Противовирусный иммунитет видовая резистентность

Вирусы
проникают в организм через кожу или
слизистые оболочки. Многие из них
непосредственно поражают слизистые
оболочки дыхательного и желудочно-кишечного
трактов: риновирусы, коронавирусы,
вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальный
вирус, ротавирусы. Другие, размножаясь
в слизистой оболочке, затем быстро
распространяются по крови, лимфе,
нейронам: пикорнавирусы, вирусы кори,
паротита, простого герпеса, гепатитов
и др. Некоторые – путем переноса
насекомыми и другими способами попадают
в кровь и органы: альфавирусы, флавивирусы,
буньявирусы и др.

Противовирусный
иммунитет – состояние устойчивости
организма к патогенному вирусу,
осуществляемое системой иммунитета.
Однако кроме системы иммунитета
невосприимчивость к инфекции зависит
от неиммунитетных факторов.

Врожденная
резистентность и иммунитет

Резистентность
и иммунитет к вирусам зависят от
комплекса причин и факторов. Существует
генетически обусловленная, врожденная,
неспецифическая резистентность к
вирусной инфекции у одних видов по
сравнению с другими видами. Животные
не восприимчивы ко многим инфекциям
людей и, наоборот, человек не болеет
чумой собак, а последние – гриппом,
ВИЧ-инфекцией, другими инфекциями
человека. Такая резистентность – обычно
результат отсутствия условий у данного
вида для паразитирования конкретного
вируса. Часто она зависит от того, что
на клетках этого вида не экспрессируются
рецепторы, связывающие вирус. Например,
для проникновения ВИЧ-вируса в клетку
нужна молекула-рецептор CD4,
связывающая егоgр120, а
также необходим корецепторCCR5.
Вирус Эпштейн-Барр связывается сCD21
(CR2 рецептор комплемента),
вирус кори – сCD46, широко
представленной на лейкоцитах и других
тканях, и т.д. Поэтому, вирусы тропны
(обладают сродством) к клеткам и тканям,
несущим к ним рецепторы: вирусы гепатита
к клеткам печени – гепатоцитам, вирусы
гриппа к эпителию верхних дыхательных
путей, ВИЧ к Т-хелперам и т.д.

На пути проникновения
вирусов в клетку существуют различные
неспецифические барьеры и факторы
резистентности (табл. 3.1).

Таблица 3.1

Врожденная резистентность и иммунитет к вирусам

Кожа служит
защитным барьером против большинства
вирусов и они могут проникнуть в организм
только при ее повреждении. То же самое
относится к слизистым оболочкам, где
на пути вирусов имеется слизь с
вироцидными и вируссвязывающими
факторами, которая удаляется вместе с
ними. Ферменты слизи, протеазы, кислая
среда желудочно-кишечного сока, желчь
разрушают многие вирусы. Вирусы могут
удаляться и выделяться всеми органами
выделения: почками с мочой, печенью с
желчью, секретами экскреторных желез,
как в результате повреждения клеток,
так и из-за повышения проницаемости
эпителия.

На эпителии
слизистых оболочек имеются фагоциты
(макрофаги и нейтрофилы), которые могут
нейтрализовать вирусы, хотя сами могут
служить для них мишенью, особенно когда
они предварительно не активированы и
находятся в покое. Дефензины эпителия
и нейтрофилов разрушают многие вирусы.

Нейтрализовать
вирусы могут ЕК-клетки. Наиболее
эффективны активированные (например,
интерфероном) ЕК, которые появляются
обычно через двое суток после проникновения
вируса. ЕК разрушают клетки, пораженные
вирусом, которые теряют антигены HLAIкласса и поэтому
становятся «чужими».

Комплемент,
активированный вирионом по классическому
или альтернативному пути, может
повреждать его суперкапсид. Этот процесс
более эффективен, если вирусные оболочки
покрыты антителами и комплемент
активируется образовавшимся комплексом
антиген-антитело.

Интерфероны,
которые могут содержаться в секрете в
значительном количестве, стимулируют
резистентность клеток к вирусам.

