При витилиго повышен иммунитет
Через любую тему красной нитью проходит проблема иммунитета. Тему создал для того, чтобы наиболее полно осветить данную проблему. Давайте начнем собирать всю имеющуюся информацию.
Иммунитет ( лат. immunitas — освобождение, избавление от чего-либо, избавление от себя) — невосприимчивость, сопротивляемость организма к инфекционным агентам (в том числе — болезнетворным бактериям) и чужеродным веществам. Способность организма противостоять изменению его нормального функционирования под воздействием внешних факторов.
Общая информация — https://ru.wikipedia….%82%D0%B5%D1%82
Для нас важно знать про Т-лимфоциты — https://ru.wikipedia….%86%D0%B8%D1%82
Для наглядности:
Иммунологические показатели были изучены у 96 больных витилиго (59 мужчин, 37 женщин) в возрасте от 20 до 50 лет в сопоставлении с таковыми у 55 практически здоровых лиц (см. таблицу).
Показатели клеточного звена иммунитета у больных витилиго
Показатель………………………….Контроль (n=55)………..Больные (n=96)……………..Достоверность, p
Лейкоциты,в 1 мкл………………….6236 272…………………..6625 379………………………>0,05
Лимфоциты, %……………………….38,2 1,6…………………….40,1 6,09………………………>0,05
T-лимфоциты, %…………………….61,7 1,6…………………….50,7 2,47………………………<0,01
B-лимфоциты, %…………………….20,2 1,2…………………….21,1 3,07………………………>0,05
T-хелперы (Тх), %…………………..20,0 1,7…………………….16,4 1,1………………………..<0,05
T-супрессоры (Тс), %………………10,0 0,5…………………….13,6 0,9…………………………<0,05
Тx/Тс……………………………………..2,02 0,15…………………..1,64 0,09………………………<0,05
Нулевые клетки, %………………..18,2 1,4…………………….20,1 1,5……………………….. >0,05
Циркулирующие
иммунные комплексы, ед. ……….10,6 0,66…………………..17,9 1,23……………………… <0,01
Изучение иммуногенетических факторов и содержания меди у больных витилиго позволило усовершенствовать существующий метод фотохимиотерапии путем включения препаратов купира и T-активина, что значительно повысило терапевтическую эффективность при данном дерматозе. Определены клинические показатели для назначения иммуномодулирующего препарата T-активина и препарата меди — купира, основанные на проведенных исследованиях.
Как видно из таблицы, у больных витилиго достоверно снижено содержание T-лимфоцитов по сравнению с контрольной группой: 50,7 2,47 и 61,7 1,6% соответственно (p<0,01). Что касается субпопуляций Т-лимфоцитов, то у больных витилиго достоверно снижено содержание Т-хелперов (16,4 1,1 и 20,0 1,7%; p<0,05) и повышено содержание T-супрессоров (13,6 0,9 и 10,0 0,5%; p<0,05). ИРИ также был достоверно снижен по сравнению с контрольной группой: 1,64 0,09 и 2,02 0,15 соответственно (p<0,05).
Содержание так называемых нулевых клеток, не имеющих маркеров ни T-, ни В-лимфоцитов и осуществляющих в основном контроль за процессами пролиферации и цитодифференцировки, достоверно не отличались от данных контрольной группы: 20,1 1,5 и 18,2 1,4% соответственно (p>0,05). При индивидуальном анализе показателей нулевых клеток нами была выявлена зависимость между увеличением их количества и длительностью существования витилигинозного процесса, что в определенной степени укладывается в общую картину иммунного процесса, наблюдаемую при данном дерматозе, и согласуется с имеющимися данными литературы [2, 5, 10]. По-видимому, с увеличением длительности витилигинозного процесса нулевые клетки принимают участие в процессах разрушения меланоцитов, осуществляя таким образом киллерный эффект, хотя, несомненно, данный вопрос требует дальнейшего изучения.
Проведение нейтронно-активационного анализа биоптатов кожи показало, что содержание микроэлемента меди в депигментированной коже (2,0 0,4ћ10-4 в % сухой массы) достоверно (p<0,05) меньше, чем в нормально пигментированной коже (7,1 0,43). Значительное уменьшение содержания меди в депигментированной коже, несомненно, свидетельствует об определенной патогенетической роли данного микроэлемента при витилиго, причем увеличение содержания меди в крови и моче, по-видимому, указывает на имеющиеся нарушения усвоения меди тканями.
