок несомненна. В них много селена и цинка, а эти микроэлементы активно участвуют в ферментных циклах лимфоцитов и макрофагов.
Овес
Овес, особенно пророщенный, рекомендуется употреблять пациентам, перенесшим тяжелые курсы лечения химиопрепаратами или лучевой терапии. Этот злак не только в целом укрепляет иммунитет, но и позволяет восстановить количество лейкоцитов в крови.
Повышение иммунитета при раке должно происходить поэтапно и главное согласовано с лечащим врачом. Иммунная система — это очень хрупкий механизм, поэтому неконтролируемая стимуляция также может привести к негативным последствиям. Если принять во внимание специфику онкологических пациентов — астению, кахексию, тяжелое лечение, становится очевидным, что параллельно с иммунитетом надо мобилизовать все системы организма — сердечно-сосудистую, выделительную, нервную и так далее.
Таким образом, вопрос, как поддержать иммунитет при раке, должен разбираться вместе лечащим врачом, более того, он поднимается на медицинских консилиумах, где присутствуют химиотерапевт, иммунолог, радиолог и общий онколог.
Максимум, что может сделать больной самостоятельно — это придерживаться рекомендаций здорового питания и стараться употреблять побольше полезных продуктов, вредные же, содержащие канцерогены, исключить.