Протективный и не протективный иммунитет

  Протективный иммунитет и иммунологическая память

Термин «иммунитет», давший название науке, означает не иммунные процессы, обеспечивающие защиту от чужеродных, особенно инфекционных агентов, а состояние устойчивости к действию этих агентов, не допускающее развития заболевания. Известны 2 разновидности иммунитета к патогенам — естественный и приобретенный. Естественный иммунитет основан на врожденных свойствах организма, прямо не связанных с иммунологическими процессами (поэтому его редко рассматривают с точки зрения иммунологии). К этим свойствам относят: биохимические особенности инфекционного агента и хозяина, делающие невозможным активное существование патогена в организме хозяина; отсутствие у инфекционных агентов рецепторных структур, необходимых для внедрения в макроорганизм и взаимодействия с его тканями; устойчивость организма хозяина к действию факторов патогенности микроорганизмов и т.д. Факторы врожденного иммунитета входят в естественный иммунитет в качестве составляющей, но отнюдь не исчерпывают его.

Приобретенный иммунитет формируется в ходе иммунного ответа. Его основные слагаемые:

• появление в организме факторов (антител, эффекторных клеток), предотвращающих последующее инфицирование;
• ускоренное формирование таких факторов вследствие наличия иммунологической памяти.

То и другое предполагает предварительный контакт организма с антигеном и иммунный ответ на него. Состояние протективного иммунитета соответствует промежутку времени, когда в организме присутствует набор эффекторных факторов, сформировавшихся в результате иммунного ответа. В случае гуморального иммунитета — это антитела. Протективность антител определяется их специфичностью (они должны быть направлены против эпитопов, ассоциированных с детерминантами вирулентности и патогенности микроорганизма) и биологической активностью (способностью нейтрализовать патоген, взаимодействовать с Fc-рецепторами, активировать комплемент и т.д.). Длительность состояния иммунитета ограничена во времени и определяется продолжительностью жизни эффекторных клеток. В полном объеме протективный иммунитет сохраняется около месяца (см. рис. 1.9). После этого из эффекторных клеток — продуктов иммунного ответа — остаются только долгоживущие антителообразующие клетки, не покидающие своей ниши — костного мозга.

Состояние иммунной защиты после гибели основных эффекторных клеток определяется сохранностью клеток памяти. Срок их жизни, как уже отмечалось, сопоставим с продолжительностью жизни всего организма. В этот период состояние иммунитета в сформированном виде отсутствует, но быстро индуцируется при повторном поступлении возбудителя (см. раздел 3.6.3.3).

Состояние иммунитета и эффективная иммунологическая память могут развиться не ко всем возбудителям, что может быть обусловлено тремя основными причинами:

1. чрезвычайной агрессивностью патогена, устойчивого к факторам врожденного иммунитета, способного подавлять развитие адаптивного иммунитета и/или успевающего наработать факторы патогенности раньше проявления эффективной защиты. Этот вариант выявляют при особоопасных инфекционных заболеваниях (чуме, оспе, холере, сибирской язве);
2. чрезвычайно высокой изменчивостью возбудителя, приводящей к тому, что при повторной инфекции в организм попадает патоген, экспрессирующий другие антигены. Именно поэтому эффекторные клетки и клетки памяти не распознают его. Примеры такого рода приводились выше;
3. возбудитель несет антигены, не индуцирующие формирование памяти в силу особенностей своего строения, например (как это происходит при некоторых кишечных инфекциях, инфицировании пневмококками), тимуснезависимой природы.

В течение многих веков в человеческой популяции «иммунологический опыт» приобретался в процессе инфекционных заболеваний, особенно в детском возрасте («детские инфекции»). С развитием цивилизации и прогрессом профилактической иммунологии был внедрен (и продолжает внедряться) более контролируемый и безопасный способ индукции иммунологической памяти путем вакцинаций, которые будут рассмотрены в главе, посвященной иммунопрофилактике (см. раздел 4.8.2). 