На основании проведенных исследований иммуногенетических факторов, а также изучения содержания отдельных микроэлементов в различных биологических объектах (кожа, кровь, моча) у больных витилиго нами было предложено несколько модификаций классической фотохимиотерапии, применяемой в условиях повышенной естественной инсоляции [4].
Все наблюдавшиеся больные витилиго были разделены на 3 группы: 1-я — 60 больных, получавших фотохимиотерапию в сочетании с купиром; 2-я — 40 больных, получавших только фотохимиотерапию; 3-я — 52 больных, получавших фотохимиотерапию в сочетании с инъекциями T-активина. Следует отметить, что при выборе того или иного метода фотохимиотерапии мы исходили, во-первых, из данных обследования больных витилиго, во-вторых, из особенностей клинических проявлений и течения дерматоза.
При лечении больных с распространенными формами витилиго с давностью заболевания более 5 лет назначался Т-активин, который вводили подкожно по 1 мл через день, причем на один курс лечения больные получали 6 — 10 инъекций указанного препарата. Следует подчеркнуть, что T-активин желательно назначать больным витилиго, ранее получавшим только фотохимиотерапию, учитывая угнетающее действие на состояние иммунной системы указанного метода лечения [2, 4].
При лечении локализованных форм витилиго необходимо фотохимиотерапию сочетать с применением препарата меди — купир, который назначали в виде внутримышечных инъекций по 1 мл ежедневно, на курс 10 — 15 инъекций.
Установлено, что у больных, получавших ПУВА-терапию в сочетании с купиром и ПУВА-терапию в сочетании с Т-активином, положительный клинический результат был значительно выше, чем у больных витилиго, получавших только фотохимиотерапию. Так, появление фолликулярной репигментации у отдельных больных на витилигинозных очагах отмечалось уже на 5 — 6-м сеансе, в то время как у больных, получавших только ПУВА-терапию, — лишь на 9 — 10-м сеансе. Переносимость лечения во всех наблюдениях была удовлетворительной, ни в одном случае не было зарегистрировано побочных явлений. Анализ отдаленных результатов показал, что в группе больных витилиго, получавших комплексную ПУВА-терапию в сочетании с купиром, после 3 — 4 курсов лечения значительное улучшение кожного процесса наступило у 70 — 75%, в группе больных, получавших ПУВА-терапию в сочетании с Т-активином — у 65 — 70%, в то время как в контрольной группе — лишь у 50 — 55%.
Таким образом, включение купира и Т-активина в комплексную фотохимиотерапию больных витилиго позволяет повысить терапевтическую эффективность данного метода лечения, с учетом патогенетической направленности микроэлемента меди в биосинтезе пигмента меланина, а также иммуномодулирующего действия Т-активина на иммунный статус больных данным дерматозом. Типирование антигенов гистосовместимости позволяет в определенной степени прогнозировать течение заболевания и индивидуализировать проводимое лечение витилиго.
Вестник дерматологии и венерологии, N 5-1998, стр. 48-50.
Опыт применения полиоксидония в терапии Витилиго — https://www.polyoxido…les/derm/04.htm
Опыт применения неовира в терапии витилиго — https://www.provitili…ecial&Itemid=94
Сюда же можно дополнить информацию о кортикостероидах, элиделе (есть спец.тема) — супрессоры иммунитета (понижают)
Собственно в чем у меня возник вопрос, до которого я никак не могу дойти. С одной стороны иммунитет у нас понижен -> его повышают, стабилизируют, а с другой — мы его понижаем с помощью УФБ и лекарств. И так, и так лечим.
Что же с нашим иммунитетом делать? Где камень подводный?
Тему думаю дополнять, облагораживать, пока собираем информацию…
Итак получается, что у больных витилиго иммунитет понижен, к тому же наблюдаются нарушения со стороны клеточного иммунитета. Эти нарушения выражаются в: «Значительном увеличении популяции клеток Лангерганса, с преобладанием высокоактивных клеток; скоплении Т-клеток тучных базофилов в коже; повышением реактивности Т-клеток в обесцвеченной коже, особенно в период прогрессирования болезни; Отложении С3 в базальном слое эпидермиса.» (всё поняли?=)
При этом это не аутоимунное заболевание, так как у больных витилиго в подавляющем большинстве не выявлено антител к меланоцитам.