Альфа-интерферон
и омега-интерферон обладают противовирусным
и антипролиферативным, противоопухолевым
действием. Гамма-интерферон усиливает
синтез HLA-антигенов клетками, что
приводит к ускорению процессов
распознавания и переработки антигенов,
активирует естественные киллеры, Т- и
В-лимфоциты, антителогенез, адгезию
лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз,
внеклеточную и внутриклеточную
вироцидность лейкоцитов, усиливает
экспрессию Fc-рецепторов на
моноцитах/макрофагах и поэтому связывание
ими антител.

Интерфероны
блокируют репликацию вирусов в клетках.
Они вырабатываются клетками,
инфицированными вирусом, а также после
стимуляции клеток лекарствами-интерфероногенами
или вакцинами. Интерфероны видоспецифичны:
человеческие не влияют на инфекции
животных и наоборот. При стимуляции
лейкоцитов вирусными и другими антигенами
они выделяются в значительном количестве.
Интерфероны-препараты применяют для
лечения гепатитов, опухолей и других
заболеваний.

Интерфероны не
блокируют проникновение вируса в клетку
и их противовирусный эффект является
опосредованным через изменение
клеточного метаболизма.

Сильным специфическим
защитным фактором слизистых оболочек
против проникновения вирусов служат
секреторные IgA-антитела,которые, связываясь с ними, блокируют
рецепторы вирусов и их способность
адсорбироваться на клетках. Однако
такие антитела имеются или после
предварительной иммунизации, или после
перенесенной инфекции, т.е. при наличиииммунологической памяти к антигенам
данного вируса.

В плазме крови
или лимфе, куда вирусы попадают, преодолев
барьеры кожи или слизистой оболочки,
они могут нейтрализоваться IgM,IgG-антителами и комплементом,
а возможно и Т-киллерами, если таковые
имеются при наличии поствакцинного
иммунитета или после перенесенной
инфекции.

Критическим
моментом в развитии инфекции является
связывание поверхностных структур
вируса с мембраной клетки мишени, в
котором участвуют или специальные
белки и гликопротеиды-рецепторы или
молекулы адгезии. Однако и после
проникновения вируса в клетку у нее
есть механизм защиты – блокировка его
репликации, если она активирована
интерфероном.

Антигены вирусов
и преодоление иммунитета

Антигены вирусов
– это белки и гликопротеиды их
суперкапсида, капсида, внутренние
белки-ферменты и нуклеопротеиды. Так,
у вируса гриппа основными антигенами
служат нейтроаминидаза и гемагглютинин,
у вируса гепатита В – поверхностный
НВSантиген, а также
НВе, НВС, у ВИЧ вируса – его
белки р14, 18 и гликопротеиды –gр120
и другие. У вируса гепатита А
идентифицировано более 40 антигенореактивных
доменов в структурных и неструктурных
белках. Каждая такая антигенная молекула
имеет много антигенных эпитопов, поэтому
антитела к ним могут отличаться по
специфичности. Кроме того, антигенная
структура многих вирусов может
изменяться, что препятствует развитию
иммунитета. Протективными свойствами
– способностью индуцировать иммунитет
обладают поверхностные, оболочечные
антигены вирусов.

Вирусы уклоняются
от элиминации системой иммунитета,
изменяя антигенные свойства. Точечные
мутации вызывают небольшие изменения
(антигенный дрейф), а большие
изменения, приводящие к эпидемиям,
могут возникать в результате пересортировки
сегментов генома или обмена генетическим
материалом с другими вирусами, имеющими
иных хозяев (антигенный шифт).

Зараженные вирусом
клетки экспрессируют на своей поверхности
его антигены, так как оболочки вирусов
часто формируются из клеточных мембран.
Если экспрессируется белок слияния,
то клетки образуют синцитий. Вирусные
антигены на поверхности клеток
распознаются системой иммунитета с
образованием антител и Т-киллеров.
Антитела и Т-киллеры специфичны против
разных эпитопов одного антигена.

Иммунитет возникает
если уничтожаются свободные вирионы
или/и зараженные ими клетки.

Вирусные антигены
(наряду с антителами) могут присутствовать
в крови и других биологических жидкостях
больных. Их выявление (обычно методом
ИФА или РИФ) используется для диагностики
инфекций.

Приобретенный
противовирусный иммунитет

Резистентность
к вирусам в иммунном организме, например,
после вакцинации вирусными вакцинами,
при прочих равных условиях с неиммунным
организмом по неспецифической
резистентности, зависит от наличия
специфических факторов иммунитета –
IgG,IgM,
секреторныхIgAантител,
возможноIgDантител, а
также иммунных Т-киллеров.