Вообще-то вопрос о том, есть ли протективный (защитный) иммунитет у кого либо из тех, кто перенёс инфекцию SARC-CoV-2 в виде заболевания (COVID-19) или в бессимптомной форме, пока открыт. Нужно ли говорить насколько важен ответ? От него зависит возможен ли в принципе «коллективный иммунитет». Да и перспективы разработки эффективной вакцины тоже на него завязаны – природу очень трудно «переиграть», если после естественной инфекции протективный иммунитет не развивается, трудно ожидать, что этого удастся добиться вакцинацией.

Впрочем, шансы на то, что протективный иммунитет развивается не так уж плохи – вирус мало изменчив (не чета вирусу гриппа А), в организме особенно «не прячется» (не в пример ВИЧ), да и в прицельном, «долгоиграющем» поражении иммунной системы тоже не замечен. Но теоретические предсказания в медицине дело не очень надёжное. Поэтому единственный способ получить достоверный ответ это проследить заражаются ли вирусом повторно и/или заболевают ли повторно COVID-19. 

Пока в полной мере это не сделано. Слишком мало прошло времени. Но информация накапливается. Чаще это «косвенные доказательства» — наблюдения за тем как «ведут себя» иммунные ответы у перенесших коронавирусную инфекцию. На днях были опубликованы данные о динамике уровней противовирусных антител у переболевших COVID-19 по сравнению с теми, кто перенёс SARC-CoV-2 инфекцию в бессимптомной форме. Оригинал статьи здесь: https://www.nature.com/articles/s41591-020-0965-6.

Оказалось что ПЦР-положительность (т.е. присутствие вирусной РНК) у бессимптомных больных сохраняется дольше, чем у выздоравливающих от COVID-19. Это хорошо видно на графике динамики доли ПЦР-положительных (синий – бессимптомные, розовый – больные).

При этом величина «вирусной нагрузки» (оценки общего количества вируса) у бессимптомных носителей и больных не отличалась. Это тоже хорошо видно на графике.

А вот уровень антител у бессимптомных был в среднем заметно ниже, чем у переболевших (см. график ниже).

В контексте сравнения бессимптомной инфекции и COVID-19 есть масса вопросов. Задать их намного проще, чем на них ответить. 

Почему болезнь не развивается у бессимптомных?  Вирус тот же, что и у больных — значимых отличий в геномах изолятов и их способности заражать клетки in vitro у больных и бессимптомных не найдено. «Интенсивность» инфекции приблизительно одинакова — вирусные нагрузки значимо не отличаются. Признаков того, что у бессимптомных иммунная система «мощнее» нет — вирус у бессимптомных удаляется медленнее и антител вырабатывается меньше.

Значит ли всё это, что протективный иммунитет у тех, кто перенёс коронавирусную инфекцию бессимптомно, слабее, чем у тех кто переболел «по настоящему»?

На эти и многие другие вопросы пока нет ответа. Идёт накопление информации, по кусочкам. Сложится ли из них мозаика? Сложится, но не быстро.

Для примера ещё один кусочек данных из этой же работы, возможно, имеющий отношение к «секрету бессимптомности» — у переболевших уровень различных цитокинов был существенно выше по сравнению с бессимптомными. В двух случаях (цитокины TRAIL и M-CSF) статистическая значимость разницы особенно впечатляюща (p порядка 10-14 и 10-13, соответственно. Может где-то здесь, в особенностях цитокиновых ответов, и «зарыта собака»? Но это общие слова. А разобраться конкретно будет, ой как, непросто. Система цитокинов исключительно многокомпонентна, каждый её элемент полифункционален, а количество взаимосвязей и взаимовлияний огромно. Нам ещё очень далека до понимания того, как работает эта система.

Общее представление о данном виде иммунитета,  возможно, понадобится в дальнейшем.  

