Процессы старения и иммунитет
Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни.
Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и
клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении
иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения.
Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих полипотентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты. Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие. Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга. Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их деления. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин.
Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости. Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции. в старости снижается, тогда как добавки цинка могут восстановить иммунные функции.
Зрелые Т-клетки, В-клетки костного мозга и естественные клетки-киллеры (NК-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител. У человека с помощью этого метода не выявлено существенных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов. Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток. Количество незрелых предшественников Т-лимфоцитов увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелых клеток. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов. Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей
способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий. Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдают кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций.
Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками. Схема иммунного ответа в норме:
Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена, вне зависимости от
стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения
числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного
истощения мощности клона отвечающих клеток. Подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции. Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NК-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона. В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.
Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой. Нейроэндокринноиммунные
взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов
эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы либо непосредственно
нейропептидами и гормонами либо опосредованно через действие
компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических
эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей
активностью. В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса восстанавливать различные связанные с возрастом периферические
иммунодефициты, такие как функциональная неполноценность Т-клеток, цитотоксичность NК-клеток.
По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и нейромедиаторами (такими как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин, гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.
Нейроэндокринная система:
В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы,
в частности, пептидные препараты тимуса могут восстанавливать
компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать
продолжительность жизни животных.
Чтобы обмануть иммунитет, нужно притворяться воюющим за жизнь и голодным…
Тем, кто не читал предыдущий пост, напомню, что с возрастом происходит кардинальное изменение структуры лимфоцитов – главных клеток нашего иммунитета. Если у молодого человека преобладают молодые и необученные лимфоциты, то у пожилого человека их почти не остается, зато резко увеличивается количество старых, малоэффективных и, главное, уже не способных обучаться борьбе против новых инфекций лимфоцитов.
Если интересно узнать в деталях, почему так происходит, welcome to my предыдущий пост, а здесь я скажу только следующее: снижение количества молодых лимфоцитов лишь отчасти связано с неизбежным старением таких иммунных органов, как красный костный мозг и тимус. Не меньшую роль играет тот факт, что общее количество лимфоцитов в организме ограничено, и если старые неэффективные лимфоциты не уничтожаются, то для новых лимфоцитов места просто не будет.
К счастью, у нас есть несколько простых и эффективных способов профилактики старения иммунной системы в целом и лимфоцитов в частности. Именно об этом и будет этот пост.
Проверка на «вшивость»
Вообще-то в нашем организме есть великолепная anti-age система. Правда, называется она не таким красивым словом – апоптоз. Другое название не лучше – запрограммированная гибель клетки. Смысл этой экзекуции в следующем: если в клетке в результате повреждения или старения накопились генетические дефекты, организм ее уничтожает. Таким образом он, во-первых, устраняет неэффективные клетки, а во-вторых, предупреждает их злокачественную (онкологическую) трансформацию.
Старые лимфоциты (те, что уже не способны защищать нас даже от тех инфекций, против которых они были в свое время обучены) здесь не исключение. Однако здесь есть одна заковыка – лимфоциты большую часть времени упрятаны «в домике», а именно в лимфатических узлах, где они могут скрываться от anti-age надзора. Для того чтобы сделать их «видимыми», нам нужно устроить иммунную встряску и заставить их отправиться в боевое пекло и там показать свои способности.
Если в процессе иммунного боестолкновения организм увидит, что старые лимфоциты уже не эффективны (и тем более – если в них есть признаки генетических дефектов), он тут же начнет их уничтожать. Само собой, на освободившееся место нужно будет кого-то поставить, и понятно, что это будут уже молодые лимфоциты.
Как устроить иммунную встряску?
Самый простой способ постоянно «напрягать» иммунитет и заставлять его регулярно обновляться – это постоянные контакты с разными инфекционными агентами. Ну то есть так, как это было у наших далеких предков или происходит до сих пор у жителей малоразвитых тропических или африканских стран.
Западный человек, живущий в стерильных условиях (а сегодня добавляйте сюда «коронафобию», тотальное ношение масок и перчаток и др.), априори обладает значительно более «старым» профилем иммунитета по сравнению с каким-нибудь индусом, пребывающим с младенчества в условиях постоянной иммунной войны. Но, само собой, обновлять свою иммунную систему таким антисанитарным образом не хотелось бы.
