Повышение иммунитета при саркоидозе

Этиология саркоидоза остается неясной. Он довольно широко распространен, причем в разных регионах заболевание имеет некоторые своеобразные черты. Частота саркоидоза составляет 20-100 на 100 000 населения. Определенную роль играют также этнические факторы.

Симптомы. Болезнь часто протекает бессимптомно. Лишь изредка проявляются общие клинические признаки в виде слабости, потери массы тела, субфебрильной температуры. В первую очередь отмечают локальные симптомы, относящиеся к преимущественно пораженному органу (легкие и лимфатические узлы грудной полости — в 90% случаев, печень — в 60%, глаза — в 40%, сердце — в 20%). Диагноз саркоидоза иногда ставят случайно при оценке состояния кожи или периферических лимфатических узлов, вовлекаемых в патологический процесс. Довольно выраженный на рентгенограмме процесс, как правило, не соответствует относительно слабым субъективным жалобам больного. Следует отметить наиболее важные показатели лабораторного обследования: ускорения СОЭ (61%), высокие концентрации игрек глобулина (47%) и щелочной фосфатазы (35%), лейкопения (31%), анемия (31%), эозинофилия (25%), гиперкальциемия (17%) и гиперкальциурия (30%), усиление активности ангиотензии-конвертазы.

При острой форме часто обнаруживают двустороннее увеличение корневых лимфатических узлов и узловатую эритему. Это относительно доброкачественный процесс, и в большинстве случаев больной выздоравливает в течение 1-2 лет. Хроническая форма с поражением паренхимы легких и кожи значительно хуже поддается лечению и может иметь неблагоприятный прогноз.

В 35-40% случаев наступает полная ремиссия, лишь у 15- 20% больных сохраняются выраженные в той или иной степени функциональные нарушения. Летальность составляет 4-10% (расстройство функции дыхания при диагнозе cor pulmonale, реже вследствие сердечно-сосудистой и почечной недостаточности, а также вторичной инфекции).

Для лечения используют кортикостероиды. Хотя их действие отнюдь не надежно, тем не менее можно получить положительный клинический эффект. Механизм действия неизвестен.

Диагностика саркоидоза до сих пор представляет собой определенную проблему. Предложены следующие критерии: характерная локализация гранулемы (средостение, легкие, глаза, кожа, скелет), гистологические данные с указанием на эпителиоидные клетки, измененная реакция на туберкулин, положительная реакция Квейма, увеличение числа лимфоцитов в сливной альвеолярной жидкости. Отмечен эффект кортикоидов. Наряду с клиническими и гистологическими данными особую роль играет доказательство иммунодефицита.

Для оценки эффективности процесса привлекают следующие данные:

— рентгенограммы легких, при необходимости цитологический анализ альвеол,

— усиления активности АСЕ,

— определения уровня циркулирующих иммунных комплексов,

— галлий-сцинтиграфии.

Гранулема при саркоидозе. Классическая гранулема при capкоидозе отличается от аналогичной при туберкулезе рядом цито- и гистологических особенностей, а также вторичными изменениями: эпителиоидные клетки более крупных размеров и лучше дифференцированы, несколько рыхло и мозаично расположены. Цитоплазма, как правило, слегка эозинофильна. Границы клеток обычно обозначены, неотчетливо. Ядро овальной или удлиненной формы демонстрирует мелкозернистое распределение хроматина и содержит увеличенное в размерах ядрышко. Клетки проявляют повышенную метаболическую активность (как и моноциты крови). Внутри гранулемы существует тесная топографическая связь между эпителиоидными клетками или макрофагами, с одной стороны, и Т- и В-клетками — с другой. Еще неясно значение отложений ИК и комплемента в гранулеме. В дальнейшем течении процесс может быть обратимым, или стабильным, или, наконец, гранулема может замещаться фиброзом, а при определенных условиях — гиалином.

Иммунологические данные. Для саркоидоза характерно сочетание следующих признаков:

— сниженная способность Т-клеток к иммунному реагированию,

— нормальная функция В-клеток,

— положительная реакция Квейма.