Взаимоотношения симбионтных микроорганизмов с макроорганизмом регулируются особым видом иммунитета, который называется акцептивным. Если протективный иммунитет направлен на уничтожение патогенов, то акцептивный иммунитет создает комфортную среду обитания для нормальной микрофлоры.  

Цитаты из статьи АКЦЕПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ — ОСНОВА СИМБИОТИЧЕСКИХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ:

1. «За последние десятилетия был получен целый ряд новых данных, позволивших сформировать новое представление о роли нормальной микробиоты. В 2009 г. было закончено полное секвенирование генома нормальной микробиоты человека (Human microbiome project) и уточнен ее состав [55]. По современным представлениям организм человека является гигантской химерой, состоящей из 10^13 клеток собственного организма и 10^14 клеток различных симбионтных микроорганизмов, обитающих на коже и слизистых оболочках [79]. Тем самым, клетки человека составляют всего лишь 10% от общего числа, а 90% клеток — клетки бактерий. 

Многочисленные клинические и экспериментальные данные, полученные при исследовании различных изменений нормальной микробиоты, позволили по-новому посмотреть на патогенез многих заболеваний, в частности, аллергических и аутоиммунных. Теперь их рассматривают как болезни «суперорганизма», включающего не только клетки человека, но и симбиотические микроорганизмы [16, 49]. Неудивительно, что новые знания потребовали пересмотра ряда позиций и со стороны иммунологов, многие из которых придерживаются достаточно консервативных взглядов и не желают отказываться от существующих догматов. Исторически сложилось так, что все достижения иммунологии были связаны с противоинфекционным иммунитетом. Вместе с тем было бы неправильно свести роль иммунной системы только к защите от патогенов. С позиций «классической» иммунологии, основной задачей иммунной системы считается распознавание «своего» и «чужого» с последующим удалением из организма чужеродного материала, под которым подразумеваются патогены, но при этом с сохранением неприкосновенности собственных клеток и тканей. 

Однако эта парадигма не может быть применена к целому ряду важных разделов иммунологии, которые не имеют отношения к борьбе с инфекциями. В качестве примера можно привести иммунологию опухолей, аутоиммунных болезней, беременности, тканевого повреждения. Также невозможно объяснить взаимодействие иммунной системы с симбионтными бактериями с точки зрения борьбы с патогенами, поскольку в данном случае антигены чужеродных микроорганизмов хотя и распознаются, но иммунный ответ организма не приносит им никакого вреда. Все сказанное выше позволяет предположить, что в организме, помимо протективной функции, осуществляющей противоинфекционную защиту, существуют и другие важные функции иммунитета, причем их выполнение в организме может происходить одновременно и независимо друг от друга, поскольку оно реализуется через разные молекулы и клетки. В литературе уже накопилось достаточно данных, чтобы в качестве одной из таких самостоятельных функций иммунной системы рассматривать акцептивную функцию, устанавливающую взаимоотношения с симбионтными микроорганизмами [1]. В этом случае стратегия макроорганизма заключается в установлении и поддержании мирного сосуществования с полезными бактериями, а также их сохранения и передачи потомству»

2. «Основой акцептивного, также как и протективного, иммунитета является врожденный иммунитет. В отличие от протективного ответа, при котором фагоциты контактируют с патогеном непосредственно, симбионтные бактерии отделены от фагоцитов барьерными тканями. Характерной особенностью акцептивного иммунитета является его «разноэтажность» — одни молекулы предназначены для «внутреннего употребления» и работают в подслизистой, а другие — выделяются наружу (в просвет кишки) для непосредственного взаимодействия с комменсалами.