А что прививки?
Чисто теоретически в качестве безопасного средства стимуляции иммунитета можно было бы рассматривать прививки. Но сколько прививок делают нам в течение всей жизни? 5–7 обязательных прививок в детстве и в лучшем случае ежегодно однократная вакцинация против гриппа (сейчас еще, возможно, добавится и вакцина против COVID-19). Единицы смельчаков делают еще прививки от желтой лихорадки и некоторых других тропических инфекций. Жидковато, не правда ли?
Как бы не превратиться в гнотобионта
В общем, постоянные столкновения с инфекционными провокациями нам жизненно нужны для сохранения сильного иммунитета вплоть до самой старости. Никто, разумеется, вас не призывает бросаться в очаг Эболы или прогуливаться во дворе туберкулезной больницы, но феномен гнотобионтов тоже никто не отменял.
Для тех, кто впервые слышит это странное слово, напомню, что гнотобионты – это животные, которых сразу после рождения и далее на всю жизнь помещают в стерильные условия. Как вы думаете, что выходит из этого эксперимента? Гнотобионты очень быстро хиреют и погибают гораздо раньше своих собратьев, живущих в мире инфекций. И едва ли не первую скрипку в этом играет глубокая атрофия иммунитета. Ведь именно иммунная система удаляет дегенеративные, мутировавшие или злокачественные клетки.
Огромная армия маленьких помощников
Впрочем, для поддержания своего иммунитета нам не обязательно по-настоящему воевать с бактериями и вирусами. Вместо этого можно воспользоваться учебными мишенями, а именно – потренироваться на собственной кишечной микрофлоре.
Полезные кишечные бактерии (например, лакто- или бифидобактерии) являются едва ли не главным инструментом поддержания высокого тонуса иммунной системы (кстати, у описанных выше гнотобионтов кишечной микрофлоры нет вообще). Если мы с помощью правильного питания или препаратов полезных кишечных бактерий поддерживаем нормальный состав своей кишечной микрофлоры, мы можем быть уверены в своем иммунитете вплоть до самых преклонных лет.
Механизм иммуностимулирующего действия нормальной кишечной микрофлоры очень прост:
1. Хотя мы и научились мирно «сожительствовать» с кишечными бактериями, тем не менее, для иммунной системы это чужаки. Поэтому наш иммунитет отряжает огромное число иммунных клеток на границу потенциально мятежного региона, а именно в брюшную полость и стенки кишечника.
2. Чтобы не допустить потенциально смертельного прямого контакта иммунных клеток и полезных кишечных бактерий, последние научились синтезировать вещества, которые делают стенки кишечника непроницаемыми. Эта «линия разграничения» не дает разгореться боевому конфликту.
3. Тем не менее, наличие потенциальной инфекционной угрозы заставляет иммунные клетки кишечника находиться в постоянной боевой готовности, и, более того, организм регулярно отправляет в кишечник все новые и новые отряды «иммунных новобранцев».
Все перечисленное выше на языке иммунологов описывается всего лишь одним термином: физиологическое воспаление низкой интенсивности. То есть это такое воспаление, которое не причиняет никакого вреда организму, но, тем не менее, заставляет мигрировать в этот очаг большое количество иммунных клеток.
И, как вы уже, наверное, догадались, в процессе активной миграции лимфоцитов в область кишечника как раз и происходит постоянная иммунная встряска, в результате которой отсеиваются дряхлые иммунные клетки и активно образуются новые молодые лимфоциты.
И, наконец, самое важное! Поскольку лимфоциты так и не вступают в прямой конфликт с нормальной микрофлорой, их запас НЕ тратится. Из них НЕ образуются специализированные клетки памяти, обученные уничтожать эти бактерии и, соответственно, уже ни на что другое более не способные.
То есть лимфоциты все время находятся в тонусе, но их запас НЕ тратится, и в любой момент они могут отправиться туда, где требуется их помощь, и там уже обучиться устранению по-настоящему опасной угрозы.
Кишечная микрофлора: бонус-трек
Однако полезная кишечная микрофлора обладает еще одним важным защитным эффектом. Она бдительно охраняет свое место жительства от любых других бактерий, которые с радостью бы заняли ее теплое место. И, оказывается, результат этих внутренних «разборок» тоже крайне важен для нашего иммунитета.