Согласно многочисленным исследованиям в кожи больных витилиго (точнее в самих белых пятнах) меланоциты повреждены и не способны вырабатывать пигмент. Отсюда вывод: рекомендации принимать медь, цинк и продукты с повышенным содержанием тирозина, не имеют никакого смысла. (пока не решен вопрос с иммунитетом)
Лично у меня встает вопрос, если пониженный иммунитет ведет себя странно, то если его стимулировать, то по идее, болезнь должна прогрессировать. А исследования показывают обратное. Получается тонкая игра, с одной стороны его нужно стимулировать (в общем),а с другой угнетать (там где пятна). Сама причина такого поведения иммунитета до сих пор не ясна.
Кто-нибудь принимал Неовир, Т-активин, полиоксидоний? поделитесь опытом.
В настоящее время о такой болезни как витилиго известно практически каждому. Кто-то обращал внимание на публикации СМИ о звездах, столкнувшихся с данным заболеванием (хотя бы — о Майкле Джексоне), кто-то наблюдал такие изменения у своих знакомых. У светлокожих людей витилиго может быть не так заметно, однако частота его распространения растет с каждым годом. И даже у тех, кто сегодня с проблемой не столкнулся, она может проявиться завтра.
Эта болезнь не щадит ни женщин, ни мужчин, и никак не зависит от возраста. Именно поэтому многих интересует: а можно ли как-то предохраниться? Или вернуть нормальный вид кожи, избавившись от некрасивых «выгоревших» пятен? Попробуем разобраться.
Что же это такое – «витилиго»?
Цвет кожи человека определяется меланином. И содержание данного пигмента передается по наследству. Временно уровень пигмента может увеличиваться под действием ультрафиолета, и тогда мы загораем — то есть клетки кожи начинаются вырабатывать побольше меланина, чтобы защититься от повреждения. А вот у людей с витилиго на определенных участках кожи отсутствуют меланоциты. А нет меланоцитов — нет меланина. Совсем.
Витилиго может локализоваться на самых разных местах человеческого тела, в том числе на слизистых и гениталиях. При этом пятна имеют четкое ограничение и располагаются, как правило, симметрично. Количество же их различно — может быть одно-два, а может — множество, распространяющееся на целый сегмент.
Чаще всего витилиго поражает руки и лицо пациента.
Болезнь эта в большинстве случаев имеет лишь внешние проявления. Медики, вообще, считают ее исключительно эстетической проблемой. Но и этого достаточно. У половины всех пациентов с витилиго не получается принять себя «каким есть» и с оптимизмом взглянуть в будущее.
Причины развития
Увы и ах, ответ на вопрос, почему витилиго поражает человека, до сих пор не найден. Известно лишь, что заболевание это незаразное. А все остальное — только предположения. Считается, например, что витилиго не передается по наследству. Однако, если в семье есть это заболевание, риск его развития у конкретного человека резко возрастает.
Ученые предполагают, что в случае с витилиго сбоит иммунная система, которая сама и разрушает меланоциты. Это утверждение базируется на результатах исследований, которые показали, что у каждого пятого заболевшего есть по крайней мере еще одно «дополнительное» аутоиммунное заболевание.
Лечение витилиго
Конечно, витилиго лечить можно, и делать это нужно. Однако следует иметь в виду, что нужный эффект (а не полное выздоровление) может быть достигнут лишь спустя несколько лет комплексной терапии, включающей:
— использование гормональных кремов и мазей для выравнивания тона кожи и предотвращения образования новых пятен;
— применение препаратов, воздействующих на иммунную систему, понижающих ее активность;
— ПУВА-лечение, повышающее чувствительность кожных покровов к солнечным лучам;
— узкополосный УФ-метод;
— хирургический метод, татуаж (в особенно тяжелых случаях, когда витилиго поражена большая часть кожи).
В последнем случае человек остается совсем без защиты, у него возрастает риск ожогов, развивается фотостарение и с высокой вероятностью может возникнуть рак кожи.
И, если честно, то пока эффективного лекарства от витилиго нет. Это заболевание сегодня попросту неизлечимо.