При взаимодействии с симбионтными бактериями клетки эпителия становятся главными участниками реакций врожденного иммунитета и выделяют наружу для взаимодействия с бактериями слизь и антибактериальные пептиды. В то же самое время в эпителии идет секреция иммунорегуляторных молекул, поступающих внутрь организма. Кроме того, кишечный эпителий, покрытый слизью и антибактериальными пептидами, играет роль биологического фильтра, который пропускает во внутреннюю среду организма строго ограниченные микробные сигналы»

3. «В качестве известной модели используются безмикробные животные — гнотобионты, выращенные в стерильных условиях. Хорошо известно, что такие животные имеют недоразвитую лимфоидную систему кишечника [49, 63]. Считается доказанным тот факт, что продукты нормальной микробиоты влияют на созревание иммунной системы у человека и животных — на размер Пейеровых бляшек и мезентериальных лимфоузлов, на развитие в них зародышевых центров, на формирование мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани кишечника (GALT — gut-associated lymphoid tissue)»

4. «Теперь обратимся к данным по изучению естественной толерантности в слизистой кишечника, развивающейся в физиологических условиях. Присутствие CD4+CD25+Foxp3+ Т-регуляторных клеток в слизистой кишечника нормальных мышей индуцируется нормальной микробиотой — у безмикробных животных число и функциональная активность таких клеток резко снижены [24, 77]. Разные виды микроорганизмов могут по-разному влиять на дифференцировку CD4+ клеток как в сторону образования, так и подавления активности Т-регуляторных клеток [65]. Одним из возможных механизмов считается прямое воздействие продуктов бактерий на TLRs Т-регуляторных клеток. Для индукции этих клеток необходимо создание микроокружения, богатого TGF-β и IL-10. В этом принимают участие толерогенные дендритные клетки, макрофаги и другие клетки врожденного иммунитета, присутствующие в слизистой кишечника, а также клетки эпителия. Есть доказательства того, что T-клеточные рецепторы (ТCR) Т-регуляторных клеток слизистой кишечника являются специфичными к антигенам нормальной микробиоты [отличают нормальную микробиоту от патогенной и не начинают с ней войну — cryptopolicy]. Поскольку анализировать полный поликлональный репертуар TCR не представляется возможным, авторы использовали трансгенных мышей с ограниченным разнообразием рецепторов. В двух работах, выполненных на разных моделях, были секвенированы TCR Т-регуляторных клеток кишечника и показано, что большая часть рецепторов распознает антигены нормальной микробиоты этих животных [14, 39]. 

В организме Foxp3+ Т-регуляторные клетки представлены двумя большими популяциями: тимусными, или естественными (nTregs), с одной стороны, и периферическими, или индуцированными (iTregs), с другой. Первые образуются внутри тимуса, а вторые индуцируются в периферических лимфоидных органах из CD4+ клеток в условиях определенного микроокружения. Эти популяции Т-регуляторных клеток имеют очень незначительные фенотипические различия и их трудно разделить [6]. Как предполагают, тимусные Т-регуляторные клетки отвечают в основном за поддержание толерантности к собственным антигенам и препятствуют развитию аутоиммунных заболеваний, а периферические — проявляют свою активность при ответе на чужеродные антигены при инфекциях и беременности [31]. По поводу того, к какой из этих групп относятся Т-регуляторные клетки слизистой кишечника, данные противоречивы. В лаборатории А.Ю. Руденского была разработана модель избирательного подавления образования и функционирования iTregs [32]. Эксперименты проводили на мышах с дефектом CNS1, который представляет собой интронный усилитель Foxp3, необходимый в процессе образования iTregs для обеспечения проведения сигнала от TGFβ и RA. У таких животных с дефицитом iTregs наблюдали изменение состава нормобиоты, нарушение толерантности к антигенам нормальной микробиоты и пищи, а также развитие аллергического воспаления»

5. «Несомненно, что важнейшую роль в организации симбиотических отношений играют барьерные ткани, и, прежде всего, эпителий кишечника. Именно эта ткань, состоящая из одного слоя эпителия толщиной около 20 микрон, играет разделительную роль, отграничивая симбионтных бактерий от внутренней среды организма»