Все вирусные
антигены являются Т-зависимыми.
Антигенпредставляющие клетки презентируют
одни вирусные антигены, связанные с
HLAIкласса,CD8+Т-лимфоцитам,
из которых возникают иммунные Т-киллеры.
Другие антигены представляются в
комплексе сHLAIIклассаCD4+Т-хелперам,
которые индуцируют синтез антител к
вирусным антигенам вначалеIgM,
а затемIgG-класса. Антитела
против вирусных антигенов, даже в низких
концентрациях, способны нейтрализовать
вирус, блокируя его рецепторы и
проникновение через входные ворота в
кровь и/или фиксацию на клетках-мишенях
(IgG,IgM), а
также при первичном попадании его на
эпителий слизистых –sIgAможет связывать их даже в эпителиальных
клетках. Это объясняет высокую
эффективность вакцинации при
долговременной профилактике и
эффективность введения специфических
иммуноглобулинов для экстренной
кратковременной профилактики при
многих вирусных инфекциях. Антитела,
при их наличии в достаточном количестве,
могут нейтрализовать свободные вирионы,
особенно в тех случаях, если они находятся
в крови внеклеточно. Однако антитела
только блокируют вирионы, а их лизис
осуществляют компоненты активированного
комплемента. Разрушать вирион, «покрытый»
антителами, могут клетки, осуществляющие
антителозависимую клеточную
цитотоксичность. Антитела же обеспечивают
защиту и от повторного заражения. Они
эффективны при кори, полиомиелите,
паротите, краснухе, гриппе (к конкретному
серотипу) и других инфекциях. При таких
инфекциях уровень антител отражает
напряженность иммунитета. Однако
антитела не всегда эффективны против
вирусов, особенно после их проникновения
в клетку.

Появление антител
у больных не ликвидирует развившуюся
ВИЧ-инфекцию, гепатиты и другие инфекции.
Для этого необходимо дополнительное
сочетание факторов: активированные
макрофаги, Т-киллеры, активация
интерферонами резистентности к вирусам
у клеток-мишеней. В некоторых ситуациях
антительный иммунный ответ препятствует
развитию эффективного Т-клеточного
ответа (конкуренция активности Тх 2 и
Тх 1). Более того, покрывая вирус, но не
повреждая его, антитела могут усиливать
его проникновение в клетку, связываясь
своими Fc-фрагментами сFc-рецепторами клеток
(например, вирус денге).

Вирусы, которые
проникают в соседние клетки, минуя
встречу с антителами, уничтожаются
механизмами клеточного иммунитета.
Макрофаги фагоцитируют вирусы, и многие
из них разрушают. Фагоцитоз усиливается,
если вирион опсонирован антителами.
Однако некоторые вирусы, например ВИЧ,
резко активируют макрофаги, которые
выделяют избыток цитокинов (ИЛ-1, ФНО),
повреждающих другие клетки, но не
вирусы.

Важным фактором
противовирусного иммунитета служат
вирусспецифические Т-киллеры.

При большинстве
контролируемых вирусных инфекций
Т-клетки либо элиминируют вирус, либо
супрессируют его, что приводит к развитию
безвредной персистентной инфекции.
Однако, например, ВИЧ инфицирует ключевые
клетки СИ – CD4+и
дезорганизует ее реакции. Инфицированные
клетки начинают экспрессировать
поверхностные вирусные антигены через
короткое время после проникновения в
них вируса. Быстрое уничтожение таких
клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами
(рис. 3.2) предотвращает репликацию
вируса, а Т-хелперы 1 типа, выделяя
гамма-интерферон, подавляют репликацию
вируса в здоровых клетках. Вирус-специфические
Т-клетки находят как при иммунитете,
так и при персистирующей инфекции,
однако для иммунитета количество их
должно быть достаточным.

Результат иммунной
реакции на внедрение вирусов может
быть различным: уничтожение или
инактивация самого вируса без разрушения
зараженных вирусом клеток; разрушение
и элиминация модифицированных вирусом
клеток хозяина с повреждением органов
и тканей; элиминация вируса и повреждение
органов и тканей; отсутствие реакции
на латентную персистенцию вирусов.
Некоторые вирусы паразитируют
непосредственно в клетках системы
иммунитета, повреждая их и вызывая
иммунодефицит не только к своим
антигенам, но и к возбудителям других
заболеваний (цитомегаловирус, вирус
иммунодефицита человека и др.).