Однако, медицина не стоит на месте. В последнее время феномен белых пятен активно исследуется. Современные способы дают возможность приблизиться к разгадке: почему же возникают белые пятна и как с ними бороться.
Например, еще в 2018 году стартовало масштабное исследование на грызунах. Издание Science Translational Medicine сообщило, что ученые исследуют «память кожи»: им удалось выяснить, что в процессе развития витилиго задействованы Т-клетки памяти, защищающие нашу кожу от повторного воздействия вирусной инфекции. Было доказано, что для выживания клеткам с витилиго необходим белок IL-15. После того, как исследователи ввели мышам препарат-блокировщик данного соединения, за несколько недель пигмент восстановился. В скором времени стартуют клинические испытания этого препарата на человеке. Если они будут результативными, мир получит самый быстрый способ лечения патологии.
Хотите знать больше о медицине? Не забудьте поддержать наш канал в сервисе Яндекс.Дзен лайком и подпиской. Это мотивирует нас публиковать больше интересных материалов. Также вы сможете оперативно узнавать о новых публикациях.
Витилиго – это та самая болезнь, которая превратила темную кожу Майкла Джексона в светлую. Его резкая перемена внешности – следствие болезни кожи, которая связана с нарушением пигментации и проявляется в виде появления пятен на коже белого цвета. Эти участки совсем лишены меланина – пигмента, который и определяет, какого цвета мы будем. К сожалению, витилиго до сих пор остается болезнью, которая причиняет больным много неудобств – в основном, психологических.
Я пишу “к сожалению”, потому что витилиго не является заразной болезнью и по наследству передается не часто (лишь в 20% случаев). Но пациенты и окружающие люди боятся пятен на коже и думают, что дальше будет только хуже и что организм от болезни тоже пострадает. Но это не так.
Как только человек примет себя таким, какой он есть, а еще подробно прочитает информацию о своей болезни, ему наверняка станет легче. Моя задача – донести информацию о витилиго четко, просто и понятно.
Ну что же, начнем с основ?
Витилиго – это болезнь кожи с нарушением пигментации (=окраски) в виде белых макул (=пятен) на теле.
Кто болеет витилиго?
Предпочтений у болезни нет – болеют все. Точнее, 1% Земли страдает витилиго, среди пациентов: и женщины, и мужчины, и светлокожие, и темнокожие…
Если вы где-то прочли, что женщины болеют витилиго чаще, знайте: это не так. Женщины и мужчины болеют одинаково, просто прекрасная половина человечества чаще обращается к врачу по поводу любого изменения в своей внешности, а уж появление загадочных белых пятен заставит их к доктору бежать. Мужчины в целом обращаются за медицинской помощью реже, но это не значит, что они ничем не больны.
Если чем и отличается витилиго у мужчины и женщины, так это временем начала заболевания. Было отмечено, что у женщин болезнь дебютирует в первые 10 лет жизни, а у мужчин – на пятом десятке лет. Средний пик заболевания в большинстве исследований приходится на 20-30 лет.
Почему человек болеет витилиго?
Точного ответа пока нет, есть только теории. Но понятно одно – что-то разрушает клетки, содержащие меланин. Одна из основных теорий – аутоиммунная, объясняет болезнь так: у меланин-содержащих клеток происходит сбой работы, да такой, что они убивают сами себя. Или же витилиго может быть просто симптомом аутоиммунных заболеваний, и тогда на клетки-меланоциты действует какой-то другой агрессивный фактор. Это можно сравнить со всеми знакомой бытовой ситуацией: вот вы посадили пятно на цветном свитере и срочно захотели его вывести. Дома ничего нет, кроме отбеливателя, и вы этим агрессивным концентратом поливаете крошечное пятно. Что в итоге получится? Пятно действительно исчезнет, только теперь оно будет не цветным, как весь свитер, а белым. Пятно лишено цвета так же, как участок на коже пациента с витилиго, на котором не осталось здоровых пигментных клеток.
Связь витилиго с уже известными аутоиммунными заболеваниями существует: например, у 20% пациентов с аутоиммунными болезнями щитовидной железы есть витилиго. Совпадение или нет? Ученым только предстоит это выяснить.