Иммунные нарушения рассматриваются как результат патологического процесса, а не как первичный фактор. Характерные эпителиоидные гранулемы локализуются преимущественно в периферических органах иммунной системы — селезенке и лимфатических узлах. Однако маловероятно, что только гранулема служит причиной иммунного дефекта, к тому же ее локализация не ограничена паракортикальной тимусзависимой зоной.

В прогрессирующей стадии болезни регистрируют лимфопению, обусловленную, как правило, снижением уровня Т-клеток. Наряду с этим в крови выявляют атипичные мононуклеарные клетки, о происхождении которых еще нет единого мнения, наиболее вероятно, что речь идет об активированных лимфоцитах. Об этом свидетельствует повышенная степень спонтанной трансформации лимфоцитов. На поверхности этих клеток обнаруживают рецепторы к комплементу, другой тип клеточных форм имеет сходство с клетками Сезари и может происходить от Т-лимфоцитов. Клетки третьего типа хотя и не несут рецепторов к комплементу, похожи на переходные формы между лимфоцитами и плазматическими клетками. Их обнаруживают главным образом при хронически прогрессирующем течении заболевания. Эти атипичные клетки могут составлять до 50% лейкоцитов периферической крови, содержание типичных В-лимфоцитов часто несколько увеличено, количество клеток с С3-рецепторами соответствует норме. Оценке содержания моноцитов в последние годы придают особое значение, при саркоидозе их уровень в периферической крови повышен. Высокую степень аффинитета к IgG и С3b расцеивают как признак клеточной активации, точная причина которой не установлена. Обращает на себя внимание связанная с моноцитами супрессорная активность, так как данный эффект можно блокировать с помощью индометацина, то вероятно, что она опосредована простагландинами.

Возрастающая активность ангиотензинконвертазы может быть связана с активацией макрофагов (особенно эпителиоидных клеток и альвеолярных макрофагов). Эти данные коррелируют с развитием патологического процесса.

Реакции Т-клеточного иммунитета. Иммунный дефект обусловлен главным образом нарушением функции Т-клеток. Характерным показателем служит сниженный ответ на туберкулин, что описал Schaumann еще в 1917 г. Статистический анализ значительного клинического материала показал, что у 88-98% больных не возникает реакции на низкие дозы, у 60-70% — на средние дозы туберкулина. Неожиданным оказалось наблюдение, которое неоднократно подтвердилось: в результате общего или локального использования кортикоидов отрицательные ранее реакции становились положительными почти в половине случаев (например, тест со смесью туберкулин-кортизон). В зависимости от клинического состояния проба с туберкулином может быть отрицательной при развитии симптомов саркоидоза и вновь положительной после обострения.

Состояние сенсибилизации при саркоидозе сохраняется непродолжительный период, более короткий, чем у здоровых лиц. В равной мере это относится и к способности реагировать на другие бактериальные антигены, грибковые и вирусные препараты. Заслуживает внимание тот факт, что при отрицательной кожной пробе у больного могут выявляться циркулирующие антитела (например, в РСК, антитела к возбудителю паротита). Это различие между формами сенсибилизации было предложено в качестве критерия для диагностики саркоидоза.

При саркоидозе отмечают высокую активность лимфоцитов в реакции спонтанной бласттрансформации in vitro. На этом фоне относительно меньше стимулирующий эффект ФГА, прежде всего в субмаксимальных дозах.

С помощью смешанной культуры лимфоцитов выявлено лишь частичное снижение функциональной активности лимфоидных клеток. Опубликованы данные об относительном повышении уровня Т-клеток, связанных с эффектом супрессии при саркоидозе и уменьшении числа Т-хелперов. Повышенная супрессорная активность может быть опосредована и моноцитами. Не исключено, что эти результаты до некоторой степени согласуются с повышением спонтанной трансформации лимфоцитов in vitro. Приведенные данные касаются исследования клеток периферической крови, однако в зависимости от используемого биологического материала показатель соотношения иммунорегуляторных клеток может быть различным (например, для лимфоцитов, выделенных из легких).

Эти факты свидетельствуют о важности локальных иммунных механизмов, а сдвиги в периферической крови следует рассматривать как проявление иммунологической недостаточности.

