Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета

Известно, что в отличии от адаптивной иммунной системы, распознающей также структуры каждого конкретного антигена, факторы врожденного иммунитета такой специфичностью не обладает, но способны первыми распознать все чужое. Недавно выяснилось, что клетки врожденной иммунной системы имеют рецепторы, распознающие определенные молекулярные структуры, общие для различных групп патогенов. Эти структуры консервативны и мало изменились в процессе эволюции. Главное, что подобных структур нет в макроорганизмах и поэтому воспринимаются, как чужие. Они получили название «патогенассоциированные молекулярные образцы», а соответствующие им рецепторы на клетках врожденной иммунной системы — «образ — распознающие рецепторы» (pattern — recognition receptor — PRR). [6] Наиболее известными патогенассоциированными молекулярными образами — PAMP являются структуры различных патогенов: липополисахарид, пептидоглюкан, липотейхоевые кислоты, маннаны, бактериальная ДНК, а также двуспиральная РНК вирусов и глюканы грибов и др.

PAMP синтезируются только микроорганизмами. Поэтому они распознаются как чужие каким — либо из образ — распознающих рецепторов — PRR, находящимися на клетках врожденной иммунной системы: макрофагах, микрофагов, естественных киллеров, эпителиальных и дендритных клетках, а также на B — лимфоцитах. [6,7]

Рецепторы клеток врожденной иммунной системы

Большое значение в реализации первичного иммунного ответа играют «патогенассоциированные молекулярные образы», РАМР(patogen-associated molecular patterns), и соответствующие им рецепторы врожденной иммунной системы- «образраспознающие рецепторы»,или РRR (pattern-recognition receptors). РАМР синтезируются только микроорганизмами и являются сигналом о наличии в организме хозяина инфекции. К рецепторам распознающие патогены относят Scavenger («захватчики» или «мусорщики»), NOD (распознающие внутриклеточные патогены) и Toll-like рецепторы (TLR). PRR, подразделяясь на несколько классов белковых молекул, по функции делятся на эндоцитозные и сигнальные (табл.3.1.1.).

Эндоцитозные экспрессированы на поверхности антиген- представляющих клеток (фагоцитов, эпителиальных клеток и др.). После распознавания соответствующего РАМР они опосредуют поглощение и доставку к лизосомам патогена, где и происходит его разрушение с образованием антигенных детерминант, которые в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II представляются клеткам адаптивной иммунной системы и запускают классический иммунный ответ. (рис.3.1.2.)TLR также способны распознавать микробные структуры и активировать эволюционно древний сигнально трансдуктивный путь, участником которого является фактор транскрипции NF-kB- эффектор транскрипции, активирующий синтез провоспалительных цитокинов. У человека идентифицировано 13 генов, кодирующих синтез TLR. Они обнаружены на макрофагах, ДК, эозинофилах, тучных клетках, естественных киллерах, Т- и В- лимфоцитах, интестинальных эпителиоцитах. Большинство TLR располагаются на поверхности клеток, реже- в цитоплазме, в области аппарата Гольджи. На мембране клеток обычно находятся рецепторы, которые связываются с бактериями, простейшими и грибами. На распознавание вирусов и внутриклеточных микробов направлены TLR, расположенные на внутренних структурах клеток. В результате активации ядерных факторов начинается транскрипция РНК с последующим синтезом белков. Клетка активируется, в ней начинается активный синтез разных цитокинов. Сигнал с TLR NOD- рецепторов инициирует синтез ИЛ-1,2,6,8,12, ФНО — б, ИФН — ?, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.. Помимо цитокинов, мишенями служат гены молекул адгезии, острофазных белков, молекул МНС, ферментов воспаления Таким образом, активация синтеза и секреции перечисленных молекул приводит к развитию воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от патогенов . [6,15]

Таблица 3.1.1. Классификация и специфичность рецепторов врожденной иммунной системы

Рис.3.1.2.Доставка к лизосомам патогена, с помощью эндоцитарного образ-распознающего рецептора, и последующая активация адаптивного иммунного ответа.

Характеристика сигналов и их реализация: синтез провоспалительных цитокинов и активация фагоцитоза

Поврежденные кожные и слизистые покровы являются наиболее доступными воротами для инфекционных агентов. Проникшие патогены индуцируют комплексную реакцию воспаления. Которая направлена на локализацию и уничтожение микроорганизмов в месте внедрения. В организации этого процесса участвуют все клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета, которые первыми реагируют на внедрение чужеродного агента. Толл — рецепторы эпителия и макрофагов данной ткани распознают «образы» патогенов, взаимодействуют с ними и передают сигналы внутрь клетки.(рис.3.1.1.1.)

Рис.3.1.1.1. Активация генов провоспалительных цитокинов через TLR.

Сигнал направлен на активацию транскрипционного фактора -NF- kB через который происходит активация генов провоспалительных цитокинов. Сигнальные толл-рецепторы инициируют синтез ИЛ-1,2,4,6,8,12. Помимо цитокинов инициируется синтез острофазовых белков, простагландина, пептидов малой плотности, активируется система комплемента, происходит дегрануляция тучных клеток. Выделяющиеся из их гранул биологически активные вещества — БАВ ( гистамин, серотонин и др.) вызывают расширение капилляров и повышение их проницаемости, что способствует выходу из сосудов плазмы, содержащей различные медиаторы воспаления ( экссудация). Эти процессы приводят к покраснению и отеку воспалительного очага. При этом в очаг воспаления проникают и клеточные элементы крови: нейтрофилы, моноциты, лимфоциты, базофилы. Миграция клеток происходит под влиянием хемокинов и осуществляется с помощью адгезивных молекул (селектины, интегрины). Проникновение клеток в очаг воспаления можно разделить на 3 этапа: этап атаки, адгезии, трансмиграции.(рис.3.1.1.2.) [15]

ь Этап атаки:

Под влиянием цитокинов на поверхности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы семейства селектинов. При их взаимодействии лейкоцит замедляет движение, приближается к эндотелию и «катится» по его поверхности.

ь Этап адгезии (прикрепление):

По мере приближения (под влиянием хемокинов) к месту воспаления лейкоциты прилипают к эндотелию, останавливаются распластываются.

ь Этап трансмиграции:

С помощью молекул интегринов лейкоциты проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань.

Рис.3.2. Роль адгезивных молекул в миграции клеток при развитии воспаления.