Также витилиго связывают со стрессом, беременностью, солнечными ожогами и даже трансплантацией костного мозга. У кого-то из пациентов в семье есть родственники с витилиго. Передается ли это напрямую по наследству? Нет, в паре, где один родитель болен витилиго, шанс, что родится ребенок с этим диагнозом, равен всего 10%. Вероятность есть, но оооочень маленькая.
Так как же выглядит витилиго?
Витилиго проявляется белыми бесцветными пятнами по телу. Чем кожа темнее, тем они заметнее (есть миф, что афроамериканцы болеют витилиго чаще – это не так, просто у них болезнь гораздо заметнее). Признаков воспаления на этих участках обычно нет – просто пятна без цвета. Редко они могут чесаться или краснеть.
Размер пятен разный – от нескольких мм до десятков см, и располагаться они могут по-разному. Поэтому витилиго решили классифицировать на:
- Очаговое витилиго – одно или несколько пятен в одной области (сгиб локтя, голень, щека и т.д.).
- Сегментарное витилиго – пятна появляются только на одной стороне тела.
- Генерализованное витилиго – много высыпаний по всему телу (часто симметричных) и часто мелких (такие пятна называют “конфетти”).
Можно ли спутать витилиго с другой болезнью?
Витилиго – довольно яркая болезнь, спутать ее сложно с чем-то другим. Но можно.
Тогда врач-специалист проведет осмотр кожи с помощью специальной лампы Вуда (лампа светит ультрафиолетом). С ее помощью можно будет рассмотреть кожу и увидеть: там, где здоровая кожа, меланоциты есть, на участках без пигмента соответственно меланоцитов нет. Это и есть диагностика витилиго.
Дифференциальная диагностика, когда врач проверяет, не ошибся ли он со своим диагнозом, тоже проводится. Врач-дерматолог чаще всего проводит диагностику витилиго с системной красной волчанкой (аутоиммунным заболеванием, которое поражает весь организм), альбинизмом (врожденное заболевание, при котором у людей пигмент меланин просто отсутствует – поэтому кожа бледная, волосы очень светлые, а глаза – с голубой радужкой) и беспигментным невусом (врожденное пятнышко на коже – не несет никакой угрозы, как и родинки на теле).
Как ставится диагноз “витилиго”?
Как уже было описано выше, витилиго легко распознать. Врачу-специалисту хватит и простого осмотра или дополнительного – с помощью лампы Вуда – и беседы с вами, чтобы понять, какой перед ним пациент.
Но для дополнительной диагностики анализы назначить нужно. Чаще всего вам потребуется сдать клинический анализ мочи и крови, биохимию крови (оценить показатели печени и почек перед назначением препаратов), а также исследование гормонов щитовидной железы и антител к ее специфическим белкам–глобулинам (поскольку аутоиммунное заболевание щитовидки в 20% случаев сопровождается витилиго).
Восстановится ли кожа, пораженная витилиго?
Только в 30% случаев на месте беспигментных пятен может восстановиться прежний цвет кожи (в основном за счет загара). Но разница все равно будет заметна.
Хорошая новость заключается в том, что болезнь протекает довольно медленно. После внезапного начала наступает фаза стабилизации, затем – медленного развития пятен, и так по очереди. А может и вообще затихнуть, и новые пятна появляться не будут.
Плохая новость: спровоцировать появление пятен могут самые разные факторы. Например, травма кожи, или феномен Кобнера – на месте повреждения появится белое пятно. Или солнечный ожог – солнце опасно для всех людей, но для пациентов с витилиго, у которых есть кожи, лишенные меланина, а, значит, и всякой защиты, опасно вдвойне.
Как лечить витилиго?
- Защита от солнца
Схем лечения витилиго великое множество. Но таких, чтобы были эффективными и проверенными исследованиями, не так уж и много. О них и поговорим.
Прежде всего начнем с защиты кожи. Пациенты с витилиго должны отказаться от загара, похода в солярий и использовать крем с SPF всегда. Это не вредно, сейчас существует большой выбор средств, в которые встроен SPF (в том числе и тональные кремы). Чтобы уберечь себя от солнечного ожога, крем должен иметь коэффициент защиты не менее 30 (SPF30). А чтобы не загореть, потребуется средство с еще более высоким SPF, причем крем или лосьон должен быть непрозрачным (особенно это касается светлокожих людей).
NB! В защите от солнца нуждаются больные с любым типом светочувствительности кожи. Даже если вы обладатель(ница) красивой смуглой кожи, на которую так хорошо ложится загар.