Если при определенных условиях (антибиотики, неправильное питание, воспалительные заболевания кишечника и др.) нормальная микрофлора уступает свое место в кишечнике другим бактериям, физиологическое воспаление низкой интенсивности (см. выше) сменяется активным патологическим воспалением.
Все дело в том, что, в отличие от нормальной микрофлоры, любые другие посторонние кишечные бактерии так и не научились создавать «линию разграничения». Если полезные кишечные бактерии делают все, чтобы снизить проницаемость стенок кишечника, то «чужаки», наоборот, превращают их в сито, так как вызывают активный воспалительный процесс.
В итоге иммунные клетки кишечника прорывают линию демаркации и вступают в прямой контакт с непрошеными гостями. А это значит, что наш иммунный запас начинает тратиться попусту. И чем дольше сохраняется такая ситуация в нашем кишечнике, тем большее количество лимфоцитов становятся мало полезными старыми клетками памяти, которые только и умеют, что бороться против мало значащей и абсолютно мифической угрозы.
О спорт, ты – мир!
Еще одним красивым, современным и подходящим для нашей повседневной жизни способом иммунной встряски является физическая активность. О том, как спорт способствует обновлению нашего иммунитета, я очень подробно рассказал в своем недавнем посте «Иммунитет без лекарств: спорт» (см. ленту ниже).
Если хочешь быть здоров, закаляйся!
Обливание холодной водой – древний как мир способ укрепления иммунитета. Разумеется, у закаливания много разных иммуномодулирующих эффектов, но если говорить о профилактике иммунного старения, то в этом смысле оно по своему действию очень напоминает спортивные нагрузки.
Точно так же, как и высокая физическая активность, резкое охлаждение вызывает мощный выброс адреналина. Это в свою очередь вызывает активную миграцию иммунных клеток в кровь и далее оттуда в разные органы и системы. И это понятно, ведь любой стресс – будь то физический или температурный – это древний сигнал опасности для жизни животного или человека. И, само собой, одной из первых при этом активизируется иммунная система.
Ну а дальше уже дело техники. Как только мы «выманили» лимфоциты и поместили их в боевые условия, мы можем очень быстро проверить их боеспособность и тут же уничтожить тех, кто одряхлел и утратил боеспособность. А потеряв часть боевого состава, организм вынужден будет напрячься и произвести на замену новые молодые лимфоциты.
Притвориться голодным, или ДИГ-диеты
Эффективным способом стимуляции иммунитета и профилактики иммунного старения является ограничение калорийности питания. Речь здесь ни в коем случае не о голодании, а лишь о периодическом снижении на 20–30% калорийности рациона, вслед за которым питание восстанавливается в полном объеме. На корявом научном языке это называется диетой, имитирующей голодание (ДИГ).
Как я писал в предыдущем посте, лимфоциты требуют очень много энергии и поэтому крайне чувствительны к ее дефициту. И как только обеспеченность энергией снижается, лимфоциты начинают миграцию из лимфатических узлов и других вторичных иммунных органов в костный мозг, который служит своего рода защитным резервуаром для лимфоцитов, оказавшихся под угрозой вымирания.
После восстановления калорийности питания и энергетического статуса организма лимфоциты почти моментально начинают обратную миграцию во вторичные иммунные органы. Само собой, во время таких «качелей» неизбежно выявляются старые дефектные лимфоциты, которые тут же уничтожаются. А на их место приходят новые молодые клетки, тем более что в период частичного голодания в организме нарастает концентрация гормонов (цитокинов), стимулирующих размножение лимфоцитов. Кроме того, под влиянием упомянутых гормонов активизируется и функция главного органа иммунной системы – тимуса.
А вот длительное и жестокое голодание может очень сильно повредить нашему иммунитету. Сами иммунные клетки, иммунные органы и реакции иммунной защиты требуют очень много энергии. Почти как головной мозг. Так что длительный энергетический дефицит – это прямой удар по иммунитету.
И совсем не зря лептин – гормон, синтезируемый жировыми клетками, – препятствует возрастной атрофии тимуса и поддерживает его активность. При длительном голодании, ведущем к исчезновению жировых запасов, уровень лептина резко падает, а для организма это главный сигнал того, что энергии почти не осталось. Сразу вслед за этим от жизнеобеспечения отключаются все второстепенные органы, включая иммунную систему.