Продукция антител. Большинство авторов сообщили о нормальном или повышенном уровне антител. Так, с помощью РСК и РПГА были выявлены антитела к антигенам микобактерий туберкулеза как у туберкулинотрицательных больных, так и у туберкулинположительных доноров. Обычный характер антителообразования был отмечен при профилактических прививках от тифа и коклюша. Уровень изогемагглютининов иногда превышал норму. Повышенные титры антител к вирусам герпеса, краснухи, кори, парагриппа и к Mycoplasma могут быть результатом дефекта реакций клеточного иммунитета.

Концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA н IgM значительно повышены при распространении процесса и хронической форме заболевания. Увеличение корневых лимфатических узлов наиболее часто сопровождается повышением уровней IgA и IgM. При гранулеме паренхимы легких отмечен высокий титр IgG. Наблюдения показали, что высокие уровни IgA и IgM сохраняются в течение длительного времени после клинического выздоровления.

Ревматоидный фактор обнаруживают в 10-47% случаев, при улучшении состояния больного реакция обычно отрицательна. Нередко выявляют продукцию криоглобулинов. В острой фазе процесса (прежде всего при присоединении узловатой эритемы) у 40-70% больных регистрируют высокие концентрации циркулирующих иммунных комплексов, что указывает на повышенную активность системы комплемента, при хроническом течении — только в 20-30% случаев. Предполагается, что иммунные комплексы ответственны за развитие увеита и гломерулонефрита.

Инфекционные осложнения. Заслуживает внимания факт, что до сих пор не сообщалось о повышении частоты инфекционных осложнений при саркоидозе, за исключением бронхита, бронхопневмонии, а также аспергилломы при прогрессирующих фиброзных изменениях в легких. Случаи туберкулеза отмечаются незначительно чаще, чем в среднем у населения, описывается сочетание саркоидоза с гистоплазмозом и криптококкозом, однако сомнительно, что эти данные превышают среднестатические показатели заболеваемости.

Реакция Квейма. После внутрикожной инъекции клеточных суспензий, полученных из лимфатических узлов или селезенки больных саркоидозом, в течение 3-6 недель развивается классическая эпителиоидная гранулема диаметром 3-8 мм. В последующие недели она постепенно исчезает, но может наступить рецидив. Положительную реакцию Квейма регистрируют до или к началу клинических проявлений. При ярко выраженных симптомах заболевания эта реакция оказывается положительной в 80% случаев. Этот показатель снижается в подострой стадии почти до 75%, при хроническом, но не активном процессе — до 65%, в неактивной стадии — до 35%. Реакция может сохраняться положительной еще в течение 25 лет после перенесенного заболевания.

Рассмотрим положительную реакцию Квейма с точки зрения гистологических данных: уже через час вокруг места введения антигена скапливаются мононуклеарные клетки, а также в некотором количестве сегментоядерные гранулоциты. В течение 1-й недели мононуклеары становятся все многочисленней и превращаются в более крупные бластные формы. В конце 1-й недели между лимфоцитами обнаруживают эпителиоидные, а иногда и плазматические клетки. После 2-й недели в первую очередь выявляют значительное содержание эпителиоидных клеток, а спустя 4-6 недель развивается характерная эпителиоидно-клеточная гранулема. Ответственный за эту диагностическую реакцию гипотетический антиген должен удовлетворять следующим критериям:

— содержать достаточно активное вещество, чтобы вызвать положительную реакцию по крайней мере у 8 из 10 больных саркоидозом;

— примерно у Уз больных размеры местной реакции должны достигать более 5 мм в диаметре; одновременные инъекции той же самой суспензии должны вызвать  схожую реакцию;

— тест-реакция должна быть отрицательной при заболеваниях, не связанных с саркоидозом (обычно ложноположительные реакции встречаются в 3-4% случаев).

Однако ответственный за эту реакцию антиген до сих пор не идентифицирован. Он относительно термостабилен и разрушается в воде и эфире. Последовательное воздействие нагретого алкоголя эфира и ацетона приводит к инактивации антигена. Наиболее богаты антигеном субклеточные структуры, которые выделяют путем центрифугирования при 10 000-15 000 g в течение 90 мин. К значительному снижению активности антигена приводит обработка 8М раствором мочевины с меркапто-этанолом (разрушение дисульфидных связей). Эти результаты могут свидетельствовать о белковой структуре антигена. Cohn и соавт. предположили, что речь идет об экзогенном материале, фагоцитированном эпителиоидными клетками. В другой работе речь идет о макромолекулах (мембранная структура), связанных с низкомолекулярными соединениями. До сих пор не удалось перевести антиген в растворимую форму.