- Местные стероидные средства
Что касается лекарственных методов лечения, то вариантом номер один были и остаются местные стероидные средства (мази, крема). К таким средствам относятся Адвантан, Комфодерм или Дипросалик (разные действующие вещества, но все они являются стероидными препаратами). Поскольку они действуют местно, то риск возникновения побочных действий минимален. Эффективны и когда их назначают непрерывно в течение 3 месяцев, и когда в курсе делают перерывы в применении (как будет лучше вам, нужно обсудить вместе с врачом). Лучше всего помогают пациентам, у которых витилиго очаговое, а пятна небольшие.
В остальных случаях одна лишь терапия глюкокортикостероидами может оказаться недостаточной.
- Нестероидные противовоспалительные мази с ингибиторами кальциневрина
В руководствах по дерматологии упоминают новую перспективную группу препаратов – ингибиторы кальциневрина. К ним относятся такролимус и пимекролимус (коммерческие названия – Протопик, Програф).
Это нестероидные противовоспалительные средства, знакомые вам НПВС (ибупрофен, кетопрофен тоже из этой группы препаратов), которые применяют на коже у больных с витилиго. Но эти рекомендации содержат так много предупреждений, что советовать применять пациенту такой препарат даже странно: есть сведения, что они могут спровоцировать развитие лимфомы и рака кожи, плохо взаимодействуют со многими препаратами, на солнце вообще выходить не рекомендуется при их применении. Плюс их нельзя совмещать с фототерапией – а ее пациенты с витилиго используют ОЧЕНЬ часто.
- Фототерапия
Использовать фототерапию в одиночку не рекомендуется – это малоэффективно. Проводить сеансы фототерапии совместно со стероидными мазями гораздо эффективнее, это отмечают и врачи, и пациенты.
Фототерапия бывает разной: бывает терапия ультрафиолетом, а есть ПУВА-терапия. Это когда перед применением ультрафиолета в течение 2х часов пациент пьет специальное лекарство псорален, которое повышает чувствительность кожи ультрафиолетовым лучам.
У ПУВА-терапии есть побочные эффекты: ожоги кожи, сухость, зуд, а также фотостарение и рак кожи (возможно). А побочный эффект лекарства псорален – тошнота. Это необходимо учитывать, прежде чем соглашаться на такое лечение.
Такой вид терапии поможет пациентам, но одного сеанса фототерапии будет недостаточно. Лечиться придется от 6 месяцев до года и более, в зависимости от тяжести заболевания.
Сколько процедур необходимо? В среднем указывают 30 процедур, которые могут привести к исчезновению пятен на коже.
Но если необходимо делать такую терапию всю жизнь, это не навредит организму?
Были проведены исследования, которые считали частоту развития рака кожи при проведений многокурсовой фототерапии (правда, у больных псориазом). Что выяснили? Считается, что в течение жизни пациенту должны провести не более 150 процедур ПУВА-терапии и не более 200 – фототерапии, чтобы не заболеть раком кожи.
Если окраска кожи полностью восстановилась, то с вероятностью 85% пигментация не потеряет окраски в течение 10 лет. С учетом, что не будет травм и ожогов. Поддерживать терапию не придется. Но если оттенок кожи не полностью восстановится, то пятно со временем снова светлеет, как только лечение прекращают.
- Трансплантация кожи
Применяется только тогда, когда ничто другое не помогло. Применяют свободную пересадку кожи – удаляют кожу с витилиго а на ее место пересаживают нормальную кожу.
Важно: сложно подобрать цвет кожи, края у пересаженного участка могут остаться белыми. Оценить результат получится только через 5-8 месяцев.
Вместо вывода
Витилиго остается не до конца изученным заболеванием, но того, что мы уже знаем, достаточно, чтобы понять: лечить эту болезнь МОЖНО и сейчас это не кажется НЕВОЗМОЖНЫМ.
Успех лечения целиком и полностью зависит от пациента и близких, которые его должны поддерживать. Как только вы поймете, что витилиго – это не страшно, этого не нужно стесняться и можно с этим бороться, жить с витилиго станет гораздо легче и счастливее. Надеюсь, все мои доводы покажутся вам убедительными.
БЕРЕГИТЕ СЕБЯ!