Продолжительность
активного противовирусного иммунитета
составляет от нескольких месяцев до
многих лет (в течение всей жизни – к
вирусам кори, полиомиелита и др.). Она
зависит от наличия долгоживущих
субпопуляций Т- и В-клеток памяти. Именно
феномен иммунологической памяти лежит
в основе приобретенного активного
противовирусного иммунитета. При
наличии клеток памяти они быстро
активируются антигенами вируса и
выделяя цитокины и антитела, активируют
другие лейкоциты, обеспечивающие защиту
от инфекции.

Индукция вирусами
иммунопатологии

Помимо антигенной
изменчивости (как способа уклонения
от факторов иммунитета) белки вирусов
могут иметь общность строения с белками
клеток организма – антигенную мимикрию,
что мешает распознавать их чужеродность,
а в случае развития иммунного ответа
вызывает аутоиммунные реакции. Более
того, некоторые белки, продуцируемые
вирусами, имеют свойства цитокинов и
вызывают иммуномодуляцию.

Вирусы блокируют
процесс представления антигена
молекулами ГКГ IиIIклассов, литическое действие ЕК и
цитокиновую модуляцию экспрессии
молекулHLA.

Иммунодефициты
и аллергия часто индуцируются
вирусами. Угнетение реактивности
организма при острых вирусных инфекциях
обычно транзиторны, наблюдаются в
течение 7-22 дней. Однако в некоторых
случаях возникший иммунодефицит может
сохраняться всю жизнь, особенно если
он возник у плода или новорожденного.
Вирусные инфекции обычно ассоциируются
с дефектами Т-клеток.

Вирусная
иммуносупрессия ответа на один инфект
может сопровождаться его гиперактивацией
на другие инфекционные антигены или
неинфекционные аллергены, что служит
причиной развития аллергии.

Механизм
нарушений иммунореактивности при
вирусных инфекциях может быть обусловлен:

• размножением
  вируса и разрушением части клеток
  (лимфотропные вирусы: Эпштейн-Барр
  трансформируют В-лимфоциты, а ВИЧ
  разрушает CD4 Т-лимфоциты;
  вирусы краснухи, ветряной оспы, герпеса,
  полиомиелита подавляют пролиферацию
  Т-лимфоцитов);

• активацией
  макрофагов с выделением ими цитокинов,
  изменяющих реактивность (ВИЧ-вирус и
  др.), подавлением экспрессии HLA-DRантигенов на антигенпредставляющих
  клетках, нарушением адгезии, кооперации
  клеток в иммунном ответе (ВИЧ, вирусы
  гепатитов, гриппа и др.);

• апоптозом,
  индуцированным вирусом, некоторых
  субпопуляций клеток, особенно Т-хелперов;
  стимуляцией дисбаланса между Тх1 и
  Тх2, приводящего к развитию иммунодефицита
  или аллергии (вирус гриппа, аденовирусы,
  вирус кори и др.);

• цитокиноподобным
  действием вирусных пептидов, связыванием
  цитокинов вирусными белками, подавлением
  их синтеза (цитомегаловирус, вирусы
  гепатита и др.);

• подавлением
  бактерицидности нейтрофилов (вирусы
  кори, гриппа);

• поликлональной
  активацией Т- и В-лимфоцитов вирусными
  суперантигенами, приводящей к угнетению
  специфического противовирусного
  ответа и развитию аутоиммунных реакций.

Вирусы индуцируют
иммунопатологические процессы.
Комплексы «вирусный антиген – антитело»
повреждают сосуды, вызывая васкулиты,
которые наблюдаются при многих вирусных
инфекциях. В сезон гриппа увеличивается
количество инфарктов, а вакцинация
уменьшает частоту сердечно-сосудистой
патологии.

Наиболее часто
возникают вирусные иммунокомплексные
гломерулонефриты (гепатит В и др.),
синовиты и артриты. Вирус-специфические
Т-киллеры лизируют инфицированные
гепатоциты и другие клетки, даже если
они не разрушаются вирусом.