Положительные реакции нередко встречают при заболеваниях лимфоидной ткани (хронический лимфаденит, инфекционный мононуклеоз). При лепре, туберкулезе, гистоплазмозе и кокцидиозе отмечено до 10% положительных реакций. Противоречивые сведения получены при болезни Крона и язвенном колите. Первоначально описанные случаи положительных реакций (до 50%) в дальнейшем не подтвердились. Вопрос о механизме реакции Квейма остается предметом дискуссии.

Этиология и патогенез. Обзор клинических, эпидемиологических и бактериологических данных ставит под сомнение гипотезу о связи туберкулеза и саркоидоза. Все попытки выделить грибы, вирусы или бактерии остались безуспешными. Еще в 1969 г. была выполнена экспериментальная модель саркоидоза. Инъекция гомогената лимфатических узлов больных саркоидозом в лапы подопытных мышей приводила к постепенному развитию гранулемы. Таким же образом можно было продемонстрировать реакцию Квейма на ухе экспериментальных животных. Однако существуют достаточно обоснованные возражения, не позволяющие использовать данный тест в клинике.

Аллергическая реакция. О роли аллергических реакций в этиологии саркоидоза свидетельствуют следующие факты: частое сочетание с узловатой эритемой (ряд английских авторов, считают саркоидоз наиболее частой ее причиной), заметное сходство с гранулематозом, вызванным бериллием и цирконием. Однако все это лишь признаки. Уже были рассмотрены аргументы против факта сенсибилизации антигеном возбудителя туберкулеза. Что касается преимущественной локализации процесса в области респираторного тракта, то высказывается предположение, что сенсибилизация происходит путем ингаляции. Особый интерес представляет работа по идентификации специфичного антигена, ответственного за феномен Квейма. Действительно, аутоиммунные феномены регистрируются чаще, чем у здоровых лиц. Следствием процесса аутоиммунизации может быть и ложноположительная реакция Вассермана. Эти данные вызывают интерес в сравнении с подобными ситуациями при Т-клеточных иммунодефицитах, тем не менее они не объясняют картину заболевания. Опыт назначения иммуносупрессоров (азатиоприн, хлорамбуцил, метотрексат) оказался недостаточно успешным.

В патогенезе заболевания центральную роль отводят пролиферации и активации эффекторных клеток (Т-клетки, макрофаги) в альвеолярной области. Причины изучаются. Согласно одной из теорий, предполагают гиперактивацию иммунной системы (без эффекта специфического антигена). С этой: точки зрения можно интерпретировать известную частоту заболевания у однояйцовых близнецов и высокую степень риска при определенных HLA-антигенах. Усиленный синтез поликлональных  хелперных факторов служит одновременно причиной гиперглобулинемии или высоких титров антител к различным инфекционным агентам. В периферической крови выявляют гематологические сдвиги на фоне абсолютной лимфопении. Наряду с Т-клетками внимание исследователей сосредоточено на альвеолярных макрофагах. Речь идет о сочетании типичных макрофагов с юными формами, а также определенным количеством эпителиоидных и гигантских клеток. В норме повреждение легочной ткани происходит в значительно меньшей степени, чем, к примеру, при идиопатической форме фиброза легких.  У части больных находят повышенный уровень ПК как в периферической крови, так и в альвеолярной жидкости. Их происхождение неясно. Указания на С-активацию недостаточны.

Несмотря на достигнутые успехи в изучении саркоидоза, у исследователей нет единого мнения относительно первичных и вторичных иммунных нарушений. Вопрос формулируется так: являются ли они результатом основного заболевания или, что менее вероятно, ответственны ли предшествующие иммунные дефекты за развитие патологического процесса.

Лечение. Кортикостероиды являются средством выбора. Механизм их действия неизвестен. Клинический эффект, полученный с помощью иммуносупрессивной терапии, был не вполне убедительным. Хингамин в определенной степени препятствует развитию поражений кожи и легких.

Читать далее о лечении саркоидоза